早産-治療

わが国では切迫早産は入院の適応と認められています。

妊娠が長期化する可能性がある場合、治療は子宮の収縮活動を抑制することと、胎児の肺組織の成熟を促すこと（妊娠28～34週）を目標とする必要があります。さらに、早産を引き起こした病理学的プロセスを修正することも必要です。

子宮の強直性および規則的な収縮を止めるために、産科的状況を考慮しながら、複合的な治療と個別の治療法の選択が使用されます。

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早産の非薬物治療

推奨される体位は左側臥位で、これは血流の回復、子宮収縮の抑制、そして切迫早産の妊婦の50%における子宮緊張の正常化に役立ちます。他の研究によると、長期の臥床安静を唯一の治療法として用いることは、良い結果をもたらさないことが示されています。

早産を防ぐために胎児胎盤の血流を正常化するために使用される水分補給（水分摂取量の増加、輸液療法）の利点について説得力のある証拠はありません。

早産の薬物治療

条件が満たされている場合は、子宮収縮抑制療法が優先されます。現在、第一選択薬はβアドレナリン作動薬であり、第二選択薬は子宮筋層の収縮活動を迅速かつ効果的に抑制できる硫酸マグネシウムです。

グルココルチコイドで呼吸窮迫症候群を予防する場合や、未熟児に高度な医療を提供できる可能性のある周産期センターに母親を移送する必要がある場合、ベータアドレナリン作動薬を使用して分娩を遅らせることができます。

βアドレナリン作動薬としては、ヘキソプレナリン、サルブタモール、フェノテロールが使用されます。

作用機序：子宮平滑筋線維のβ2アドレナリン受容体を刺激し、環状アデノシン一リン酸含量の増加を引き起こし、その結果、子宮筋細胞質中のカルシウムイオン濃度を低下させる。子宮平滑筋の収縮力が低下する。

βアドレナリン作動薬の適応と必要条件

• 切迫早産および初期早産に対する治療法。
• 羊膜が破れていないこと（例外として、絨毛膜羊膜炎がない状態で羊水が漏れている場合は、グルココルチコイドを使用して胎児呼吸窮迫症候群を予防するために、分娩を 48 時間遅らせる必要があります）。
• 子宮口の開きが4cm以下であること（そうでない場合、治療は無効です）。
• 発育異常のない生きた胎児。
• βアドレナリン作動薬の使用に禁忌はありません。

禁忌

母親の性器外病理：

• 心血管疾患（大動脈弁狭窄症、心筋炎、頻脈性不整脈、先天性および後天性心疾患、心拍リズム障害）
• 甲状腺機能亢進症;
• 閉塞隅角緑内障;
• インスリン依存型糖尿病。

産科的禁忌：

• 絨毛膜羊膜炎（感染の全身化のリスク）
• 正常または低位胎盤の剥離（クーヴェレール子宮を発症するリスク）
• 子宮瘢痕不全の疑い（瘢痕に沿って痛みを伴わない子宮破裂のリスク）
• 妊娠の延長が望ましくない状態（子癇、妊娠高血圧症候群）。

胎児からの禁忌:

• 生命に適合しない発達障害。
• 出産前死亡;
• 子宮筋腫脹症に関連しない苦痛;
• 心臓伝導系の特性と関連する顕著な胎児頻脈。

副作用

• 母体からの症状：低血圧、動悸、発汗、震え、不安、めまい、頭痛、吐き気、嘔吐、高血糖、不整脈、心筋虚血、肺水腫。
• 胎児／新生児期：高血糖、出生後の子宮収縮抑制不全による高インスリン血症、およびそれに伴う低血糖、低カリウム血症、低カルシウム血症、腸アトニー、アシドーシス。錠剤を平均用量で使用する場合、副作用は発現しません。使用される薬剤。
• ヘキソプレナリン。切迫早産または早産が始まった場合は、0.3マイクログラム/分の速度で点滴静注を開始することが推奨されます。すなわち、アンプル1本（5ミリリットル）を0.9％塩化ナトリウム溶液400ミリリットルに溶解し、点滴静注します。投与量は1分間に8滴から開始し、子宮収縮活動が低下するまで徐々に用量を増やしていきます。平均投与速度は1分間に15～20滴で、投与時間は6～12時間です。点滴静注終了の15～20分前に、0.5ミリグラム（1錠）を1日4～6回、14日間経口投与を開始します。
• サルブタモール。静脈内子宮収縮抑制薬：静脈内投与速度は10μg/分とし、忍容性を確認しながら10分間隔で徐々に増量する。最大許容速度は45μg/分である。本剤は1回2～4mgを1日4～6回、14日間経口投与する。
• フェノテロール。静脈内子宮収縮抑制薬として、0.5 mgのフェノテロール2アンプルを400 mlの0.9％塩化ナトリウム溶液（1 ml - 2.5 mcgフェノテロール）で希釈し、0.5 mcg /分の速度で静脈内投与します。10～15分ごとに、効果が得られるまで投与量を増やします。平均投与速度は1分あたり16～20滴で、投与時間は6～8時間です。静脈内投与終了の20～30分前に、1回5 mg（1錠）を1日4～6回、14日間経口投与します。

βアドレナリン作動薬の長期経口投与は、受容体脱感作のため不適切であるというエビデンスがあります。一部の海外の研究者は、胎児窮迫症候群の予防を行う期間、つまり2～3日間、子宮収縮抑制薬を使用することを推奨しています。

静脈内子宮収縮抑制薬は、心臓モニタリング下で女性が左側を下にして横たわった状態で実行されます。

ベータアドレナリン作動薬の注入中は、以下の点をモニタリングする必要があります。

• 母親の15分ごとの心拍数。
• 15分ごとの母体血圧;
• 4時間ごとの血糖値;
• 投与される水分量と利尿作用;
• 1日1回の血液電解質の量。
• 4時間ごとにRRと肺の状態を確認します。
• 胎児の状態と子宮の収縮活動。

受容体への作用選択性を示す副作用の頻度は、β刺激薬の投与量によって異なります。頻脈や低血圧が現れた場合は、薬剤の投与速度を落とし、胸痛が現れた場合は投与を中止してください。

カルシウム拮抗薬（ベラパミル）を、ベータアドレナリン作動薬の副作用を予防するために、ベータアドレナリン作動薬の錠剤を服用する20～30分前に、1日160～240 mgを4～6回に分けて服用することが正当化されます。

硫酸マグネシウムを用いた子宮収縮抑制療法は、βアドレナリン作動薬の禁忌がある場合、またはβアドレナリン作動薬に不耐性がある場合に用いられます。硫酸マグネシウムは、子宮平滑筋線維の収縮に関与するカルシウムイオンの拮抗薬です。

禁忌:

• 心臓内伝導障害;
• 筋無力症;
• 重度の心不全;
• 慢性腎不全。マグネシウム製剤による静脈内子宮収縮抑制療法。

早産が始まった場合、硫酸マグネシウムを用いた静脈内子宮収縮抑制療法を以下の手順で行います。硫酸マグネシウム4～6gを5%ブドウ糖溶液100mlに溶解し、分娩の20～30分前に静脈内投与します。その後、維持量として2g/時を投与し、必要に応じて1時間ごとに1gずつ増量し、最大4～5g/時を投与します。子宮収縮抑制療法の有効性は70～90%です。

切迫早産の場合、硫酸マグネシウム溶液を、0.9%塩化ナトリウム溶液200 mlにつき25%溶液20 mlの割合で、または5%ブドウ糖溶液200 mlの割合で、1分間に20滴の割合で点滴静脈内投与するか、または25%溶液を1日2回、1回10 mlずつ筋肉内に投与します。

血清中の薬剤の子宮収縮抑制濃度は5.5～7.5mg%（4～8mEq/L）です。ほとんどの場合、この濃度は3～4g/時の注入速度で達成されます。

硫酸マグネシウムで子宮収縮抑制を行う際には、以下の点に注意する必要があります。

• 血圧;
• 尿量（30ml/時以上）
• 膝反射;
• 呼吸数（1分間に少なくとも12～14回）
• 胎児の状態と子宮の収縮活動。

過剰摂取の兆候（反射の低下、呼吸数の低下）が現れた場合は、次のことが必要です。

• 硫酸マグネシウムの静脈内投与を中止する。
• 10%グルコン酸カルシウム溶液10 mlを5分かけて静脈内投与します。

非ステロイド性抗炎症薬は抗プロスタグランジン作用を有します。患者を周産期センターへ搬送する際に迅速な効果を発揮する必要がある場合に好まれます。

インドメタシンは、100mgを直腸坐剤として使用し、その後8時間ごとに50mgを48時間投与します。経口投与（25mgを4～6時間ごとに投与）する場合は、消化管粘膜に潰瘍形成作用があるため、慎重に投与してください。本剤は蓄積作用を有します。必要に応じて、5日間の休薬期間を経て服用を再開できます。

胎児の動脈管狭窄および羊水過少症のリスクを低減するため、治療開始前および治療開始後48～72時間に羊水量を測定する必要があります。羊水過少症が検出された場合は、インドメタシンの使用を中止してください。切迫早産または早産前兆があり、羊水量が正常な妊婦の場合、妊娠32週未満での使用に限定されます。

胎児からの禁忌としては、胎児発育遅延、腎臓異常、羊水過少症、肺動脈幹に関連する心臓欠陥、双胎間輸血症候群などが挙げられます。

我が国では、インドメタシンを経口または直腸内で使用する計画が開発され、運用されています。この場合、投与量は1000mgを超えてはなりません。子宮の緊張性収縮を緩和するために、インドメタシンは以下の計画に従って使用されます。1日目は200mg（錠剤50mgを4回、または坐剤1錠を1日2回）、2日目と3日目は50mgを1日3回、4～6日目は50mgを1日2回、7日目と8日目は50mgを夜間に服用します。繰り返し使用する必要がある場合は、薬剤の投与間隔を少なくとも14日間空ける必要があります。

カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン）は陣痛を止めるために使用されます。副作用は硫酸マグネシウムと同等で、βアドレナリン作動薬ほど顕著ではありません。

投与計画。

• スキーム1. 20分ごとに10 mgを4回服用し、その後4～8時間ごとに20 mgを24時間服用する。
• スキーム2。初回投与量は30 mg、その後維持量は20 mgを90分間投与し、効果があれば4～8時間ごとに20 mgを24時間投与する。
• 維持用量は8時間ごとに10mg（妊娠35週まで長期使用可能）。

起こりうる合併症：低血圧（吐き気、頭痛、発汗、熱感）、子宮胎盤および胎児の血流低下。マグネシウム製剤との併用は、特に呼吸筋の筋収縮を抑制する相乗効果をもたらすため禁忌です（呼吸麻痺の可能性があります）。

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抗菌療法

羊水漏出や感染の兆候がない場合に切迫早産を止めるための抗菌療法の有効性は証明されていない。

抗菌療法は、病歴に関わらず、すべての女性で淋菌、クラミジア・トラコマティス、B群連鎖球菌、および無症候性細菌尿（特にB群連鎖球菌）が検出された場合、早産の予防に効果があることが示されています。

早産の危険因子を持つ患者において細菌性膣炎およびトリコモナス性外陰膣炎が検出された場合、抗菌療法を実施することが正当化される。

淋菌感染症には、セフィキシム400mgを単回投与するか、セフトリアキソン125mgを筋肉内投与します。上記の薬剤に対するアレルギー反応には、スペクチノマイシン2gを筋肉内投与する代替治療が用いられます。

クラミジア感染症には、マクロライド系の薬剤が使用されます。ジョサマイシンは500mgを1日3回、7日間投与されます。他の治療選択肢としては、エリスロマイシン500mgを1日4回、7日間投与、スピラマイシン300万IUを1日3回、7日間投与があります。

細菌性膣炎は早産の危険因子と考えられています。妊婦における細菌性膣炎の治療は、早産リスクが高い（妊娠後期の中断や早産の既往、切迫早産の兆候がある）妊娠第2期および第3期に行うべきです。

細菌性膣炎は、早期破水、早産、術後および産後の感染性合併症のリスクを高めるため、早産の素因を持つ患者では治療する必要があります。

海外では、メトロニダゾール 500 mg を 1 日 2 回、7 日間投与する、クリンダマイシン 300 mg を 1 日 2 回、7 日間投与するといった効果的な経口療法が認められています。

切迫早産の兆候がない細菌性膣炎と診断された患者には、メトロニダゾール（500mg）を6日間膣坐剤、クリンダマイシンを7日間膣内投与する局所療法が行われます。切迫早産の兆候がある、または細菌性膣炎で早産を発症するリスクがある女性には、経口薬が処方されます。

^{無症候性細菌尿の検出は必須の検査方法であり、検出された場合（10 5} CFU/ml以上）は、すべての患者に対して治療が行われます。

細菌尿が検出された場合、治療は3日間の抗菌療法から始まり、その後、病気の再発の可能性を監視するために毎月尿培養が行われます。

特定されたB群連鎖球菌の患者、および連鎖球菌が原因の無症候性細菌尿の患者の治療は、分離された微生物叢の感受性を考慮して行われますが、保護ペニシリンが最適な薬剤として認識されています。

• アモキシシリン + クラブラン酸 625 mg を 1 日 2 回、または 375 mg を 1 日 3 回、3 日間服用。
• セフロキシム250～500 mgを1日2～3回、3日間、またはセフチブテン400 mgを1日1回、3日間。
• ホスホマイシン+トロメタモール3gを1回。

原因菌に対する抗菌薬治療を2コース連続で実施しても効果がない場合は、出産まで、および出産後2週間は抑制療法が適応となります。この場合、閉塞性尿路疾患をはじめとする複雑な尿路感染症を除外する必要があります。

抑制療法：

• ホスホマイシン+トロメタモール3gを10日ごとに、または
• ニトロフラントイン50～100mgを1日1回服用。

トリコモナス感染症の女性は、妊娠中期および後期にメトロニダゾール2gを単回経口投与されます。メトロニダゾール2gの単回投与は、トリコモナスの除去に効果があることが証明されています。

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前期破水に対する抗生物質の使用

前期破水は早産全体の30～40％に発生します。

胎膜が破れると子宮腔の感染は避けられませんが、新生児の感染合併症のリスクは母親よりも高くなります。

羊水破裂後に陣痛が発現する確率は、妊娠週数に直接依存します。妊娠週数が短いほど、通常の陣痛が発現するまでの期間（潜伏期）が長くなります。前期破水後1日以内に自然分娩が始まります。胎児体重が500～1000gの場合は26%、1000～2500gの場合は51%、2500gを超える場合は81%です。

感染の臨床症状がない場合、無水期間を延長すると胎児の肺の成熟が促進されます。しかし、妊娠期間の延長は絨毛膜羊膜炎の臨床症状がない場合に限り可能であり、その場合は妊婦の徹底的な検査を実施する必要があります。検査には以下が含まれます。

• 3時間温度測定;
• 心拍数のカウント;
• 臨床血液検査のモニタリング - 白血球増多、桿体核シフト;
• B群連鎖球菌、淋菌、クラミジアの子宮頸管培養。

さらに、胎児の状態（胎児の在胎週数の決定、胎児計測パラメータの評価、胎児の子宮内発育遅延の検出、CTG）が監視されます。

子宮の収縮活動と子宮頸部の状態を評価することは、患者の管理のためのさらなる戦略を決定する上で非常に重要です。

感染や陣痛の兆候がない場合、積極的管理戦術（陣痛誘発）は周産期の結果を悪化させるため、妊娠の延長は可能です。

配達は次の場合に行われます:

• 生命に適さない胎児の発育異常。
• 妊娠期間が34週を超える場合;
• 胎児の状態の侵害;
• 絨毛膜羊膜炎の場合、妊娠期間の延長が母親の健康に危険を及ぼす可能性があります。

抗菌療法は、前期破水および感染徴候（発熱、白血球増多、白血球組成のバンドシフト）がある場合に適応となります。このような状況では、広域スペクトル抗生物質療法を抗嫌気性薬（メトロニダゾール）と併用します。抗菌療法は、母親の絨毛膜羊膜炎および分娩後子宮内膜炎の発生率、また小児の肺炎、敗血症、脳室内出血、気管支肺異形成症の発生率を低減するのに役立ちます。

B 群連鎖球菌が培養された場合、新生児敗血症の予防策として、分娩中に抗生物質を投与することが推奨されます。アンピシリン 1～2 g を静脈内に投与し、4～6 時間後に 1 g を再投与します。

I. Grableら(1996)によれば、早期膜破裂の場合、このような治療により分娩の進行を遅らせ、胎児窮迫症候群を予防することができるという。

出産後の治療では、母親の分娩中の治療に比べて、敗血症による新生児死亡率が 5 倍高くなります。

前期破水に対する抗菌療法

前期破水および初期絨毛膜羊膜炎に対しては、いくつかの治療レジメンが提案されています。一般的には、ペニシリン系薬剤（保護ペニシリンが第一選択薬）とマクロライド系薬剤（主にエリスロマイシン）の併用が推奨されます。第三世代セファロスポリン系薬剤も代替薬として使用されます。細菌性膣炎および予定帝王切開の場合は、抗嫌気性作用を持つ薬剤（メトロニダゾール）を併用する必要があります。この治療法は、妊娠期間の延長が新生児の生存率を高める妊娠28週から34週の間に特に有効です。

• アンピシリン 2 g を 6 時間ごとに静脈内投与し、48 時間投与した後、アモキシシリン 250 mg を 8 時間ごとに経口投与し、エリスロマイシン 250 mg を 6 時間ごとに静脈内投与して 48 時間投与した後、1 日用量 1～2 g の経口投与に移行します。
• アンピシリン + スルバクタム 3 g を 6 時間ごとに静脈内投与して 48 時間経過後、アモキシシリン + クラブラン酸を 8 時間ごとに経口投与して 5 日間、7 日間投与します。
• アンピシリン 2 g を 4 ～ 6 時間ごとに静脈内投与し、エリスロマイシン 500 mg を 1 日 4 回（1 日用量 2 g）投与する。
• アモキシシリン + クラブラン酸 325 mg を 1 日 4 回経口投与、またはチカルシリン + クラブラン酸をエリスロマイシンと併用して 1 日 2 g を投与。
• セファロスポリン：セフォタキシム、セフォキシチン、セフォペラゾン、セフトリアキソンを静脈内投与し、1日最大4gを投与します。
• 腹腔内出産の場合、メトロニダゾールを点滴で静脈内投与し、1日2～3回投与します。

胎児呼吸窮迫症候群の予防

アメリカの著者らの推奨によれば、妊娠24週から34週までの切迫早産および早期早産の妊婦はすべて、胎児肺サーファクタントの成熟を促進するグルココルチコイドによる胎児呼吸窮迫症候群の出産前予防が適応となる患者とみなされるべきである。

我が国では、胎児窮迫症候群の予防は妊娠28～34週の間に行われます。

胎児窮迫症候群の出生前予防の効果は実証されており、新生児に対するその利点は潜在的なリスクを上回り、周産期罹患率および死亡率、呼吸窮迫症候群の発生率、脳室内出血および脳室周囲（脳室付近）出血の発生率、壊死性腸炎の発生率の減少という形で現れています。

妊娠期間が34週を超える場合、呼吸窮迫症候群の予防は適応されません。

32 週未満の早期破水の場合、絨毛膜羊膜炎の兆候がない場合にはグルココルチコイドが使用されます。

絨毛膜羊膜炎の兆候には、母体の体温が 37.8°C 以上であることと、以下の症状のうち 2 つ以上が伴うことが含まれます。

• 母体の頻脈（1分間に100回以上）
• 胎児頻脈（1分間に160回以上）
• 子宮を触診すると痛みがある。
• 不快な（腐敗した）臭いのある羊水。
• 白血球増多症（15.0×10 ⁹ /l以上）、白血球式が左にシフト。

グルココルチコイド療法の禁忌には、絨毛膜羊膜炎のほか、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、重度の糖尿病、腎症、活動性結核、心内膜炎、腎炎、骨粗鬆症、およびステージ III 循環不全などがあります。

投与計画：24 時間ごとにベタメタゾン 12 mg を 2 回筋肉内投与、12 時間ごとにデキサメタゾン 6 mg を 4 回筋肉内投与、オプションとしてデキサメタゾン 4 mg を 2 日間、1 日 3 回筋肉内投与。

予防の最適な期間は48時間です。グルココルチコイドの予防効果は治療開始後24時間で発現し、7日間持続します。

予防処置を繰り返し行うことの利点は証明されていません。

妊娠期間が 34 週未満であり、胎児の肺成熟の兆候がない場合は、グルココルチコイドの単回反復投与（7 日後）が許可されます。

我が国では、グルココルチコイドの経口投与も使用されており、デキサメタゾン 2 mg (錠剤 4 錠) を 1 日 4 回、2 日間投与します。

早産の予後

未熟児の生存はいくつかの要因によって決まります。

• 妊娠期間;
• 出生体重;
• 性別（女の子の方が適応能力が高い）
• 胎位の性質（自然産道を通る分娩の場合、骨盤位の死亡率は頭位の死亡率の5～7倍高い）
• 配送方法。
• 陣痛の性質（危険因子 - 急速な陣痛）
• 早期胎盤剥離の存在;
• 胎児の子宮内感染の重症度;
• 多胎妊娠。