再発性閉塞性気管支炎および気管支喘息児の内皮機能障害の臨床的意義

気管支喘息（BA）は、最も一般的な小児疾患の1つである。近年の疫学的研究は、子どもの5〜10％がこの病気に苦しんでいることを示唆し、毎年この数字が高くなります。深刻な懸念と小児機関への喘息や入院の数から死亡率の増加を鼓舞。近年では、喘息のメカニズムの研究における研究関心は、内皮機能障害の原因となります。内皮は、人体のすべての血管を覆う細胞の代謝的に活性の高い高度に特殊化された単層である。内皮特異異なる分子シグナルに反応する細胞を、トランスポートを含む種々の機能を実行する、バリア、種々のサイトカインの細胞外マトリックス生合成の代謝に関与している、血管新生は、血液凝固、血管緊張および生産および代謝酸化に関与する免疫反応のプロセスを調節します窒素。特にエンドセリン-1および内皮依存性弛緩因子で形成および血管拡張と血管収縮物質の放出によって運ばれ、全身および肺血管緊張の調節における内皮の参加、 - 一酸化窒素（NO）]。損傷剤（..機械的、感染性、代謝性、immunnokompleksnyhなど）にさらされたときに生じる内皮機能不全は、突然内分泌活性の反対側に向きを変え：形成された血管収縮薬、エンドセリン、凝固剤。内皮機能不全は、病態生理学的反応の多様をもたらす酸化ストレスのレベルを増加させる、NO（抗血小板剤、抗凝固剤、血管拡張剤）およびNOのperoxinitrate、代謝物との間の関係に違反します。10年間で、研究者は、局所血管収縮によってプロセスのカスケードを誘発する、血管内皮に炎症性サイトカイン（IL-1 P、TNF-α、IL-8、等）の有害作用を強調し、血管壁リモデリングプロセスに成長因子の放出。この点で、特に興味深い免疫活性化および気管支喘息患者における血管内皮の状態との関係の問題です。内皮機能障害は、喘息の病因の可能な機構の一つとして考えられています。形態学的には、気管支喘息患者で断面粘膜下血管床の増加、気道壁内血管の数の増加、内膜肥厚をマーク。小児期には気管支喘息の軽度の経過を背景に、リモデリングの同様の要素がすでに明らかにされている。

気管の内皮機能不全およびリモデリングのメカニズムは十分に研究されておらず、これは我々の研究の前提条件であった。

この研究の目的は、悪化および寛解期間中に再発する閉塞性気管支炎および気管支喘息を患う小児の内皮機能を研究することであった。

1-17歳の小児を有する合計147人の患者が検査された。nosological形態および疾患重症度の子供に応じて群に分けた：再発性閉塞性気管支炎（グループ1）、間欠性喘息（グループ2）、持続性喘息軽度（グループ3）、持続型喘息媒体を有する患者重症度または重度（群4）急性疾患の間（又はサブグループ1A、2A、のために、図4A）および寛解期間（対応するサブグループ1B、2B、ST、4B）。

血液中のエンドセリン-1（ET-1）のレベルは、標準的なDRG試薬（米国）を用いた酵素イムノアッセイの方法によって測定した。血液中のNOは、Griess試薬を用いた最終代謝産物（亜硝酸塩（NO2）/硝酸塩（NO3））比色定量法のレベルによって決定した。心臓および血管のドップラー心エコー検査は、Esaote Biomedica（イタリア）のAU 3パートナー超音波で行われ、Kitobatakeの平均肺動脈圧を測定した。対照群には、同じ年齢の健常児13名が含まれ、急性または慢性疾患の徴候はなかった。

データの統計解析は、ExcelおよびWindowsの統計パッケージ7.0およびStatistica 7.0を使用して実施した。Windowsの場合。

健常児における試験のために選択された指標のレベルの重要性に関するデータが不足しているため、対照群の小児を検査して、規制パラメータを決定した。

気管支喘息および再発性閉塞性気管支炎の悪化期間は、様々な重症度の肺換気障害によって特徴付けられた。知られているように、換気障害は、内皮機能の状態に影響を及ぼすことができないが、肺胞低酸素の発生をもたらす。

悪化期間中の指標を評価すると、血管収縮因子ET-1のレベルはすべての群で有意に増加し、重度および中等度から重度のBA（亜群4A）を有する小児の群で最も高かった。サブグループ4Aの疾患の経過は、ET-1の強力な誘導因子である肺胞低酸素症をもたらす重度の閉塞性換気によって特徴付けられた。低酸素誘発の役割に加えて、この群の患者は、血管内皮によるET-1のより大きな放出に寄与する、流れの強度および持続時間の両方における顕著な免疫病理学的応答を特徴とする。

多重比較Krasklaの解析方法 - ワリス検定は、増悪の異なるサブグループの患者におけるET-1レベルの統計的特性との間に有意に異なることを主張する権利を与える非常に有意な基準H（H = 38.02、P = 0.0001）を明らかにしましたそれらのレベルは、患者が特定のサブグループに属しているかどうかによって決まります。患者は、疾患の重症度に応じてグループに分けたので、一つはET-1のレベルおよび疾患の重症度との間の相関の話すことができます。

したがって、サブグループ1A内皮機能不全にET-1のレベルの中程度の増加を特徴とし、血液中の硝酸塩および亜硝酸塩のレベルを減少させました。ET-1（0,1-0,13 / mlの）のレベルの適度な増加グループ2A及びIN（軽度の気管支喘息）の患者、亜硝酸塩のレベル（4,44-4,64ミリモル/ L）の有意な減少が認められました硝酸塩のレベル（31,54-33,48モル/ l）の相対的増加によるNO代謝パラメータの制御及びアラインメントと比較しました。この不均衡が原因硝酸塩のレベルの増加は、血管およびマクロファージの平滑筋で増加脂質過酸化、高度に活性なフリーラジカル、および誘導性NOシンターゼ（iNOSの）の活性の増加と関連しているという事実のために不利な予後とみなすことができます。重度の喘息の不均衡を有するサブグループ4Aの患者より顕著：ET-1（0.2 / mlの）の高レベルのコンテキストは、亜硝酸塩のレベルの減少を明らかに内皮NOシンターゼ（eNOSの）のより大きな阻害を有していた（6 19マイクロモル/ L）およびiNOSの活性化を顕著に、結果は、対照群と比較して硝酸塩及び共通代謝N0のレベルの増加でした。

ET-1のレベルと慢性閉塞性肺疾患の経過を特徴付けるパラメータとの間の機能的関係の存在を決定するために、重回帰分析法を使用して、重要でない変数を段階的に排除した。分析の結果、数学的モデルが得られた：

ET-1 = -0.00368+（0.0142×疾患期間）+（0.00532×PLA）、R = 0.672; R2 = 0.525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0.001。

重回帰係数Rは、平均肺動脈圧（PLA）と同様に、ET-1のレベルと独立変数（疾患の持続時間）との間の統計的に有意な関係の存在を反映する。同時に決意R2の係数は、この式の独立変数のレベルの変化に起因する52.5パーセント、すなわち疾患（P = 0.008）の持続時間およびPLA（P = 0.022）でET-1のレベルを増加させることを主張することができます。

サブグループの小児における最終代謝物（亜硝酸塩、硝酸塩）によるNOの代謝を推定すると、それは異なる方向に変化したことに気付くことができる。サブグループ1A再発性閉塞性気管支炎の急性増悪を有する患者において、NO代謝物のレベル低下 - 亜硝酸塩および硝酸塩 - 最も顕著な減少とNO依存性内皮機能の欠損を示したが、亜硝酸塩レベルでした。現在の段階では、亜硝酸塩のレベルは、内皮eNOS活性の予測因子とみなされている。これは、弱いiNO反応であるeNOシンテターゼの顕著な阻害を示す。

すべての群の寛解期間において、ET-1のレベルは、対照群と比較して0.05〜0.15ng / mlの範囲で適度に上昇したままであり、サブグループ4Bにおいて0.15ng / mlのレベルまで最も上昇した。同様のレベルのET-1は、サブグループ4Bにおいて、他のサブグループと比較して、血管収縮因子（ET-1）の最も高い代謝が血管内皮に残っていることを示している。おそらく、これは、重度のBAを有する患者が、内皮細胞によるET-1の最高放出を刺激する外耳機能、肺胞低酸素の潜在的な閉塞性変化を引き続き有するという事実によるものであろう。

高度に有意な基準Kraskla - ウォリスH（H = 34.68 = 0.0001）が指標ET-1の異なるサブグループの統計的特性が自分たちの中で大幅に異なり、そのレベルが依存することを主張するために、複数の比較収率の結果としてマウント患者は特定のグループに属している。したがって、悪化の期間と同様に、我々はET-1のレベルと疾患の重篤度との間の関連性の存在について話すことができる。

さらに、ET-1のレベルおよび慢性閉塞性肺疾患の流量との間の相関の分析は、寛解患者のET-1のレベルおよびPLA（R = 0.38、P <0.014）との間の信頼性の直接通信を明らかにしました。

研究された群におけるNO代謝は、異なる挙動を示す。再発性閉塞性気管支炎（サブグループ1B）児のグループにそれらがあることができる、41.45モル/ lで、対照群と比較して減少し、硝酸塩のレベルの増加をマークされているにもかかわらず、5.48モル/ lの亜硝酸塩の血中濃度の上昇があります内皮NOの欠損に対する代償応答とみなされる。軽度の喘息を有する小児群では、亜硝酸塩が5.6〜6.45μmol/ Lに中等度に増加した（対照群よりも低い）。これは、eNOSの活性およびNO代謝産物の保護作用の増加とみなすことができる。NO代謝の最も顕著な不均衡を悪化と増加硝酸塩レベルの位相と比較亜硝酸塩の還元に現れる子4Bのサブグループで観察されました。これらのデータは、寛解中およびiNOSの継続的な病理学的活動中であっても、eNOSの顕著な抑圧を示し得る。

研究の結果、以下の結論を導くことができる。

再発性閉塞性気管支炎および気管支喘息患者の子供は、疾患の段階および重症度に応じて内皮依存性因子（ET-1および代謝NO）のレベルの変化を同定しました。

すべてのサブグループの患者における疾患の急性期では、ET-1レベルの増加の形で単方向変化を設定し、最も顕著である - 0.2 ng / mlでのレベルに中等度および重度の気管支喘息の患者です。

これは、ET-1のレベルおよび慢性閉塞性肺疾患（疾患の持続期間）と増悪の期間における再発性閉塞性気管支炎および喘息患者における肺動脈内の媒体の圧力レベルのコースを記述するパラメータ間の関数関係が存在することを証明しました。

代謝NO（硝酸塩、亜硝酸塩）のレベルの変化は、有利には重度の喘息に多方向耐性増悪と寛解における亜硝酸還元及び改善硝酸塩でした。

再発性閉塞性気管支炎及び喘息患者は、低酸素症およびpatoimmunologicheskie反応の合成の誘導物質であるPLA及びET-1の平均レベルを上昇させる、血管収縮として現れる急性期、患者における内皮機能不全の存在、及びより顕著が明らかになりました。NO代謝産物（亜硝酸塩）のこの低いレベルでの内皮NOシンターゼの阻害に関連している、および硝酸塩レベルは、内皮細胞の破壊および肺における病理学的プロセスの維持をもたらす因子として働くことができることを、動作時間関連病原NO（誘導NO）で増加します。

V.V.Polyakov、prof。AS Senatorov。再発性閉塞性気管支炎および気管支喘息の小児における内皮機能障害の臨床的意義//国際医学雑誌№42012

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