魚鱗癬様紅皮症：原因、症状、診断、治療

紅皮症の主症状は、魚鱗癬様皮膚剥離を背景に、程度の差はあれ現れます。同様の組織学的変化（水疱性魚鱗癬様紅皮症を除く）は、この臨床像と一致し、角質増殖、様々な程度の表皮肥大、そして真皮の炎症性変化として現れます。

魚鱗癬状紅皮症には、先天性水疱性魚鱗癬状紅皮症、非水疱性先天性紅皮症（胎児魚鱗癬、葉状魚鱗癬、非水疱性先天性魚鱗癬状紅皮症、針状魚鱗癬）という多くの先天性疾患が含まれます。

上記の疾患のほとんどにおいて、皮膚の組織学的所見は有意ではなく、診断には不十分な場合もあります。電子顕微鏡検査でさえ、明確な結果が得られないことがよくあります。この点に関しては、オートラジオグラフィーや角質層中の特定物質（硫黄、コレステロール、n-アルカンなど）の含有量測定も、このグループの多くの疾患の診断に用いられています。しかしながら、このグループのほとんどの疾患に対する生化学的マーカーはまだ発見されていません。

先天性水疱性魚鱗癬様紅皮症（同義語：表皮剥離性角化増殖症、水疱性魚鱗癬）は、常染色体優性遺伝形式で発症します。ケラチン遺伝子K1～K10（それぞれ12qおよび17qに位置する）の変異が検出されています。主な臨床症状は紅皮症で、通常は出生時から広範囲の紅斑として現れ、その背景に大きな弛緩性水疱が形成され、瘢痕を残さずに治癒します。加齢とともに水疱は現れなくなり、角質増殖がより顕著になるため、他の魚鱗癬様紅皮症と臨床像が類似します。水疱を伴わない「軟性」型の水疱性紅皮症も報告されています。角質増殖は特に皮膚のしわの領域で顕著で、しばしば角質隆起の外観を呈します。関節伸展面に同心円状の隆起が見られるのが特徴的である。皮膚病変には掌蹠角化症が含まれることがある。顔面の変化は軽微で、主に下半身に現れる。毛髪と爪の成長が促進される。

病理形態学。表皮剥離性角化症の特徴的な徴候は、棘細胞腫、緻密な層状角化症、ケラトヒアリン顆粒数の増加を伴う顆粒層の肥厚、顆粒層および有棘層の細胞の細胞質の空胞化であり、水疱形成につながる可能性があります。鼻層は原則として変化しません。表皮の有糸分裂活性は急激に増加し、上皮細胞の通過時間は4日に短縮されます。角化症は増殖性であり、通常の魚鱗癬およびX連鎖性魚鱗癬の角化症とは異なり、停滞性角化症が検出されます。真皮の上部には、リンパ球優位の中等度の炎症性浸潤が見られます。表皮剥離性角化症は特徴的な徴候ですが、水疱性紅皮症にのみ特異的な徴候ではないことに注意する必要があります。そのため、ウェルナー掌蹠角化症、表皮嚢胞および毛包嚢胞、表皮母斑、脂漏性角化症および疣贅性角化症、白板症および白質角化症、扁平上皮癌および基底細胞癌の病巣の周辺部に見られます。

電子顕微鏡検査では、表皮基底層のトノフィブリルが肥厚し、有棘層に塊状化していることが観察されます。さらに、顆粒層および有棘層の細胞に核周囲浮腫が見られ、この領域には細胞小器官が存在しません。上皮細胞の周辺部には、多数のリボソーム、ミトコンドリア、トノフィブリル、ケラトヒアリン顆粒が存在します。顆粒層細胞では、ケラトヒアリン小胞が著しく増大し、細胞間隙では層状顆粒の数が増加しています。デスモソームは正常に見えますが、トノフィラメントとの結合が損なわれており、棘融解と水疱形成を引き起こしています。

組織形成。一部の研究者によると、この疾患の発症は、トノフィラメントとフィラメント間物質の相互作用の破壊に起因するトノフィブリルの異常な形成に基づいています。トノフィブリルの構造欠陥により、細胞間の結合が破壊され、亀裂や裂孔の形成を伴う表皮剥離につながります。表皮上層の層状顆粒の数の増加は、角質層の付着の増加につながる可能性があります。トノフィブリルの変化はこの疾患の特徴であり、この兆候は出生前診断に使用できます。顆粒層細胞におけるトノフィラメントの塊の存在と、トノフィブリル-ケラトヒアリン顆粒複合体の欠如は、患者の皮膚を健康な胎児の皮膚と区別するものです。羊水中には、トノフィラメント凝集体を含む濃縮核を持つ上皮細胞が見られ、胎児におけるこの疾患の早期（14～16 週）診断を保証します。

先天性非水疱性魚鱗癬様紅皮症。長らく「葉状魚鱗癬」と「先天性非水疱性魚鱗癬様紅皮症」は同義語とされてきました。しかし、形態学的および生化学的研究により、これらは異なる疾患であることが示されました。

胎児魚鱗癬（別名：ハーレクイン胎児）は、この皮膚疾患群の中で最も重篤な病態であり、通常は生存不可能です。常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。レチノイド治療を受けていない乳幼児は、生後数日で死亡するケースがほとんどです。

生存患者の臨床像は葉状魚鱗癬の特徴を呈しますが、乾性魚鱗癬様紅皮症の発症も報告されています。出生時から皮膚全体が赤くなり、厚く大きな乾燥した黄褐色の多角形の鱗屑で覆われ、深い亀裂が生じます。外反、口が閉じない、鼻や耳の変形がよく見られ、外耳道は角質塊によって閉塞しています。

病理形態学。毛包口に角質栓が形成される顕著な角質増殖症。角質鱗屑の列数は30列（通常は2～3列）に達し、脂質を多く含む。顆粒層は肥厚し、ケラトヒアリン顆粒の数が増加している。電子顕微鏡観察では、ケラトヒアリン顆粒の構造に変化は見られないことが示される。細胞膜は肥厚し（早期肥厚）、細胞間隙には多数の層状顆粒が存在する。

非水疱性先天性魚鱗癬様紅皮症は、常染色体劣性遺伝による稀で重篤な疾患です。この疾患は出生時に紅皮症または「胎児紅皮症」として発症します。皮膚全体が侵されますが、四肢屈筋の病変や特定の部位の皮膚剥離を伴う部分的な病変も報告されています。紅斑を背景に、銀色の小さな鱗屑を伴う広範な皮膚剥離が認められますが、脛の皮膚では鱗屑がより大きくなります。外反はまれですが、下眼瞼と上唇の間に強調された緊張線が現れ、時には脱毛が観察されます。思春期までに臨床症状は軽減します。

病理形態学。顕著な表皮肥厚、毛包性角化増殖、角質層の不均一な肥厚、局所的不全角化。透明層は保持されている。顆粒層は2～3列の細胞から構成され、ケラトヒアリン顆粒は粗大である。毛包口には角化異常細胞が認められる。基底層の細胞には多量の色素が含まれる。真皮では、血管拡張、血管周囲および毛包周囲の炎症性浸潤が認められる。毛包と脂腺は萎縮し、数は減少しているが、汗腺はほとんど変化しない。

組織形成。この疾患の主な生化学的欠陥は、n-アルカン（反応性基を含まない直鎖飽和炭化水素）の濃度上昇です。n-アルカンは疎水性であり、表皮の有糸分裂活性に影響を与える可能性があります。例えば、アルカンの一種（ヘキサデカン - C16-アルカン）を動物実験で局所塗布したところ、表皮に乾癬様増殖症が見られました。n-アルカンは角質層の細胞間物質の硬化に関与しており、その含有量の増加は角質層の脆弱性と過度の硬化につながると考えられています。

有棘魚鱗癬は常染色体優性遺伝で、非常にまれな疾患であり、他の魚鱗癬における位置づけは明確にされていません。有棘魚鱗癬にはいくつかの種類があり、組織学的に最も研究されているのは、オレンドルフ・クルト・マクリーン型（表皮剥離型）とライト型です。この疾患の希少性のため、臨床像や病態形態学についてはほとんど研究されていません。オレンドルフ・クルト・マクリーン型はより一般的で、出生時から顔面および体幹に紅斑が見られ、その背景に線状の疣贅性発疹と手掌足底角化症が見られます。

病理形態学。オレンドルフ・クルト・マクリーン型の棘状魚鱗癬では、顕著な角質増殖、表皮肥厚、乳頭腫症、有棘上皮細胞の空胞化、細胞間浮腫が観察される。表皮融解型の棘状魚鱗癬では、有棘層および顆粒層の細胞の顕著な空胞化、核の凝縮、有棘層の個々の細胞列間の結合の破壊を伴う角質異常、および角質層とともに表皮のこの部分の拒絶が観察される。基底層は変化しない。L. Kanervaら（1984）は電子顕微鏡的研究で、顆粒層および有棘層の細胞に核周縁空胞とトノフィブリルの周縁的配列を発見した。トノフィブリルは網状領域を形成するか、核膜に対して垂直に位置していた。 O. Braun-Falcoら（1985）は、上皮細胞内に密集したトノフィラメントの塊を発見した。レイト型魚鱗癬では、上皮細胞内には少数の細く短いトノフィラメントが存在し、その配向に大きな乱れは見られない。

この疾患の組織発生は、トノフィラメントの合成の阻害と、おそらくは層状顆粒が上皮細胞から出られないことに起因します。

魚鱗癬様紅皮症を症状の一つとして含む症候群としては、シェーグレン・ラーソン症候群、タウ症候群、KID症候群、中性脂肪蓄積症候群、ネザートン症候群、CHILD症候群、コンラディ・ヒューネルマン症候群などが報告されています。

シェーグレン・ラーソン症候群は、魚鱗癬様紅皮症に加え、歯牙異形成、網膜色素変性症、精神遅滞、てんかん、痙性麻痺（両麻痺および四肢麻痺）を呈する疾患で、常染色体劣性遺伝性です。加齢とともに炎症性色素はほとんど目立たなくなり、皮膚は乾燥して荒れ、その模様が強調され、薄いベルベット地の表面に似た様相を呈します。この症候群では、アルデヒド脱水素酵素遺伝子の変異に起因する、脂肪アルコールの酸化に関与する酵素の欠損が特定されています。皮膚の組織学的検査では、先天性非水疱性紅皮症に類似した変化が認められますが、毛包性角化症は認められません。角質層の生化学検査により、リノール酸含有量が減少していることが明らかになりましたが、これは明らかに、飽和脂肪酸から不飽和脂肪酸を形成する酵素の阻害の結果です。

タウ症候群（トリコチオジストロフィー）には、毛髪分裂症や結節性毛髪欠損症などの毛髪異常、認知症、低身長、魚鱗癬様紅皮症などの皮膚病変が含まれます。一部の患者では光線過敏症が増強します。常染色体劣性遺伝形式で遺伝します。毛髪、爪甲、表皮の硫黄含有量が減少し、硫黄代謝または輸送の欠陥が示唆されます。

KID症候群（難聴および角膜炎を伴う非典型先天性魚鱗癬様紅皮症）。頬、顎、鼻、耳介の皮膚に対称性の鱗屑状の斑点が形成され、手のひらと指には角化がみられます。脱毛、結節性毛包炎、爪や前髪の栄養障害、膿皮症がよく見られます。皮膚の組織学的変化は、先天性非水疱性魚鱗癬様紅皮症のものと類似しています。ある症例では、皮膚の組織化学検査で平滑筋、血管壁、神経、結合組織細胞にグリコーゲンが認められましたが、この観察ではグリコーゲン症とKID症候群の併発の可能性も否定できません。

中性脂質蓄積症候群（チャナリン・ドルフマン症候群）には、魚鱗癬様紅皮症型の皮膚病変、ミオパチー、白内障、難聴、中枢神経系病変、脂肪肝疾患、好中球の空胞化が含まれます。皮膚の組織学的検査では、先天性非水疱性魚鱗癬様紅皮症の特徴的な所見に加え、表皮の基底層および顆粒層の細胞に脂質が認められます。電子顕微鏡検査では、上皮細胞、線維芽細胞、および心筋細胞に脂質空胞が認められ、層状顆粒の構造が変化しています。

ネザートン症候群には、魚鱗癬様紅皮症またはコメル線状回旋魚鱗癬の形態をとる皮膚病変が含まれます。アトピー症状（蕁麻疹、血管性浮腫、気管支喘息、血液好酸球増多）と多発性毛髪欠損がみられ、その中で最も一般的かつ診断上重要なものは、結節性毛髪欠損（竹のような毛髪）と脱毛症です。場合によっては、精神遅滞や成長障害が認められます。遺伝型は常染色体劣性です。組織学的には、先天性非水疱性魚鱗癬様紅皮症の所見に加えて、基底層細胞の不全角化および空胞化が認められます。電子顕微鏡検査では、毛髪ケラチンの構造異常（ジストロフィーケラチン）が明らかになり、角質軟化症を引き起こしています。角質化障害は、このプロセスに必要なアミノ酸の欠乏に関連しています。一部の患者では、アミノ酸尿症や免疫不全が認められています。

CHILD症候群は、魚鱗癬様紅皮症型の皮膚変化と、片側性四肢短縮および先天性外胚葉異形成症が組み合わさった疾患です。組織学的には、皮膚においては、非水疱性魚鱗癬様紅皮症の徴候に加えて、顆粒層の肥厚と表皮における少数の角化異常細胞の存在が認められます。

魚鱗癬様紅皮症に類似した皮膚変化は、コンラディ・ヒューネルマン症候群（同義語：点状軟骨異形成症）の新生児にみられることがあります。この症候群はX連鎖優性遺伝と考えられ、ホモ接合性の男児では致死的な結果となります。年長児では、線状および毛包性の萎縮症、偽毛様脱毛症、毛髪構造異常、眼、心血管、骨の欠陥が発現します。皮膚変化は、一般的な魚鱗癬（いわゆるX連鎖優性魚鱗癬）に類似することもあります。組織学的検査では、毛包の入り口にある角質塊にカルシウムが認められます。電子顕微鏡検査では、顆粒層における一般的な上皮細胞の空胞化（ケラトヒアリン顆粒数の減少、結晶構造を含む空胞）が認められます。

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