予防接種合併症のモニタリングと調査

ワクチン接種後合併症モニタリング（PVO）は、MIBPの実際の使用状況における安全性を継続的にモニタリングするシステムです。モニタリングの目的は、各薬剤のワクチン接種後の合併症の性質と頻度、およびワクチン接種後の合併症の発症に寄与する要因を特定することです。WHOは、ワクチン接種後の合併症の調査を、ワクチン接種に対する国民の信頼を高め、接種対象者を拡大するための手段と考えています。

ワクチン接種による多くの副作用は、ワクチン接種とは無関係な病態と類似しており、その無批判な評価はワクチン接種プログラムの信頼性を損ないます。しかし、ワクチン接種後の未知の合併症を特定するには、接種後の時期に発生する異常な病態を考慮することが重要です。そのため、ロシアでは2000年に、アレルギー反応のため、吸着不活化液ダニ媒介性脳炎ワクチンの使用が中止されました。

WHOは、ワクチン接種後のすべての有害事象をまず記録し、その後、予防接種との関連性を解明することを推奨しています。死亡例、入院例、医師や住民がワクチン接種との関連性を疑うその他の症状もすべて記録します。モニタリングには、以下の一連の手順が含まれます。

• 使用後の有害事象を特定することにより、国内および輸入MIBPの安全性を監視する。
• 疫学調査及びデータ分析、調整その他の措置。
• 最終評価；ワクチン接種後の合併症に寄与した要因の特定。

ワクチン接種後の合併症のモニタリングは、地区、市、地域、準州、共和国の各レベルで、あらゆる所有形態の医療機関において実施されます。モニタリング責任者を決定し、ワクチン接種後数日から数週間にかけて患者が相談するプライマリケア従事者や病院の医療従事者にモニタリングについて周知徹底させる必要があります。ワクチン接種を受けた子供や大人の保護者には、どのような症状が出た場合に助けを求めるべきかを指導することが重要です。モニタリングの質は、登録の適時性、完全性、正確性、疫学調査の効率性、講じられた対策の有効性、そして有害事象がワクチン接種の人口カバー率に悪影響を及ぼさないことを考慮して評価されます。

ワクチン接種後の合併症には、重篤な健康問題や持続的な健康問題が含まれます。

1. アナフィラキシーショック。
2. 重度の全身性アレルギー反応（再発性血管性浮腫 - クインケ浮腫、スティーブンス・ジョンソン症候群、ライエル症候群、血清病症候群など）。
3. 脳炎。

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ワクチン接種後の合併症のモニタリング

1. ワクチン関連ポリオ。
2. 障害につながる全身的または局所的な残存症状を伴う中枢神経系の病変：脳症、漿液性髄膜炎、神経炎、多発性神経炎、およびけいれん症候群の臨床症状。
3. BCG による全身感染症、骨炎、骨髄炎。
4. 風疹ワクチンによって引き起こされる慢性関節炎。

WHOが登録とモニタリングを推奨するワクチン接種後の有害事象

地元の反応:

• 注射部位の膿瘍：細菌性、無菌性。
• 化膿性リンパ節炎を含む;
• 重度の局所反応：関節の外側の腫れ、皮膚の痛みや赤みが3日以上続く、または入院が必要になる。

中枢神経系からの副作用：

• 急性弛緩性麻痺：VAP、ギランバレー症候群（孤立性顔面神経麻痺を除く）を含むすべての急性弛緩性麻痺。
• 脳症：6時間以上の意識障害を伴う発作および/または1日以上の行動の著しい変化。
• ワクチン接種後1～4週間以内に発生する脳炎：脳症と同じ症状＋髄液細胞増多および/またはウイルス分離；
• 髄膜炎;
• けいれん：局所的な徴候なし（発熱および無熱性）。

その他の副作用:

• アレルギー反応：アナフィラキシーショック、アナフィラキシー反応（喉頭けいれん、血管性浮腫、蕁麻疹）、皮膚の発疹。
• 関節痛：持続性、一時的;
• 全身性BCG感染症;
• 発熱：軽度（38.5°まで）、重度（40.0°まで）、高熱（40.0°以上）。
• 虚脱：突然の顔色の蒼白、筋肉の弛緩、意識喪失 - 1 日目。
• 骨炎/骨髄炎：BCG 接種後 6 ～ 16 か月後;
• 長時間の泣き声/叫び声: 3時間以上
• 敗血症：病原体が血液から放出される。
• 毒性ショック症候群：数時間以内に発症し、24～48 時間以内に致命的となる。
• ワクチン接種後 4 週間以内に発生したその他の重篤な異常な障害、および他の原因がない状態で死亡したすべてのケースを含みます。

ワクチン接種後合併症に関する情報は、国家統計の対象となります。ワクチン接種後合併症の診断が確定した場合、ワクチン接種後の合併症が疑われる場合、または異常な反応が現れた場合、医師（救急救命士）は、患者に対し、適時に入院させるなど、適切な処置を行う義務があります。また、医師は、当該症例を専用の登録用紙、または感染症登録記録（様式060/u）の指定された用紙（後日、詳細な説明を付記）に登録しなければなりません。

国家衛生疫学監視局の上級機関に登録、調査、情報提供の対象となる疾病のリスト

診断	ワクチン接種後の時間：
	DPT、ADS、その他の不活化ワクチンおよびMIP	麻疹、おたふく風邪、その他の生ワクチン
注射部位の膿瘍	最大7日間
アナフィラキシーショック、反応、虚脱	最初の12時間
全身性発疹、多形滲出性紅斑、クインケ浮腫、 ライエル症候群、その他の重篤なアレルギー反応	最大3日間
血清病症候群	最大15日間
脳炎、脳症、脳脊髄炎、脊髄炎、神経炎、多発性神経根炎、ギランバレー症候群	最大10日間	5～30日
漿液性髄膜炎	10～30日
無熱性けいれん	最大7日間	最大15日間
急性心筋炎、急性腎炎、血小板減少性紫斑病、無顆粒球症、 再生不良性貧血、全身性結合組織疾患、関節炎	最大30日間
突然死、ワクチン接種と時間的に関連するその他の死亡例	最大30日間
ワクチン関連ポリオ：
ワクチン接種を受けた	最大30日間
ワクチン接種を受けた人との接触	最大60日間
BCGワクチン接種後の合併症： 局所性リンパ節炎、ケロイド 瘢痕、骨炎、その他の全身性疾患を含む	1年半以内

すべてのデータは、新生児（様式097/u）または小児（様式P2/u）、小児医療記録（様式026/u）、外来（様式025-87）、入院（様式003-1/u）、救急医療サービスコールカード（様式10/u）、または狂犬病予防ケアを希望する者（様式045/u）、および予防接種証明書（様式156/u-93）に入力されます。合併症のない重度の局所反応（浮腫、8cmを超える充血）および全身反応（40℃を超える発熱、熱性けいれん）の単発症例、ならびに軽度の皮膚アレルギーおよび呼吸器アレルギー症状については、上級管理職には報告されません。

医師（救急救命士）は、PVOの診断（疑い）について、直ちに医療機関の院長に報告する義務があります。院長は、診断確定後6時間以内に、ロシア連邦消費者権利擁護監督庁（Rospotrebnadzor）の市（地区）センターに情報を送信し、記録の完全性、正確性、および適時性について責任を負います。

ロシア連邦予防接種監督官庁の地域センターは、ワクチン接種後の合併症に関する緊急通知を、使用中に重篤な反応の発生頻度が規定よりも高い場合、その情報を受け取った日に、バッチ番号とともに、ロシア連邦構成主体のロシア連邦予防接種監督官庁センターに送信します。

MIBPの使用後に異常な反応（合併症、ショック、死亡）が検出された場合、ロシア連邦構成主体のセンターは、ロシア連邦消費者権利擁護監督庁（Rospotrebnadzor）に臨時の予備報告書を提出します。最終報告書は、調査完了後15日以内に提出されます。入院を必要とする場合と必要としない場合の両方の異常反応の各症例の調査報告書（最初の症例では病歴のコピーを添付）は、LA Tarasevich国家調査委員会（下記参照）に送付されます。委員会は、追加で医療文書の提出を要求する場合があります。また、死亡例の場合は、剖検報告書、組織学的標本、ブロック、ホルマリン保存液の提出も要求されます。薬剤の反応性が使用説明書に指定された限度を超える場合、薬剤のバッチに関する情報も国家調査委員会に送付されます。BCG後の合併症に関する調査報告書は、BCG-MのBCG合併症に関する共和国センターにも送付されます。

ワクチン接種後の合併症の調査

臨床分析

ワクチン接種後に合併症が疑われ、入院が必要となった場合や死亡に至った場合の各症例は、ロシア連邦構成主体のロシア予防接種監督庁センターの主任医師が任命した専門家委員会によって調査されなければならない。

ワクチン接種後の合併症であると明確に判断できるような特徴的な症状はありません。すべての症状は、ワクチン接種と同時に発生した感染症または非感染症によって引き起こされる可能性があり、あらゆる利用可能な方法を用いて鑑別する必要があります。

死亡の多くはワクチン接種後の合併症によるものではなく、適切な診断があれば治癒できたはずの疾患によって引き起こされます。ワクチン接種後の合併症の調査に役立つ臨床基準を以下に示します。

• DPT、ADS、ADS-M の投与に対する発熱、熱性けいれんなどの全身反応は、ワクチン接種後 48 時間以内に現れます。
• 生ワクチンに対する反応（ワクチン接種後最初の数時間以内の即時型アレルギー反応を除く）は、麻疹ワクチンの場合は接種後4日目以降、12～14日後以降、経口ポリオワクチンの場合は接種後36日後以降、おたふく風邪ワクチンおよび三環系ワクチンの場合は接種後42日後以降に現れてはならない。
• 髄膜現象は、おたふく風邪ワクチンの接種後にのみ現れる合併症の特徴です。
• 脳症は、おたふく風邪やポリオのワクチンやトキソイドでは典型的ではありません。DPT 後に発生することは極めて稀で、DPT 後にワクチン接種後脳炎を発症する可能性は現在否定されています。
• ワクチン接種後脳炎の診断には、まず、一般的な脳症状とともに発生する可能性のある他の疾患を除外することが必要です。
• 顔面神経炎（ベル麻痺）はワクチン接種の合併症ではありません。
• 即時型アレルギー反応は、どの種類の予防接種でも 24 時間以内に発生し、アナフィラキシーショックの場合は 4 時間以内に発生します。
• 腸、腎臓の症状、心臓および呼吸器の不全はワクチン接種合併症としては典型的ではありません。
• カタル症候群は麻疹ワクチン接種にのみ特異的な反応である可能性があり、ワクチン接種後 5 ～ 14 日以内に発生する場合。
• 関節痛および関節炎は風疹ワクチン接種のみの特徴です。
• BCG によるリンパ節炎は、ほとんどの場合、ワクチン接種を受けた側に発生し、リンパ節は典型的には無痛で、リンパ節の上の皮膚の色も通常は変化しません。

BCG 骨炎の場合、典型的な年齢は 6 ～ 24 か月ですが、それよりも高齢になることは稀で、病変は骨端と骨幹の境界にあり、充血を伴わない局所的な皮膚温度の上昇 (「白い腫瘍」)、最も近い関節の腫れ、四肢の筋肉の萎縮が見られます。

ワクチン接種前の健康状態、最初の症状の出現時期と性質およびその動態、以前のワクチン接種に対する反応の性質などについて、患者本人またはその両親から実質的な援助が得られます。

ワクチン接種後の合併症を調査する際には、広告されているワクチンの配布元に対し、その使用に伴う異常反応と接種回数（または接種回数）について問い合わせる必要があります。また、このワクチンを接種した80～100人（不活化ワクチンの場合は3日以内、非経口投与の生ウイルスワクチンの場合は5～21日以内）の医療ニーズを分析する必要があります。

神経疾患の発症においては、IgM抗体のウイルス学的および血清学的検査に加え、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザ、単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス6型、エンテロウイルス（コクサッキーウイルス、ECHOウイルスを含む）、アデノウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス（春夏期の流行地域）のペア血清（1回目はできるだけ早期、2～4週間後）の検査が重要です。腰椎穿刺を行う際には、生ワクチン接種の場合、髄液（沈渣細胞を含む）をワクチンウイルス検査の対象とする必要があります。検体は凍結状態、または氷が溶ける温度でウイルス学研究室に送付してください。

おたふく風邪ワクチン接種後に漿液性髄膜炎を発症した場合やVAPが疑われる場合は、エンテロウイルスの兆候に特に注意する必要があります。

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ワクチン接種後の死亡例の調査

ワクチン接種後の致死的転帰に至る過程については、真の原因を特定するために特に詳細な調査が必要です。ワクチン接種は、他のMIBPの導入と同様に、潜在性疾患の発現、慢性プロセスの代償不全、さらにはワクチン接種後のARIの増悪につながる誘発因子となる可能性があります。

過去には一般的であった「ワクチン接種後脳炎」の診断は、病理学的検査によって確認されたことはありません（ただし、残留量の生固定狂犬病ウイルスを含む抗狂犬病ワクチン「フェルミ」の接種後に発症した感染性アレルギー性脳炎の症例は除きます）。現代の抗狂犬病ワクチンは、このような合併症を引き起こしません。

急性呼吸器感染症、腸管感染症、先天性不活発性感染症の前駆期にワクチン接種を受けた小児では、これらの感染症の全身的伝播（インフルエンザ、ヘルペス、コクサッキーAおよびB、エコーウイルス感染症、サルモネラ症、髄膜炎菌血症など）により、ワクチン接種後に中枢神経系の血行動態障害を伴う急性疾患が発生することがあります。重篤なワクチン接種後病態は、免疫不全状態、内分泌系病変（例えば、神経膠腫および脳幹神経膠腫症）を背景に発生することがあります。

ワクチン接種後の死亡例でしばしば診断されるもう一つの診断は「アナフィラキシーショック」ですが、これも再検査で確認されることは極めて稀です。成人では、ADS-AMトキソイド投与後1日目に死亡に至った心筋筋腫など、まれな疾患が致死例で発見されることがあります。

断面材料の研究

検死の実施

剖検データの分析により、今後の調査計画の概要を策定できます。死亡例の調査における長年の経験から、組織学的検査が診断と死因の特定において最も重要な検査であることがわかっています。したがって、組織学的検査のための材料は可能な限り完全に収集し、通常は顕微鏡検査に使用されない臓器（内分泌系臓器、骨髄、注射部位の局所リンパ節を含むリンパ節、扁桃腺、注射部位の隣接筋肉を含む皮膚および皮下組織、虫垂を含む消化器官のすべての部分、第三脳室の上衣および脈絡叢、側脳室の中心部分および下角を含む中枢神経系の主要部分。特に、麻疹およびおたふく風邪のワクチン接種に関連する症例の調査では、これらの感染症に特有の上衣炎および脈絡叢炎を除外するために、下角が特に重要です）を含める必要があります。

ウイルス抗原の存在を調べるために臓器を検査する

感染	研究のための臓器
インフルエンザ、パラインフルエンザ、アデノウイルス、RSウイルス	肺、気管支、気管傍および気管支周囲リンパ節、軟膜
コクサッキーB	心筋（左心室、乳頭筋）、脳、横隔膜、小腸、肝臓
コクサッキーA	脳組織、軟膜
ヘルペスI型	心筋、肝臓、脳
麻疹	気管、気管支、肺、中枢神経系、軟膜
おたふく風邪	気管、気管支、肺、軟膜、脳、脳室上衣
ダニ媒介性脳炎	脳と脊髄
ポリオ	脊髄
B型肝炎	肝臓
狂犬病	アンモンの角、脳幹
ECHO - ウイルス	心筋、肝臓、脳

組織学的検査

固定。最適な組織片のサイズは1.5×1.5cmで、固定液は10%ホルマリン溶液です。脳と脊髄は別々に固定し、組織片の体積と固定液の量の比は1:2以上とします。LAタラセビッチ国立心臓病外科研究所に再検査のために送付する固定済みの臓器組織片には、番号とマークを付け、添付文書に臓器の数と種類を記載してください。

組織学的標本の作製。パラフィンまたはセロイジン切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色します。中枢神経系病変の場合は、ニッスル染色も行います。必要に応じて他の方法も使用します。

ウイルス学的検査（ELISA）。免疫蛍光検査（ELISA）は、剖検直後に固定されていない臓器片を採取して行います。ELISA標本は、清潔で十分に脱脂したスライドガラス上に臓器の捺印または塗抹標本として作製されます。組織中にウイルス抗原が存在する場合、感染の可能性が示唆されます。ELISAの結果を病理形態学的データと比較することで最終診断が下されます。可能であれば、PCR法やその他の利用可能な検査法のための材料も採取します。

狂犬病の鑑別診断では、アンモン角、三叉神経節（側頭骨錐体部の硬膜下に位置する）、および顎下腺の組織も追加で検査します。材料の固定および処理方法については、特別な指示書に記載されています。迅速ELISA診断は必須です。狂犬病ウイルス抗原は、直接染色法と間接染色法の両方で検出されますが、クライオスタット切片を用いるのが望ましいです。抗原は、ニューロンの細胞質内および伝導路に沿った細胞外に検出されます。グリア細胞や血管などの他の細胞要素では、抗原は検出されません。

検死が行われた部門では、検死標本の組織学的検査、診断、およびエピクリシスの準備が行われます。検死プロトコルのコピー、組織学的およびウイルス学的検査の結果、ホルマリン保存液、パラフィンブロック、および完成した組織学的標本は、LAタラセビッチ国立心臓病学研究所に送付されます。同研究所は、実施された研究の結論を、検死が行われた機関とロシア連邦構成主体のロシア連邦消費者権利擁護監督庁（Rospotrebnadzor）センターに送付します。

請求シリーズの制御

MIBPの請求されたバッチの継続使用または再検査の決定は、LAタラセビッチ国立医薬品・生物学的製剤検査局によって行われます。ワクチン接種後に合併症を引き起こしたバッチの薬剤を検査するため、以下のものが国立医薬品・生物学的製剤検査局に送付されます：不活化ワクチンおよびトキソイド - 50アンプル；麻疹およびおたふく風邪ワクチン - 120アンプル；ポリオワクチン - 4バイアル；狂犬病ワクチン - 40アンプル、BCGワクチン - 60アンプル；ツベルクリン - 10～20アンプル；破傷風、ジフテリア、その他の血清 - 30ml。

調査資料に関する最終結論

ワクチン接種後の合併症の登録、資料の調査、欠落データの請求、PVOに関する概要データのロシア連邦保健福祉監督庁（Rospotrebnadzor）への提出は、LAタラセビッチ国立捜査研究所によって行われます。入院が必要となった、または死亡に至った各症例の最終結論は、ロシア連邦保健福祉監督庁（Rospotrebnadzor）のワクチン接種後合併症調査委員会によって行われ、LAタラセビッチ国立捜査研究所のすべての資料は、ワクチン接種との関連性の有無にかかわらず、調査完了後15日以内に委員会に提出されます。ロシア連邦保健福祉監督庁は、委員会の結論を連邦国民社会保護庁に、外国医薬品については企業の駐在員事務所に送付します。