移植：適応、準備、移植の技術

臨床移植学は、従来の治療法では治療できないさまざまな疾患を治療する方法として移植を利用することを可能にする医学的知識と技術の複合体です。

臨床移植学分野の主な研究分野：

• 臓器提供の潜在的な受領者の特定および選択;
• 適切な外科的介入を行うこと
• 移植患者と移植受容者の生存率を最大限に高めるために適切な免疫抑制治療を行う。

臨床移植学は、診断、外科、麻酔学および蘇生学、免疫学、薬理学などの最新の方法に基づいて発展しています。そして、臨床移植学の実際的なニーズが、医学の指定された分野の発展を刺激しています。

臨床移植学の発展は、前世紀の40年代から60年代にかけてのロシア人科学者V.P.デミホフの実験研究によって促進されました。彼は様々な臓器移植の外科手術法の基礎を築きましたが、彼のアイデアの臨床的発展は海外で行われました。

最初に移植に成功した臓器は腎臓でした（Murray J.、米国ボストン、1954年）。これは血縁関係のある移植で、ドナーは慢性腎不全を患っていたレシピエントの一卵性双生児でした。1963年、米国デンバーのT. Starzlが臨床肝移植を開始しましたが、真の成功は1967年になってからでした。同年、南アフリカのケープタウンのH. Barryardが初めて心臓移植に成功しました。死体膵臓のヒトへの最初の移植は、1966年に米国ミネソタ大学クリニックのW. KellyとR. Lilleheyによって行われました。慢性腎不全を伴う糖尿病患者に膵臓の一部と腎臓が移植されました。その結果、患者は初めてほぼ完全なリハビリテーションを達成し、インスリンと透析を拒否することができました。膵臓は、腎臓に次いで生体ドナーからの移植が成功した2番目の固形臓器です。同様の手術は1979年にミネソタ大学でも行われました。肺移植は、1963年にJ.ハーディ（米国ミシシッピ州）のクリニックで初めて成功し、1981年にはB.ライツ（米国スタンフォード大学）が心肺複合体の移植に成功しました。

1980年は、移植学の歴史における「シクロスポリン」時代の幕開けとされています。ケンブリッジ（イギリス）のR・カルンの実験に基づき、全く新しい免疫抑制剤であるシクロスポリンが臨床に導入されたのです。この薬剤の使用により、臓器移植の成績は著しく向上し、機能的移植を受けた患者の長期生存が可能になりました。

1980 年代後半から 1990 年代前半にかけて、臨床移植学において生体肝片移植という新たな方向が出現し、発展しました (Raya S、ブラジル、1988 年; Strong RV、オーストラリア、1989 年; Brolsh H.、米国、1989 年)。

我が国では、1965年4月15日にアカデミー会員BVペトロフスキー氏によって初めて腎臓移植が成功しました。この生体ドナー（母から息子）からの移植は、国内医療における臨床移植学の発展の始まりとなりました。1987年にはアカデミー会員VIシュマコフ氏が初めて心臓移植を成功させ、1990年にはAKエラミシャンツェフ教授率いるロシア医学アカデミーロシア科学外科センター（RSCS RAMS）の専門家グループがロシアで初めて同所性肝移植を実施しました。2004年には、（生体ドナーからの遠位断片を使用して）膵臓移植が初めて成功し、2006年には小腸移植が成功しました。1997年以降、RSCS RAMSは生体ドナーからの肝移植（SVゴーティエ）を行っています。

移植の目的

医療現場や国内の多くの研究者による研究から、肝臓、腎臓、心臓、肺、腸などの不治の病に苦しむ患者が多数存在することが示されています。これらの疾患に対して、一般的な治療法では一時的にしか容態を安定させることができません。移植は、生命維持と健康回復を可能にする根本的な支援として人道的意義を持つだけでなく、長期にわたる高額な治療や姑息的な外科治療と比較して、社会経済的にも大きな効果があります。移植によって、人々は働く能力、家族を築き、子供を産む能力を維持し、社会に復帰することができます。

移植の適応

移植における世界的な経験は、移植介入の結果は、特定のレシピエント候補における適応、禁忌、そして最適な手術時期の選択の正確さに大きく依存することを示しています。疾患の経過については、生涯にわたる薬物による免疫抑制の必要性を考慮しつつ、移植前および移植後の生命予後の観点から分析する必要があります。治療または外科的治療の無効性は、臓器提供を受ける可能性のあるレシピエントを選択する際の主要な基準となります。

小児における移植の最適な時期を決定する際には、小児の年齢が非常に重要です。年齢と体重の増加に伴って臓器移植の結果が改善することが観察されていますが、例えば胆道閉鎖症や急性肝不全における肝移植の場合、移植を延期する理由にはなりません。一方、例えば胆汁うっ滞性肝病変（胆汁低形成、カロリ病、バイラー病など）、有効な腹膜透析または血液透析を伴う慢性腎不全など、小児の状態が比較的安定している場合は、保存的治療を背景に小児の状態がより安定するまで手術を延期することができます。同時に、移植の延期期間は、小児の身体的および知的発達の遅延が不可逆的なものにならないように、不当に長くしてはなりません。

したがって、臓器移植の潜在的な受容者を選択するための以下の原則と基準が想定されます。

• 移植の適応：
  • 1 つ以上の生命を脅かす症候群として現れる、不可逆的に進行する臓器の障害。
  • 保存的治療および外科的治療法の無効性。
• 絶対的な禁忌はありません。
• 移植後の生命予後は良好です（病気の病理学的形態によって異なります）。

移植の適応は臓器ごとに非常に具体的であり、病理学的形態の範囲によって決定されます。同時に、禁忌は極めて普遍的であり、あらゆる臓器移植のレシピエントの選択と準備において考慮されるべきです。

移植の準備

術前準備は、移植予定者の健康状態の改善と、手術の経過および術後経過に悪影響を与える可能性のある要因の排除を目的として行われます。したがって、移植予定者に対する術前処置には、以下の2つの要素があります。

• 移植に対する相対的禁忌を排除または最小限に抑えることを目的とした治療。
• 移植を待つ間の患者の生命を維持し、手術時の身体の状態を最適化することを目的とした治療。

待機リストとは、特定の臓器移植を必要とする患者を登録するための書類です。パスポート情報、診断名、登録日、疾患の重症度、合併症の有無に加え、ドナー臓器の選択に必要なデータ（血液型、人体測定値、HLAタイピング結果、既存の抗体レベルなど）が記載されています。このデータは、新規患者の登録や患者の状態の変化などにより、常に更新されます。

移植予定臓器の外部に感染巣がある場合、移植後の免疫抑制療法を背景に重篤な合併症を引き起こす可能性があるため、患者はドナー臓器の待機リストに登録されません。感染過程の性質に応じて治療が行われ、その効果は細菌学的およびウイルス学的検査を継続的に実施することでモニタリングされます。

肝臓、腎臓、心臓、肺などの慢性疾患における自己免疫症状を最小限に抑え、大量のコルチコステロイドを投与するために伝統的に行われる薬物免疫抑制は、様々な感染過程の発達や病原菌叢の存在に好都合な条件を作り出し、移植後に活性化する可能性があります。そのため、術前準備期間中はコルチコステロイド療法を中止し、その後、細菌、ウイルス、および／または真菌による感染巣をすべて消毒します。

患者、特に小児の診察では、様々な重症度の栄養障害が明らかになります。肝疾患や腎疾患のある患者の場合、高カロリーでタンパク質を多く含む混合物で栄養状態を改善することは困難です。そのため、主に分岐鎖アミノ酸、必須アミノ酸のケト類似体、植物性タンパク質からなる栄養製剤を使用し、不足している脂溶性ビタミンやミネラルを補給することが推奨されます。小腸移植を待つ腸管不全症候群の患者は、完全経腸栄養を受ける必要があります。

移植予定者に対する術前ケアの重要な要素は心理的な準備です。

患者の状態指標を総合的に評価することで、病気の予後を判断し、移植の緊急度に応じて患者をいずれかのグループに割り当てることができます。

• 継続的な集中治療を必要とする患者には緊急手術が必要です。
• 入院による医療サポートを必要とする患者は通常、数週間以内に手術を受ける必要があります。
• 状態が安定している患者は、慢性疾患の合併症の進行を防ぐために定期的に入院しながら、移植まで数か月待つ場合があります。

移植用臓器提供

関連移植は、対になった臓器（腎臓、肺）の存在と、対になっていない一部の固形ヒト臓器（肝臓、膵臓、小腸）の特殊な解剖学的および生理学的特性、ならびに外科および外科手術技術の着実な向上により可能になりました。

同時に、「患者-生体ドナー-医師」の三角形内の関係は、患者に完全な権限が与えられているという一般的に受け入れられている義務論的立場だけでなく、ドナーが十分な情報に基づいて自発的に意思決定を行うことによって構築されます。

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移植中の外科的介入の特徴

生体ドナーを用いた手術の理念的基盤は、ドナーリスクの最小化と高品質な移植の実現を両立させることにあります。これらの介入には、一般的な外科的処置として分類できないいくつかの特徴があります。

• 手術は健康な人に行われる。
• 合併症は、ドナーとレシピエントの 2 人の生命と健康に同時に脅威をもたらします。
• 臓器の移動またはその断片の分離は、特定の臓器の血液循環が継続した状態で実行されます。

生体ドナーにおける外科手術技術と麻酔ケアの主な仕事：

• 外科的外傷を最小限に抑える;
• 出血を最小限に抑える;
• 外科手術中の虚血性臓器障害の排除;
• 移植中の熱虚血時間の短縮。

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断片化した移植片の灌流と保存

移植片の種類にかかわらず、ドナーの体から摘出された直後、移植片は滅菌氷を入れたトレイに置かれ、輸入血管にカニューレを挿入した後、+40℃の保存液による灌流が開始されます。現在、移植手術では保存液「クストジオール」が最も多く使用されています。灌流が十分であるかどうかの基準は、移植静脈から純粋な（血液混入のない）保存液が流れ出ていることです。その後、移植片は+40℃の保存液に置かれ、移植まで保存されます。

動作特性

移植は、腹部または胸部の臓器に対する過去の手術の影響により複雑になる場合があるため、そのような患者を移植対象者に含めるかどうかの決定は、移植外科医の個々の経験に応じて行われます。

移植の禁忌

移植の禁忌とは、患者に生命に差し迫った脅威をもたらし、移植によって治癒できないだけでなく、移植の実施やその後の免疫抑制療法によって悪化し、致命的な転帰に至る可能性のある疾患または状態が存在することを意味します。移植の適応がある場合でも、特定の患者の生命予後の観点から、移植が明らかに無意味または有害であると思われる特定の病態群があります。

臓器移植の禁忌は絶対的禁忌と相対的禁忌に分けられます。以下の症例は絶対的禁忌とみなされます。

• 中枢神経系を含む重要な臓器の治癒不可能な機能障害。
• 結核、エイズ、またはその他の治癒不可能な全身的または局所的感染症の存在など、置換される臓器外での感染プロセス。
• 置換される臓器以外の腫瘍性疾患
• 基礎疾患に関連する発達障害の存在。これは矯正できず、長寿と両立しない。

臨床移植学における経験の蓄積の過程で、レシピエントの準備方法や手術を待つ間の生命機能の維持方法が改善されてきました。それに伴い、以前は絶対的禁忌と考えられていたいくつかの禁忌が相対的禁忌、すなわち介入のリスクを高めたり技術的実施を複雑にしたりするものの、成功した場合には手術後の良好な予後を悪化させない条件へと変化しました。

外科手術および麻酔技術の進歩により、新生児期においても移植条件の最適化が可能になりました。例えば、幼児期は禁忌のリストから除外されました。レシピエントの年齢上限は徐々に引き下げられており、禁忌は年齢ではなく併存疾患や合併症の予防可能性によって決定されるようになっています。

特定の臓器の移植のために患者を準備する過程で、いくつかの相対的禁忌（感染症、糖尿病など）を最小限に抑え、さらには排除することで、状態をうまく修正することが可能です。

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拒絶反応と免疫抑制治療

移植片はレシピエントの体内に入ると、免疫反応の原因と対象となります。ドナー臓器に対する反応には、一連の細胞および分子プロセスが複雑に絡み合い、それらが相まって拒絶反応症候群の臨床像を決定づけます。拒絶反応の主な要因は、既存のドナー特異的HLA抗体と、免疫系による遺伝的に異質なHLA抗原の「認識」であると考えられています。ドナー臓器の組織に対する作用機序に基づき、抗体活性優位の拒絶反応（体液性、超急性拒絶反応）と急性細胞性拒絶反応に区別されます。この反応の発生には、両方のメカニズムが関与する可能性があることに留意する必要があります。移植後後期には、主に免疫複合体メカニズムに基づくドナー臓器の慢性拒絶反応が発生することがあります。

免疫抑制療法のプロトコルの選択は、ドナー臓器の種類、血液型の適合性、組織の適合性、移植の質、そしてレシピエントの初期状態など、多くの要因に依存します。移植後各段階における免疫抑制は、拒絶反応の発現や患者の全身状態に応じて変化します。

血縁移植の利用は、薬物による免疫抑制の実施を大幅に簡素化します。これは、レシピエントの最も近い親族、つまり両親や兄弟姉妹がドナーとなる場合に特に顕著です。このような場合、標準診断で6つに分けられるHLA抗原のうち、3つまたは4つのHLA抗原が一致します。拒絶反応は確かに存在しますが、その症状は非常に軽微であるため、免疫抑制剤の少量投与で抑制できます。血縁移植における拒絶反応発作の可能性は非常に低く、許可されていない薬剤の投与中止によってのみ引き起こされる可能性があります。

臓器移植では、ドナー臓器がレシピエントの体内で機能する全期間にわたり、免疫抑制療法が必要となることはよく知られています。腎臓、膵臓、肺、心臓、小腸といった他の移植臓器と比較して、肝臓は特別な位置を占めています。肝臓は免疫能の高い臓器であり、レシピエントの免疫反応に対して寛容性があります。30年以上にわたる移植経験から、適切な免疫抑制療法を行えば、肝臓移植の平均生存期間は他の移植臓器を大幅に上回ることが明らかになっています。肝臓ドナーのレシピエントの約70%は10年生存率を示しています。肝臓移植片とレシピエントの身体との長期にわたる相互作用により、いわゆるマイクロキメリズムが形成されます。これにより、コルチコステロイドの投与中止まで免疫抑制剤の投与量を徐々に減らし、その後、一部の患者では薬物による免疫抑制を完全に中止する好ましい条件が整います。これは、初期の組織適合性が明らかに高いため、関連する移植のレシピエントにとってはより現実的です。

方法論とアフターケア

脳死ドナーからの移植の原則

ドナー臓器は、複雑な外科的介入によって死体から摘出されます。この外科的介入では、移植を待つ患者への移植に適した死体臓器を可能な限り多く採取します（多臓器摘出）。多臓器摘出では、心臓、肺、肝臓、膵臓、腸、腎臓が摘出されます。ドナー臓器の分配は、地域の臓器提供調整センターが、個々の適合性指標（血液型、組織型、人体計測パラメータ）と患者の移植適応の緊急性に関する情報に基づき、地域で活動するすべての移植センターの一般的な待機リストに従って行います。多臓器摘出の手順は、世界中の移植の実践によって開発されました。この手順には、臓器の品質を最大限に維持できるようにさまざまな改良が加えられています。保存液を用いた臓器の冷灌流は死者の体内で直接行われ、その後臓器は取り出されてコンテナに収められ、目的地まで輸送されます。

移植のためのドナー臓器の最終準備は、レシピエントがいる手術室で直接行われます。この準備の目的は、移植の解剖学的特徴をレシピエントの解剖学的特徴に適合させることです。ドナー臓器の準備と同時に、選択された移植オプションに従ってレシピエントに対して手術が行われます。心臓、肝臓、肺、心肺複合体、小腸の移植における現代の臨床移植学では、患部臓器を摘出した後、ドナー臓器をその場所に移植します（同所移植）。同時に、腎臓と膵臓は、レシピエント自身の臓器を必ずしも摘出することなく、異所的に移植されます。

生体（血縁）ドナーからの臓器またはその断片の入手

生体ドナーから健康に害を与えることなく提供できる臓器は、腎臓、肝臓断片、膵臓の遠位断片、小腸の一部、および肺葉です。

生体臓器移植の明白な利点は、死体臓器の供給システムから独立しており、したがって、移植患者の状態に応じて手術のタイミングを計画できる可能性があることです。

生体ドナーからの移植の主な利点は、血縁ドナーの選択、そして場合によっては準備によって、臓器の品質を予測できることです。これは、血縁ドナーの場合、周術期におけるドナーの血行動態および薬物による悪影響が実質的に排除されるためです。例えば、死体肝臓を使用する場合、血縁移植よりも実質への初期損傷がより重篤になる可能性が常に高くなります。現在の肝臓手術および臓器保存法の水準は、虚血性および機械的損傷を最小限に抑えながら、生体ドナーからの高品質な移植を可能にしています。

死後臓器移植とは異なり、近親者からの臓器または臓器片を使用する場合、HLAハプロタイプの類似性により、レシピエントの体内での免疫学的適応がより良好になると期待できます。最終的に、世界有数の移植センターの調査結果は、死体臓器移植よりも近親者移植の方がレシピエントおよび移植片の長期生存率が高いことを示しています。特に、死体腎移植の「半減期」は約10年であるのに対し、近親者移植では25年を超えます。

移植後期間

移植後期とは、移植臓器が機能するレシピエントの生活です。成人レシピエントの場合、移植後期は通常、基礎疾患からの回復、身体的および社会的リハビリテーションを伴います。小児の場合、移植後期には、身体的成長、知的発達、性的成熟といった追加的な条件も確保する必要があります。移植臓器のレシピエント候補の初期症状の重症度、手術による外傷および期間、そして移植後の免疫抑制療法の必要性が、この患者群の管理の詳細を決定します。これには、合併症の積極的な予防、診断、除去、以前に障害された機能を補うための補充療法、そしてリハビリテーション過程のモニタリングが含まれます。

レシピエントにおける術後管理の特殊性

長期にわたる広範囲手術、ドレーンの存在、薬物による免疫抑制、中心静脈カテーテルの長期使用など、複数のリスク要因が存在する場合、大規模かつ長期的な抗生物質予防が不可欠です。この目的のために、術中に第3世代または第4世代セファロスポリン薬の静脈内投与を2000～4000 mg/日（小児では100 mg/kg×日）の用量で継続します。抗菌薬は、臨床所見および検査所見、ならびに細菌学的検査で明らかになった微生物叢の感受性に応じて変更されます。すべての患者は、移植後1日目から真菌感染症の予防のためにフルコナゾールを100～200 mg/日の用量で、サイトメガロウイルス感染症、ヘルペス感染症、エプスタイン・バール感染症の予防のためにガンシクロビルを5 mg（D kg×日）の用量で処方されます。フルコナゾールの使用期間は抗生物質療法の期間と一致します。ガンシクロビルの予防期間は2～3週間です。

エネルギー消費を最大限に補充し、タンパク質代謝異常を適時に補償することで、栄養状態の改善はバランスの取れた経腸栄養と静脈栄養によって達成されます。最初の3～4日間は、すべての患者に輸液療法プロトコルに含まれる完全経腸栄養（35kcal/(kg x 日)）が投与されます。補充療法は、新鮮凍結血漿とアルブミン溶液の併用輸液によって行われます。

コルチコステロイドの継続的な投与の必要性、および術後早期のストレスの多い状況を背景に上部消化管のびらん性および潰瘍性病変を発症する傾向があることから、H2ヒスタミン受容体遮断薬、制酸剤、および包接剤の必須投与が必要になります。

臓器移植は、他の治療法では治癒できない重篤な疾患を抱える多くの患者の命を救い、健康を回復させることを可能にします。臨床移植学では、移植医に外科手術だけでなく、集中治療や体外解毒、免疫学や薬物による免疫抑制、感染症の予防と治療といった外科的処置の専門分野に関する幅広い知識が求められます。

ロシアにおける臨床移植学の更なる発展は、脳死の概念に基づく臓器提供システムの確立、組織化、そして継続的な機能を意味します。この問題の解決が成功するかどうかは、何よりもまず、臓器移植の現実的な可能性に関する国民の認識レベルと、臓器提供に対する高いヒューマニズムにかかっています。