移植における免疫抑制療法

免疫抑制剤は、移植片拒絶反応と移植に対する一次反応そのものを抑制します。しかしながら、あらゆる種類の免疫反応を抑制し、重篤な感染症による死亡を含む、移植後の多くの合併症の発生に関与しています。HLA一致移植片を使用する場合を除き、免疫抑制剤は移植後に長期にわたり使用されますが、初期の高用量投与は術後数週間以内に漸減し、その後、移植片拒絶反応が懸念されない限り、低用量を無期限に投与することができます。

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グルココルチコイド

通常、移植時に高用量を投与し、その後徐々に減量して維持用量とし、維持用量を無期限に投与します。移植後数ヶ月は、グルココルチコイドを1日おきに投与することが可能です。これは小児の成長不全を予防するのに役立ちます。拒絶反応のリスクがある場合は、再び高用量を投与します。

カルシニューリン阻害剤

これらの薬剤（シクロスポリン、タクロリムス）は、サイトカインの産生を担う T リンパ球の転写プロセスを阻害し、T リンパ球の増殖と活性化を選択的に抑制します。

シクロスポリンは、心臓移植および肺移植において最も一般的に使用されています。単独で投与することも可能ですが、通常は他の薬剤（アザチオプリン、プレドニゾロン）と併用することで、より低用量で毒性の少ない投与が可能になります。移植後、初期投与量は速やかに維持量まで減量されます。この薬剤はシトクロムP-450 3A酵素によって代謝され、血中濃度は他の多くの薬剤の影響を受けます。最も深刻な副作用は腎毒性です。シクロスポリンは輸入細動脈（糸球体前細動脈）の血管収縮を引き起こし、糸球体の損傷、修復不可能な糸球体低灌流、そして事実上の慢性腎不全を引き起こします。高用量のシクロスポリン、またはシクロスポリンとTリンパ球を標的とする他の免疫抑制剤との併用投与を受けた患者において、エプスタイン・バーウイルスに関連する可能性のあるB細胞リンパ腫および多クローン性B細胞リンパ増殖性疾患が報告されています。その他の副作用としては、肝毒性、難治性高血圧、その他の腫瘍の発生率増加、および軽度の副作用（歯肉肥大、多毛症）などが挙げられます。血清シクロスポリン濃度は、有効性または毒性と相関しません。

タクロリムスは、腎臓、肝臓、膵臓、および腸の移植に最も一般的に使用されます。タクロリムス治療は、移植時または移植後数日以内に開始できます。投与量は血中濃度に基づいて調整する必要があります。血中濃度は、シクロスポリン濃度に影響を与える薬剤など、他の薬剤との相互作用によって影響を受ける可能性があります。タクロリムスは、シクロスポリンが無効の場合、または耐えられない副作用が現れた場合に有用となる可能性があります。タクロリムスの副作用はシクロスポリンの副作用と同様ですが、タクロリムスは糖尿病を引き起こしやすいという点が異なります。一方、歯肉肥大や多毛症はシクロスポリンほど多くみられません。タクロリムスを投与された患者では、移植後数週間経ってもリンパ増殖性疾患が多くみられるようです。これらの疾患が発生し、カルシニューリン阻害薬が必要になった場合は、タクロリムスを中止し、シクロスポリンを開始します。

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プリン代謝阻害剤

この薬剤群には、アザチオプリンとミコフェノール酸モフェチルが含まれます。代謝拮抗薬であるアザチオプリンによる治療は、通常、移植時に開始されます。ほとんどの患者さんは、希望する期間、良好な耐容性を示します。最も深刻な副作用は骨髄抑制と、頻度は低いものの肝炎です。アザチオプリンは、低用量のシクロスポリンと併用されることがよくあります。

ミコフェノール酸に代謝される前駆体であるミコフェノール酸モフェチル（MMF）は、リンパ球増殖の律速物質であるグアニンヌクレオチド経路の酵素であるイノシン一リン酸脱水素酵素を可逆的に阻害します。MMFは、腎臓移植、心臓移植、肝臓移植において、シクロスポリンおよびグルココルチコイドとの併用療法として使用されます。最も一般的な副作用は、白血球減少症、吐き気、嘔吐、下痢です。

ラパマイシン

これらの薬剤（シロリムス、エベロリムス）はリンパ球内の重要な調節キナーゼを阻害し、細胞周期の停止とサイトカイン刺激に対するリンパ球の反応の抑制を引き起こします。

シロリムスは通常、シクロスポリンおよびグルココルチコイドを併用している患者に投与され、腎不全患者に最も有効です。副作用には、高脂血症、創傷治癒障害、白血球減少症、血小板減少症、貧血を伴う赤色骨髄の活動抑制などがあります。

エベロリムスは心臓移植の拒絶反応を防ぐためによく処方されますが、その副作用はシロリムスの副作用と似ています。

免疫抑制性免疫グロブリン

このグループの薬剤には、抗リンパ球グロブリン（ALG）と抗胸腺細胞グロブリン（ATG）が含まれます。これらは、それぞれヒトリンパ球または胸腺細胞で免疫化することで得られる動物抗血清の分画です。ALGとATGは細胞性免疫応答を抑制しますが、体液性免疫応答は残ります。これらの薬剤は他の免疫抑制剤と併用することで、より低用量で毒性の少ない薬剤を使用することができます。ALGとATGの使用は急性拒絶反応の制御に役立ち、移植片の生存率を高めます。また、移植中にこれらを使用すると拒絶反応率が低下し、後でシクロスポリンを投与できるため、身体への毒性作用が軽減されます。高度に精製された血清分画を使用することで、副作用（抗原抗体複合体によって引き起こされるアナフィラキシー、血清病、糸球体腎炎など）の発生率を大幅に低減することが可能になりました。

モノクローナル抗体（mAbs、mAds）

抗Tリンパ球mAbは、ALGおよびATGよりも高濃度の抗Tリンパ球抗体を産生し、他の血清タンパク質の産生は低くなります。現在、臨床現場で使用されている唯一のマウスmAbはOKTZです。OKTZはT細胞受容体（TCR）の抗原への結合を阻害し、免疫抑制効果をもたらします。OKTZは主に急性拒絶反応の治療に用いられますが、移植手術においても拒絶反応の発生率を低減または抑制するために使用することができます。しかし、予防的投与の利点は、重度のサイトメガロウイルス感染や中和抗体の形成といった潜在的な副作用と比較検討する必要があります。これらの副作用は、実際の拒絶反応時にOKTZを使用することで排除されます。初回使用時には、OKTZはTKP-CD3複合体に結合し、細胞を活性化してサイトカインの放出を促し、発熱、悪寒、筋肉痛、関節痛、吐き気、嘔吐、下痢を引き起こします。グルココルチコイド、解熱剤、抗ヒスタミン剤を事前に投与することで症状を緩和できます。初回投与時の反応としては、胸痛、呼吸困難、喘鳴などがまれに現れますが、これは補体系の活性化によるものと考えられます。繰り返し使用すると、エプスタイン・バーウイルスによって引き起こされるB細胞リンパ増殖性疾患の頻度が増加します。髄膜炎や溶血性尿毒症症候群はそれほど一般的ではありません。

抗IL-2受容体mAbは、活性化Tリンパ球から分泌されるIL-2の作用を阻害することでT細胞の増殖を阻害します。ヒト化抗T（HAT）抗体であるバシリキシマブとダクリズマブは、腎移植、肝移植、腸管移植における急性拒絶反応の治療にますます多く利用されています。また、移植中の免疫抑制療法の補助としても使用されています。副作用としてはアナフィラキシーの報告があり、ダクリズマブをシクロスポリン、MMF、グルココルチコイドと併用した場合、死亡率が上昇する可能性があることが示唆されている試験もあります。さらに、抗IL-2受容体抗体を用いた研究は限られており、リンパ増殖性疾患のリスク増加の可能性も否定できません。

照射

腎移植拒絶反応の治療には、他の治療法（グルココルチコイド、ATG）が効果を発揮しない場合に、移植片、レシピエント組織の局所的部分、またはその両方への放射線照射が用いられることがあります。全リンパ節照射は実験段階ですが、主に抑制性T細胞を刺激し、その後、特異的な抗原反応性細胞をクローン的に殺すことによって、細胞性免疫を安全に抑制できるようです。

未来の治療法

現在、他の免疫応答を抑制することなく抗原特異的な移植寛容を誘導する方法と薬剤が開発されています。有望な戦略として、細胞傷害性Tリンパ球関連抗原4（CT1_A-4）-1g61融合タンパク質を用いたT細胞共刺激経路の遮断、および骨髄非破壊的移植前治療（シクロホスファミド、胸腺照射、ATG、シクロスポリンなど）を用いたキメリズム（ドナーとレシピエントの免疫細胞が共存し、移植組織が自己として認識される状態）の誘導が挙げられます。このキメリズム誘導により、短期間のT細胞枯渇、ドナー造血幹細胞の生着、そして同一ドナーからの固形臓器移植に対する寛容が誘導されます。