遺伝性疾患の免疫学的診断法

近年、主要な組織適合抗原複合体であるHLA（ヒト白血球抗原）は、集団遺伝学における重要な免疫学的マーカーとして認識されるようになりました。このシステムの抗原は、血液中の白血球において免疫学的に決定されます。HLA遺伝子複合体は、6番染色体短腕（6p21.3）にコンパクトに位置しています。このシステムの局在と染色体上の遺伝子座の範囲から、この複合体が生物の遺伝子プールの約1/1000を占めると推定されています。組織適合抗原は、生物の免疫応答の調節、免疫恒常性の維持に関与しています。HLA抗原は、その多型性とコンパクトな局在性から、遺伝子マーカーとして大きな重要性を獲得しています。

現在、このシステムには200以上のアレルが発見されており、人体の遺伝子システムの中で最も多型性が高く、生物学的に重要なシステムです。主要組織適合遺伝子複合体の様々な機能の異常は、主に自己免疫疾患、腫瘍疾患、感染症など、多くの疾患の発症に寄与します。

HLA複合体は、染色体6上の位置に応じて、D/DR、B、C、Aという遺伝子座に分けられます。比較的最近、G、E、H、Fという新しい遺伝子座が発見され、その生物学的役割が現在活発に研究されています。主要組織適合遺伝子複合体では、3つのクラスの抗原が区別されます。クラスI抗原は、遺伝子座A、B、Cによってコードされています。新しい遺伝子座もこのクラスに属しています。クラスII抗原は、遺伝子座DR、DP、DQ、DN、DOによってコードされています。クラスIおよびIIの遺伝子は、移植抗原をコードします。クラスIIIの遺伝子は、補体成分（C2、C4a、C4b、Bf）と、いくつかの酵素（ホスホグルコムターゼ、グリオキシラーゼ、ペプシノーゲン-5、21-ヒドロキシラーゼ）のアイソフォームの合成をコードします。

ある特定の病気と関連する Ag が人体に存在する場合、その病理に対する素因が増大していると想定することができ、また、いくつかの相関関係においては、逆にその病理に対する抵抗力が存在すると想定することができます。

HLA システム抗原の決定は、末梢血から分離されたリンパ球に対して、微小リンパ球毒性反応または分子遺伝学的方法による組織型血清を使用して行われます。

疾患と主要組織適合抗原との関連を確立することで、次のことが可能になります。

• 病気を発症するリスクが高いグループを特定する。
• その多型性を決定する、つまり、病気の経過または発症の特徴を持つ患者のグループを識別する。この点で、病気のシントロピーの分析を実行し、さまざまな病状の組み合わせの遺伝的前提条件を特定することができる。病気に対する抵抗力を決定する抗原との関連により、この病状を発症するリスクが低い個人を特定することができる。
• 病気の鑑別診断を行う。
• 予後を決定する;
• 最適な治療戦略を開発する。

ほとんどの疾患は主要組織適合抗原複合体（MHC）と直接的な関連がないため、「2遺伝子」理論が疾患とHLA抗原の関連性を説明するために提唱されました。この理論によれば、HLA抗原と密接に関連する免疫応答遺伝子（Ir遺伝子）と、免疫応答を制御する遺伝子が存在します。保護遺伝子は疾患に対する抵抗性を決定し、誘発遺伝子は特定の疾患に対する感受性を決定します。

対応する遺伝子型を持つ個人の疾患の相対リスクは、次の式を使用して計算されます: x = [h _p × (1 - h _c )] / [h _c × (1 - h _p )]。ここで、h _pは患者における形質の頻度、h _{c は}対照群の個人における頻度です。

相対リスクは、HLAシステムの特定の抗原/抗原と疾患の関連性の強さを示します（抗原が存在する場合、存在しない場合と比較して、疾患を発症するリスクが何倍高くなるかを示します）。患者においてこの指標が高いほど、疾患との関連性が高くなります。

ヒト疾患とHLA-Agの関連性（遺伝子頻度、％）

病気	HLA	対照群、%	病気、％	相対リスク
リウマチ学
強直性脊椎炎	B27	5-7	90-93	90～150
ライター症候群	B27	6-9	69-76	32～49.6
感染による関節炎：
- エルシニア	B27		58-76	17.59
- サルモネラ菌	B27		60～69歳	17.57
乾癬性関節炎	B13		9-37	4.79
関節リウマチ	Dw4	12-19	48-72	3.9～12.0
	DR4	20～32歳	70	4.9-9.33
ベーチェット症候群	B5	13	48-86	7.4～16.4
SKV	B5		11-34	1.83
	B8		19-48	2.11
	Bw15	6-10	21-40	5.1
	DR2	26.4	57.1	3.80
	DR3	22.2	46.4	2.90
グージェロ・シェーグレン症候群	B8		38～58	3.15
	Dw3	26	69-87	19.0
心臓病学
虚血性心疾患	B7	27.8	45.8	2.19
	B14	7.5	14.8	2.14
	B15	11.1	20.4	2.05
	Cw4	18.7	32.8	2.12
高血圧	B18	10.4	22.6	2.52
	AW19	12.6	28.3	2.74
内分泌学
1型糖尿病	B8	32	52-55	2.1～2.5
	B18		5-59	1.65
	B15	12	18～36歳	1.89-3.9
	Dw3	26	48～50	2.9～3.8
	Dw4	19	42～49	3.5～3.9
	DR3 DR3/DR4	20	60	6.10 33
甲状腺機能亢進症	B8	21	35～49歳	2.34-3.5
	D3	26	61	4.4
	DR3	20	51	4.16
亜急性甲状腺炎（ド・ケルバン病）	Bw35	13	63-73	16.81
	Dw1		33	2.1
アジソン病	B8		20～80	3.88-6.4
	Dw3	26	70～76歳	8.8～10.5
イツェンコ・クッシング症候群	A1		49	2.45
消化器内科
悪性貧血	B7	19	26-52	1.7～3.1
	DR5	6	25	5.20
萎縮性胃炎	B7		37	2.55
十二指腸の消化性潰瘍	A2	48.1	61.3	1.7
	A10	20.6	63.3	6.65
	B14	4.0	10.3	2.76
	B15	6.6	24.4	4.56
	B40	9.72	23.3	2.82
自己免疫性肝炎	B8	16	37-68	2.8～4.1
	DR4	24	71	7.75
HBsAgキャリア	Bw41		12	11.16
	B15		10-19	0.29

病気	HLA	対照群、%	病気、％	相対リスク
皮膚科
乾癬	Bw17	6-8	22～36	3.8～6.4
	B13	3-5	15～27	4.2～5.3
	Bw16	5	15	2.9
疱疹状皮膚炎	B8	27-29	62-63	4.00-4.6
	DR3	19	80	16.60
強皮症	B7	24	35	1.7
天疱瘡	A10			3.1
アトピー性皮膚炎	B13	6.86	21.28	3.67
	B27	9.94	25.53	3.11
	A10/B13	0.88	8.51	10.48
湿疹	A10	19.64	36.67	2.37
	B27	9.94	26.67	3.29
蕁麻疹とクインケ浮腫	B13	6.86	21,21	3.65
	B5.8	1.42	12,12	9.57
	B5.35	0.71	6.06	9.02
神経学
多発性硬化症	A3	25	36-37	2.7～2.8
	B7	25～33	36～42	1.4～2.0
	Dw2	16～26歳	60～70	4.3-12.2
	DR2	35	51.2	1.95
	DR3	20	32.5	1.93
筋無力症	B8	21-24	52-57	3.4～5.0
	A1	20～25歳	23-56	3.8
	DR3	26	50	2.5
呼吸器科
気管支喘息（19～30歳の患者）	B21	4.62	12.5	2.95
	B22	9.94	19.64	2.22
	B27	12.31	37.5	4.27
	B35	0.11	5.36	51.4
	B27/35	0.47	7.14	16.2
その他の病気
血管運動性鼻炎	A3	26.98	52.38	2.98
	B17	7.57	28.57	4.88
	A3/10	2.72	23.83	11.18
	B7/17	0.47	9.52	22.28

表に示されているデータは、多遺伝子性または多因子性の遺伝を伴う疾患に最も強い関連性が見られることを示しています。

このように、血液細胞（白血球）上の主要組織適合抗原複合体の抗原を決定することで、特定の疾患に対する個人の素因の程度を特定し、場合によってはその研究結果を鑑別診断、予後評価、治療戦略の選択に利用することができます。例えば、HLA-B27抗原の検出は、自己免疫疾患の鑑別診断に用いられます。強直性脊椎炎およびライター症候群のコーカサス人種の患者の90～93％でHLA-B27抗原が検出されます。この人種の健康な代表者では、HLA-B27抗原は症例のわずか5～7％でのみ検出されます。HLA-B27抗原は、乾癬性関節炎、仙腸関節炎および脊椎炎を伴う慢性炎症性腸疾患、ぶどう膜炎、反応性関節炎でよく検出されます。

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