医薬品副作用問題における薬酔い：技術の現状

20 世紀において、薬物の副作用と薬物誘発性疾患は依然として最も差し迫った医学的、社会的問題であり続けています。

WHOによると、薬の副作用は現在、心血管、腫瘍、肺の疾患や傷害に次いで世界で5番目に多い。

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薬物誘発性疾患の原因

薬物有害反応および薬物誘発性疾患の症例が毎年着実に増加している理由は次のとおりです。

• 環境生態学の侵害;
• 食品中の農薬、保存料、抗生物質、ホルモン剤の存在。
• 多くの疾患に対する医薬品（MP）による治療期間。
• 多剤併用療法（ストレス、都市化、産業、農業、日常生活の化学化を背景として）
• 自己治療;
• 処方箋なしの医薬品の販売に関する国家政策の無責任さ。
• 薬理学ブーム（ブランド医薬品、ジェネリック医薬品、栄養補助食品の生産の増加）。

医薬品ブームは、世界76カ国で製造された7,000種類以上の医薬品、15,000種類の剤形がウクライナの医薬品市場で使用されていることからも明らかです。これらのデータは、国内および海外で製造された医薬品の薬局販売量を金額、数量、ドル換算で表すことによって裏付けられています。

ウクライナ皮膚科学研究センターによると、薬物の副作用の発現のうち、73%はアレルギー反応、21%は薬物の薬理作用に関連する副作用、6%はその他の症状です。皮膚性病学において、薬物の副作用として最も頻繁に記録される発現には、以下のものがあります。

• 真のアレルギー反応（薬剤および血清病） - 1～30%
• 毒性アレルギー反応 - 19%
• 疑似アレルギー反応 - 50～84%
• 薬物恐怖症 - データなし。

薬の副作用と薬剤性疾患の問題には長い歴史があるにもかかわらず、公式統計の欠如、用語と分類に関する統一見解の欠如、薬に対する真のアレルギー反応の国内用語がICD-10改訂の用語に準拠していないこと、薬の副作用と薬剤性疾患の診断の問題、特に手術前と抗生物質療法の開始前に薬物による皮膚テストを実施することの妥当性、薬剤性疾患の治療の問題など、未解決で議論の余地のある問題がまだ多くあります。

現時点では、公式統計は実質的に保存されていないため、氷山の一角にすぎません。

薬物有害反応の分類には、一般的に受け入れられているものはありません。かつて分類に用いられていた主要なアプローチ（病因論的アプローチと臨床記述的アプローチ）は、この症例には適用できませんでした。なぜなら、同じ薬剤が異なる臨床像を引き起こす場合があり、その逆もまた同様であることが知られているからです。したがって、現在存在する薬物有害反応の分類の基礎として、病因論的原則が最もよく用いられています。現代の概念に最も適合する分類は、以下の点を区別する分類です。

• 薬理学的副作用;
• 毒性の副作用;
• 免疫系の障害によって引き起こされる副作用。
• 薬物に対する疑似アレルギー反応;
• 発がん性;
• 変異原性効果;
• 催奇形性作用;
• 大量の細菌溶解または微生物の生態の変化によって引き起こされる副作用（ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応、カンジダ症、細菌異常症）
• 薬物依存症（薬物依存症および物質乱用、耐性、離脱症候群、心因性反応および精神恐怖症）。

臨床現場において、薬物療法の副作用の種類の中で最も多く見られるのは、体の免疫系の障害によって引き起こされる反応、いわゆる真性アレルギー反応です。しかし、その用語法については依然として議論が続いています。E・A・アーキン（1901年）、E・M・タレーエフ（1955年）、E・Y・A・セヴェロワ（1968年）、G・マイドラコフ、P・ポプクリストフ（1973年）、NM・グラチェワ（1978年）は、薬物に対する真性アレルギー反応の症状を「血清病」の類似物として「薬物病」と呼びました。一方、他の研究者は薬物アレルギー、トキシコデルミア（中毒性皮膚疾患）と呼んでいます。一方、当研究所が実施した長期臨床観察と実験研究によれば、薬物に対する真のアレルギー反応は、単なる症状や症候群ではなく、独立した多因子疾患、すなわち、病理学的プロセスや平均的な治療量の薬物の反復投与を背景に発症する二次的な疾患であり、薬物の薬理学的特性よりも、患者の免疫系の特性、体質的・遺伝的素因によって引き起こされると考えられる根拠があります。研究結果は、薬物疾患の発症に伴い、臨床的には疾患が一つのシステム、特に皮膚に顕著な損傷を及ぼしながら進行するにもかかわらず、身体のすべてのシステムが病理学的プロセスに関与していることを示しています。そのため、薬物疾患は、あらゆる専門分野の臨床医とともに、特に皮膚科医にとって特に興味深い分野です。

薬剤性疾患の発症は、抗原に対する他のアレルギー反応のパターンと完全に一致する免疫学的メカニズムに基づいています。したがって、薬剤性疾患の経過は、他のアレルギー過程と同様に、免疫学的段階、病理化学的段階、病態生理学的段階（または臨床症状の段階）の3つの段階に分けられます。薬剤性疾患の特徴は免疫学的段階においてのみ発現し、この段階で薬剤がハプテンから本格的な抗原へと変化し、それに対してpリンパ球が抗体と感作リンパ球を大量に産生し始めるという点にあります。体内に侵入する抗原が増えるほど、抗体と感作リンパ球の濃度は高くなります。形態学的および機能的観点からは、感作細胞は正常細胞と変わらず、感作された人は、アレルゲンが再び体内に入り、媒介物質の大量放出と病態生理学的障害を伴う抗原抗体反応が起こるまでは、実質的に健康です。

薬物性疾患におけるアレルギー過程の進行は、通常、4種類のアレルギー反応によって起こります。この場合、IgE依存性脱顆粒は、体内に既に存在する特定のアレルゲンによってのみ開始されます。これらのアレルゲンは、IgEのFcフラグメントに高い親和性を示す特殊な受容体を介して、好塩基球および肥満細胞の表面に定着したIgE分子に結合します。次に、特定のアレルゲンがIgEに結合すると、受容体を介してシグナルが伝達され、膜リン脂質の活性化によるイノシトール三リン酸およびジアシルグリセロールの生成、およびホスホキナーゼの活性化による様々な細胞質タンパク質のリン酸化といった生化学的メカニズムが関与します。これらのプロセスは、cAMPとcGMPの比率を変化させ、細胞質カルシウム含量の増加をもたらします。これは、好塩基球顆粒の細胞表面への移動を促進します。顆粒膜と細胞膜が融合し、顆粒の内容物が細胞外空間へ放出されます。末梢血好塩基球および肥満細胞の脱顆粒過程は、アレルギー反応の病態化学的段階と重なり、メディエーター（ヒスタミン、ブラジキニン、セロトニン）および様々なサイトカインが大量に放出されます。抗原抗体複合体（IgE-肥満細胞または末梢血好塩基球）が特定のショック臓器に局在しているかどうかに応じて、薬剤性疾患の様々な臨床症状が発現する可能性があります。

薬物誘発性疾患とは異なり、偽アレルギー反応には免疫学的段階がないため、その病理化学的段階および病態生理学的段階はアレルギー性IgE抗体の関与なしに進行し、非特異的に過剰なメディエーター放出を伴います。偽アレルギーにおけるこの過剰な非特異的メディエーター放出の病因には、ヒスタミン、補体系活性化障害、アラキドン酸代謝障害の3つのメカニズム群が関与しています。それぞれの症例において、これらのメカニズムのいずれかが主導的な役割を果たします。薬物誘発性疾患と偽アレルギー反応の病因には違いがあるにもかかわらず、どちらの場合も病理化学的段階では同じメディエーターが放出され、同じ臨床症状を引き起こすため、鑑別診断は極めて困難です。

薬物誘発性疾患では、免疫恒常性の変化に加えて、神経内分泌調節、脂質過酸化プロセス、抗酸化保護が阻害されます。近年、薬物誘発性疾患の病態における赤血球末梢結合の役割が研究され、マクロフォームが優勢な循環赤血球集団の不均一性の増加、赤血球膜のバリア機能の変化、過剰なカリウムの喪失と細胞内へのナトリウムイオンの流入増加として現れる、赤血球のイオン輸送機能の侵害を示す、血漿と赤血球間のカリウム-ナトリウム勾配の再分配が特定されるようになりました。同時に、赤血球の物理化学的特性を特徴付ける指標が、薬物誘発性疾患の臨床症状に依存していることが明らかになりました。これらの研究の分析から、赤血球は薬物誘発性疾患の発症メカニズムにおいて赤血球末梢系における敏感な因子であり、そのため、赤血球の形態学的指標と膜の機能状態を患者の検査アルゴリズムに組み込むことができることが示唆されています。これらのデータは、赤血球による超音波吸収レベルの測定と、疑わしい薬物アレルゲンの存在下での赤血球沈降速度の評価に基づく、薬物誘発性疾患の迅速診断のための生物物理学的手法の開発の基礎となりました。これらの手法は、従来の免疫学的検査よりも感度が高く、20～30分で診断を実施できるため、従来の免疫学的検査に匹敵する優れた検査です。

薬物誘発性疾患の病因において、内因性中毒症候群の役割が確立されています。これは、クロマトグラフィー分析において、中分子ペプチドの高濃度、および実質的に健康な人には存在しないサブフラクションA1、A2、A3を含むフラクションAの出現によって証明されています。薬理学的反応のメカニズムを制御し、免疫グロブリンEの合成と感作の発現に関与する遺伝子の構造が変化することによるものです。同時に、感作の発症に好ましい条件は、主に、肝臓アセチルトランスフェラーゼや赤血球の酵素グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの活性が低下しているなど、酵素系の特殊な表現型を持つ個人に発生するため、薬物誘発性疾患の発症における表現型、つまり遺伝子型の外部症状、つまり薬物アレルギー反応を起こしやすい個人の一連の兆候を研究することが、これまで以上に極めて重要になっています。

薬剤誘発性疾患における免疫学的タイプの多様性は、臨床症状の多型性によって表されます - 全身性（多系統性）病変（アナフィラキシーショックおよびアナフィラクトイド状態、血清病および血清様疾患、リンパ節腫脹、薬剤熱）

• 皮膚病変が主なもの：
• 頻繁に遭遇する症状（蕁麻疹、クインケ浮腫、ジベールバラ色粃糠疹、湿疹、様々な発疹など）
• あまり一般的ではない（多形滲出性紅斑、デューリング皮膚炎に似た水疱性発疹、血管炎、皮膚筋炎など）、まれ（ライエル症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群）
• 個々の臓器（肺、心臓、肝臓、腎臓、胃腸管）に主な損傷が生じます。
• 造血器官への主な障害（血小板減少症、好酸球増多症、溶血性貧血、無顆粒球症）を伴う。
• 主に神経系の損傷（脳脊髄炎、末梢神経炎）を伴う。

しかし、薬剤誘発性疾患の臨床分類については未だ統一された見解は存在しない。

ICD-10 には薬物に対する真のアレルギー反応の発現を統合する用語が存在しないことから、第一に、国際的な用語と私たちの用語の間に矛盾があること、第二に、統計を実際に考慮していないため、薬物療法の副作用の有病率を主に申請数で調査せざるを得ないことがわかります。

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薬剤誘発性疾患の診断

特徴的なアレルギー既往歴と典型的な臨床症状があれば、薬剤性疾患の診断は容易です。薬剤の服用とアレルギー反応の発現との間に一時的な関連性、その周期的な性質、そして忍容性の低い薬剤の服用中止後の比較的迅速な寛解が認められる場合、診断は迅速かつ容易に確定されます。一方、薬剤性疾患と、その合併症としてしばしば疑われる基礎疾患との鑑別診断が困難になることは珍しくありません。これは、薬剤性疾患の皮膚症状が、多くの真性皮膚疾患、一部の感染症、さらには中毒性反応や偽性アレルギー反応の臨床像と非常に類似しているためです。

上記を考慮して、薬剤誘発性疾患の段階的な診断が使用されます。

• アレルギー歴データと薬剤誘発性疾患の臨床基準の評価。
• 臨床検査および臨床検査の結果の評価。
• アレルギープロセスの病因を特定するための特異的免疫学的検査の評価。
• 薬物に対する真のアレルギー反応と偽性のアレルギー反応の鑑別診断。
• 薬剤誘発性疾患と毒性反応の鑑別診断;
• 薬剤性疾患および一部の感染症（麻疹、猩紅熱、風疹、水痘、二次性早期新鮮梅毒および再発梅毒）の鑑別診断。
• 薬剤性疾患と真性皮膚疾患の鑑別診断;
• 薬物誘発性疾患と心因性反応（精神恐怖症）の鑑別診断。

真性アレルギー反応と疑似アレルギー反応の診断は、主に両者の差異に関する主観的な基準に基づいています（疑似アレルギーの場合、アレルギー学的既往歴によると、感作期はなく、疑似アレルギー反応の持続期間は短く、化学的に類似した薬剤を使用した場合、反応の再発はありません）。客観的な鑑別診断基準のうち、信頼できるのは試験管内特異的免疫学的検査の結果のみですが、薬物に対する疑似アレルギー反応では通常、陰性となります。

薬物の毒性副作用は次のように示されます:

• 薬物の過剰摂取、肝不全および腎不全による排泄障害による薬物の蓄積、治療用量の薬物の代謝低下を特徴とする酵素障害の検出。
• 生理食塩水を用いた皮内テストが陽性であれば、精神恐怖症を示唆します。
• 最も大きな論争は、薬剤誘発性疾患の病因診断を確立するときに起こります。
• 原則として、薬剤誘発性疾患の病因診断は以下を用いて行われます。
• 誘発試験（舌下試験、鼻腔試験、皮膚試験）
• 特定の免疫学的および生物物理学的検査。

誘発試験のうち、舌下、鼻腔、結膜の試験は比較的まれにしか行われていないが、アレルギー合併症の症例は報告されていない。従来、点眼、塗布、瘢痕化、皮内試験という段階的な段階分けがより広く使用されているが、その診断的価値は数十年にわたって議論の的となっている。薬物疾患の予後および診断を目的とした皮膚試験の使用に反対する人々だけでなく、その段階分けに頼る人々でさえ、患者の生命への危険、および偽陽性および偽陰性反応の発生による情報量の少なさに関連する、その不便さを認めている。一方、近年、薬物疾患の診断の改善に関する新しい命令の草案が発行され、その中で診断は引き続き皮膚試験に重点が置かれています。

皮膚テストの偽陽性反応の最も一般的な原因は、機械的刺激に対する皮膚毛細血管の感受性の増加、不適切な準備によるアレルゲンの非特異的刺激作用（アレルゲンは等張性で中性反応を示す必要があります）、投与されたアレルゲンの投与の難しさ、防腐剤（フェノール、グリセリン、チメロサール）に対する感受性、金属反応（年間の特定の季節にアレルゲンに対して陽性反応を示すが、患者が年間の他の時期には反応しない）、一部のアレルゲン間の共通のアレルギーグループの存在、薬剤を希釈するための非標準化溶液の使用です。

偽陰性反応の原因として知られているものは次のとおりです: 必要な医薬品アレルゲンが存在しない。医薬品の長期的かつ不適切な保管または希釈プロセス中に医薬品のアレルゲン特性が失われる (標準化された医薬品アレルゲンがまだ存在しないため)。以下の原因による患者の皮膚の感受性の欠如または低下:

• 皮膚感作抗体の欠如;
• 過敏症の発症の初期段階;
• 病気の悪化中または悪化後に抗体の蓄積が枯渇すること。
• 血液供給の低下、腫れ、脱水、紫外線への曝露、老化に伴う皮膚反応の低下。
• 抗ヒスタミン薬をテストする直前に患者が服用します。

薬物を用いた皮膚テストの使用を制限する重要な要因は、その相対的な診断価値です。なぜなら、陽性結果の記録は、ある程度アレルギーの存在を示唆し、陰性結果は患者にアレルギー症状がないことを決して示唆しないからです。この事実は、第一に、ほとんどの薬物がハプテン、つまり血清アルブミンと結合して初めて完全アレルゲンとなる不完全なアレルゲンであるという事実によって説明できます。そのため、患者の体内で起こる反応と同等の反応を皮膚上で再現することが必ずしも可能ではありません。第二に、ほぼすべての薬物は体内で複数の代謝変換を受け、感作は原則として薬物自体ではなく、その代謝物に対して発生します。これは、テスト対象の薬物に対する陰性反応とも言えるものです。

皮膚テストは、情報量が少なく、診断価値も低いことに加え、他にも多くの禁忌があります。主な禁忌は、アレルギー疾患の急性期、アナフィラキシーショック、ライエル症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群の病歴、急性併発感染症、併発する慢性疾患の悪化、心臓、肝臓、腎臓の疾患の非代償状態、血液疾患、腫瘍性疾患、全身性疾患、自己免疫疾患、けいれん症候群、神経疾患、精神疾患、結核およびツベルクリン反応異常、甲状腺中毒症、重度の糖尿病、妊娠、授乳中、月経周期の最初の 2 ～ 3 日、3 歳未満、抗ヒスタミン薬、膜安定薬、ホルモン剤、気管支拡張薬による治療期間などです。

皮膚テストの使用を制限する重要な点の1つは、免疫グロブリンEを介さない副作用の発生を予測できないことです。皮膚テストの実施は、不溶性薬物が皮膚テストに適さないこと、および段階的に実施する場合の実施期間によって複雑になります。特に、テストはどのような変更でも1日に1つの薬物でしか実行できず、その診断価値が短期間に限定されていることを考慮すると、複雑になります。明らかに、薬物を用いた皮膚テストのすべての欠点を考慮すると、それらは診断基準、つまりロシア連邦保健省免疫学研究所およびロシアアレルギー専門医および臨床免疫学者協会によって推奨されている、薬物に対する急性毒性アレルギー反応の患者を検査するための必須方法のリストには含まれていませんでした。一方、ウクライナの立法文書を含む、過去だけでなく近年の多くの出版物においても、薬物疾患の病因診断を確立するため、そして治療開始前、特に注射による抗生物質療法を行う前に、その発症を予測する目的で、皮膚テストの実施が推奨され続けています。例えば、2002年4月2日付ウクライナ保健省・医学アカデミー命令第127号「アレルギー疾患の診断および治療のための最新技術の導入に関する組織的措置について」およびこれに添付された「すべての医療機関および予防機関における薬物アレルギー診断の実施手順に関する指示書」の付録2によれば、注射用抗生物質および麻酔薬を用いた治療を患者に処方する際には、薬物療法の合併症を防ぐため、皮膚テストの実施が義務付けられています。この指示書によると、抗生物質は1ml中に1000単位の対応する抗生物質が含まれるように、認証溶液で希釈されます。皮膚テストは、前腕に70％エチルアルコール溶液で皮膚を拭き取り、肘の屈曲部から10cm後退した後、2cm間隔で実施します。同時に3～4種類以下の薬剤を使用し、陽性対照（0.01％ヒスタミン溶液）および陰性対照（希釈液）を並行して使用します。主にプリックテストを実施することをお勧めします。これは、瘢痕化テストとは異なり、より統一性があり、特異的で、審美的で、経済的で、危険性と外傷性が低いためです。皮膚テストの情報量をさらに増やすために、回転プリックテストを実施することをお勧めします。回転プリックテストの本質は、皮膚を刺した後、特殊なランセットを最大3秒間固定し、その後、一方の方向に180度、もう一方の方向に180度自由に回転させることです。反応は20分後に記録されます（陰性反応の場合 - 充血なし、疑わしい反応の場合 - 1～2mmの充血、陽性反応の場合 - 3〜7 mm、陽性反応の場合 - 8〜12 mm、過敏性反応の場合 - 13 mm以上）。

薬物アレルギーの診断手順に関する指示では、この目的で薬物を用いた皮膚テストを使用することの正当性に関する議論の余地のある問題に加えて、その実施技術に関しても多くの議論の余地があります。したがって、指示によれば、レアギン型のアレルギー反応の場合は皮膚誘発試験を実施できますが、細胞傷害性および免疫複合体型の反応の場合は臨床検査が指示され、遅延型過敏症の反応の場合は臨床検査と塗布試験が指示されます。しかし、臨床観察が示すように、注射抗生物質療法を開始する前に、アレルギーの既往歴のない患者で突然アレルギー反応が発生した場合、そのアレルギー反応の種類を事前に予測することは不可能です。

3〜4 種類の薬剤を同時に使用して皮膚テストを実施できるかどうかについても、同様に議論を呼んでいます。この問題については反対意見があり、同じ日に皮膚テストを実施できるのは 1 種類の薬剤のみであるという意見があるからです。

薬物を用いた皮膚テストは、アレルギー専門医、またはアナフィラキシー患者への蘇生措置を含むアレルギーに関する特別な研修を受けた医師の監督下で実施すべきであるという指示の実施可能性は疑わしい。ウクライナにはそのような専門医の数が限られており、市や地域のアレルギー科診療所や病院の医師のみが代表を務めている。そのため、規制文書によれば、すべての医療機関および予防機関における薬物を用いた皮膚テストは、これまでと同様に、訓練を受けていない医療従事者によって実施されることになる。実際、ウクライナにおけるアレルギー科サービスの組織に関する規制文書は、その実施に経済的な根拠を与えていない。なぜなら、国の経済状況を考えると、すべての医療機関でアレルギー学に精通した専門医を育成することは、スクリーニング診断用の機器や標準化された薬物キットをこれらの医療機関に提供することと同じくらい非現実的だからである。

皮膚テストのあらゆる欠点や禁忌、そして薬物に対するアレルギー反応や偽アレルギー反応の年々増加を考慮すると、複雑性膿皮症を伴う一般的な皮膚疾患の患者と、急性期または亜急性期の性感染症の患者の両方において、抗生物質注射療法の開始前に皮膚テストと抗生物質を併用することの妥当性は疑問視される。一方、皮膚テストのあらゆる禁忌や危険性、そして情報量の少なさにもかかわらず、皮膚性病サービスに関する立法文書は、抗生物質療法の開始前に皮膚テストを使用することの妥当性を強調し続けている。これは、ウクライナ保健省と国立医学アカデミーが薬物疾患の診断の改善について発表した新命令案からも明らかであり、この命令案では依然として皮膚テストが重視されている。

薬物を用いた皮膚テストには多くの禁忌と限界があり、患者の生命に危険を及ぼし、偽陽性および偽陰性の結果を得る可能性をしばしば伴うため、病因診断を行う際には特定の免疫学的検査を使用する方が適切であると我々は考えています。皮膚テストと同様に、これらの検査に対する態度は、実施期間、標準化された診断薬アレルゲンの欠如、必要な材料ベース（飼育室、放射免疫実験室、蛍光顕微鏡、酵素免疫測定装置、試験システムなど）の入手の難しさといった欠点のために、同様に議論の的となっています。さらに、標準化された診断薬アレルゲンがまだ存在しないことを考慮する必要があります。その結果、さまざまな物理化学的パラメータによって特徴付けられるアレルゲンを扱う必要があり、最適な濃度や溶媒を常に選択できるとは限りません。そのため、近年、薬剤誘発性疾患の迅速な診断のための生物物理学的方法が開発され、ほとんどすべての特異的免疫学的検査には実行に長い時間が必要であるのに対し、病因診断は 20 ～ 30 分以内に実行できるようになりました。

ウクライナ国立医学アカデミー皮膚科・性病学研究所という国立機関で開発された、薬物誘発性疾患の病因学的迅速診断のためのこのような生物物理学的方法については、評価に基づいて、以下の点に留意する必要がある。

• 薬物アレルギーの疑いのある物質を前培養し、過酸化水素で誘発した血清の極微弱発光の最大強度。
• 薬物アレルギーの疑いがある場合の赤血球溶血の発症率。
• 薬物アレルギーの疑いのある物質が存在する場合の赤血球沈降速度。
• 薬物アレルギーの疑いのある物質を前培養した赤血球における超音波吸収のレベル。

さらに、研究所は、赤血球沈降速度（国立無線電子工科大学と共同）、疑わしい薬物アレルゲンとともに前培養された赤血球による超音波吸収レベル（TGシェフチェンコ・ハリコフ機器製造工場と共同）を評価することにより、病因の迅速診断を行うための診断装置を開発しました。

ハリコフ国立工科大学およびハリコフ無線電子研究所と共同で開発された自動情報システム（AIS）は、薬物性疾患の早期診断に大きな支援を提供します。これにより、リスクグループの特定、検査対象者ごとのアレルギー性皮膚疾患のリスクレベルの定量化、企業の従業員および従業員の心理感情状態の評価、求職者の職業選考の自動化、職業性アレルギー疾患の記録の保管、予防策の有効性の分析、免疫恒常性の状態および身体の適応・補償能力に応じた個別の予防策の選択に関する推奨事項の提供が可能になります。

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薬物誘発性疾患の治療

薬剤性気管支炎の治療は、コルチコステロイドや抗ヒスタミン薬に対しても多感作が頻繁に起こるため困難です。治療は、発症メカニズムに関するデータに基づき、個々の患者の状態を考慮します。薬剤性気管支炎の治療は2段階で行われます。治療の第一段階では、患者を急性症状から脱却させるための措置が講じられます。最も効果的な方法は、患者が感作されている薬剤を体内および環境から除去し、その使用を中止することですが、これは必ずしも可能ではありません。現代の状況では、薬剤性気管支炎の急性症状に対する主な治療薬は依然としてコルチコステロイドです。治療において重要な位置を占めているのは、抗ヒスタミン薬と、解毒液（等張液、レオポリグルシン、ヘモデズ）および利尿薬（ラシックス、フロセミドなど）の導入による水・電解質・タンパク質バランスの正常化を目的とした処置です。一方、最新の注射用減感作薬が不足しているため、アナフィラキシーショックの患者に集中治療を施すことが困難になっています。

急性の臨床症状を伴う薬物性疾患の治療において、外用療法は重要な役割を果たします。ローションに加え、コルチコステロイド軟膏やクリームも広く使用されていますが、その効果は活性コルチコステロイドだけでなく、その基剤にも依存します。アドバンタン、エロコム、セレストデルムBクリームは特に注意が必要です。感染症の場合は、ガラマイシン配合のセレストデルム、ディプロジェントが効果的です。

治療の第二段階は寛解期から始まり、この段階では患者の反応性を変化させ、将来の再発を防ぐことを目的とした幅広い対策が実施されます。食物、細菌、花粉、日光、寒冷アレルギーと併発することが多い薬剤に対する多重感作の場合、従来の脱感作薬（コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、カルシウム、ナトリウムなど）を用いた非特異的療法が適応となります。抗ヒスタミン薬としては、HI受容体への親和性と結合力が高い第二世代（クラリチン、センプレックス、ヒスタロング）または第三世代（テルファスト、ヒスタフェン、ザイザル）の薬剤が優先されます。これらの薬剤は鎮静作用がないため、他の抗ヒスタミン薬に置き換えることなく、1日1回、長期間使用できます。薬物誘発性疾患の再発歴がある患者の場合、現在選択される薬は、第 3 世代抗ヒスタミン薬のテルファスト、ジスタフェン、ザイザルであり、これらは第 2 世代薬の副作用 (中枢神経系および心血管系への影響) がありません。

腸管吸着法（活性炭、ソルボゲル、ポリフェパン、腸固定法など）が効果的に使用されています。

免疫発生プロセスの神経体液調節に関するデータに基づいて、アドレナリン遮断作用を持つ薬剤（国内のアドレナリン遮断薬であるピロキサンとブチロキサン）が使用されます。これらは視床下部に集中しているアドレナリンニューロンに選択的に作用します。

薬物誘発性疾患の発症メカニズムにおける自律神経系の役割を考慮すると、クバテロン（1日量0.04～0.06g）の処方が効果的です。クバテロンは、自律神経節のH-コリン受容体の遮断による自律神経系の機能不全を正常化します。抗酸化薬（ビタミンA、E、Cなど）、鍼治療、およびその派生である気功療法も効果的です。電気睡眠療法、副腎マイクロ波療法、磁気療法、超音波療法、UHF療法、薬物電気泳動法、心理療法、催眠療法、気候療法、低体温療法など、他の非薬物療法および理学療法も広く利用されていることが示されています。

当研究所で開発された薬剤誘発性疾患の新しい治療法の中で注目すべきものは以下のとおりです。

• 複合順次法は、中枢神経系の高位部から免疫発生器官に至るまで、身体の統合のさまざまなレベルに複合薬剤を順次作用させる方法である。
• 複雑なアレルギー病歴を有するアレルギー性皮膚疾患の患者を治療する方法であって、副腎の投影領域に超音波を照射することを含み、強度 1-2 W/cm2 の交流磁場を一定モードで毎日 10 分間胸腺に追加的に照射し、超音波は 1 日おきに、直径 4 cm のエミッター、不安定な技術、パルス モード、強度 0.4 W/cm2 を使用して照射し、処置の期間は臨床的寛解が起こるまで片側につき 5 分ずつであることを特徴とする方法。
• 薬物アレルギーの患者を治療する方法であり、薬物と理学療法の影響を組み合わせた処方を含み、真性アレルギーの場合、経脳法を使用した磁気療法と胸腺投射領域への超音波療法を処方することで免疫学的葛藤を正常化し、頸部交感神経節領域へのマイクロ波療法と脾臓投射領域への超音波療法を 1 日おきに交互に実施し、偽アレルギーの場合、首輪領域への磁気療法と肝臓投射領域への超音波療法を処方することで皮質 - 視床下部 - 下垂体の関係と肝機能を修正し、ヒスタミン レベルを抗ヒスタミン薬で、不飽和脂肪酸のレベルをカルシウム拮抗薬で、補体の活性をタンパク質分解阻害剤で修正し、臨床的寛解が起こるまで治療レジメンを繰り返すことを特徴とする。
• 複雑なアレルギー病歴を有するアレルギー性皮膚疾患の患者を治療する方法であって、副腎の投影領域への超音波の投与を含み、さらに、5～15Wのレーザー出力で15分間肘上レーザー照射を実施し、これらの手順を1日おきに交互に実施し、また、臨床的寛解が起こるまで、一定モードで1日1回10分間、1～2Wの強度の交流磁場を胸腺に投与することを特徴とする方法。
• 薬物療法を含む、複雑なアレルギー歴を持つ皮膚疾患の治療方法。ピロキサン（高血圧を伴う）またはブチロキサン（低血圧および正常血圧を伴う）による電気超音波療法を1日おきに追加で処方し、空いている日に副腎の突起にマイクロ波療法を行うことを特徴とする。
• 薬物療法を含む、複雑なアレルギー歴を有する皮膚疾患の治療方法であって、副腎の突出部に高周波電気療法を追加で処方し、これを電気睡眠と交互に行う一方、電気睡眠の日に、肝臓の突出部に酢酸トコフェロールの超音波フォノフォレシスを追加で処方することを特徴とする方法。
• 薬物療法を含む、アレルギー既往歴のある皮膚疾患を治療する方法であり、局所低体温療法が追加で処方され、全身反射および分節反射作用の 3～4 BAP に対する低温効果と交互に行われる点が特徴であり、治療過程における曝露温度は + 20 ℃ から - 5 ℃ に低下し、曝露時間は 1 分から 10 分に増加されます。

薬物誘発性多感症の寛解期の治療における新技術の使用に関しては、身体が連続的な情報の流れを感知して伝達する器官であり、薬物誘発性疾患が情報障害の結果であると考えられる場合、情報交換負荷の共鳴補正アプリケーター「AIRES」が最適な手段と考えられます。

薬剤誘発性疾患を、あらゆるレベルでの構造的・機能的変化、とりわけ疾患発症の病因となる神経内分泌系と免疫系の障害を伴う、防御機構と適応機構の崩壊および適応違反（不適応）と考えることから、近年、免疫療法、すなわち免疫系のいずれかのリンクで確認された障害に応じて身体の免疫反応に積極的に作用する薬剤複合体を患者に処方する問題への関心が高まっています。

薬物誘発性疾患を慢性の再発性プロセスと見なし、それに伴うストレスが適応障害によって引き起こされると考えると、無力症の症状を伴う慢性疲労症候群の特徴的な兆候の発現を伴う身体的および心理的変化の出現を伴い、患者の生活の質が低下し、リハビリテーション措置が必要になるため、その間、非薬物療法または減感作剤との併用を優先することが推奨されます。

上記を総括すると、薬物疾患問題における成果と同時に、未解決の課題も数多く存在することに留意すべきである。例えば、国際医療統計分類第10版（ICD-10）の適用という課題は依然として未解決のままである。薬物疾患の有病率に関する公式統計が存在しないことから、地域別の動向分析が不可能であり、患者およびリスクグループに対する予防、再発防止、リハビリテーション対策の実施が困難となっている。薬物疾患と真性皮膚疾患（蕁麻疹、血管炎、湿疹など）、一部の感染症（猩紅熱、麻疹、風疹、疥癬、再発梅毒など）、薬物に対する心因性および偽性アレルギー反応との鑑別診断の難しさは、開業医が正しい診断を下すことを困難にする状況を生み出し、薬物疾患の患者が他の診断名で登録されるケースも少なくない。アレルギーの既往歴と臨床データに基づいて、患者が薬剤誘発性疾患を発症している疑いがある場合でも、多くの医療機関が病因診断を行わないため、ほとんどの医師が特定の免疫学的検査の結果で臨床診断を確定することができないという事実によって状況は悪化しています。

議論の的となっている点としては、薬剤性疾患の用語と分類に関する統一見解の欠如、そして手術前および抗生物質療法開始前の薬剤を用いた皮膚テストの実施の是非が挙げられます。同様に議論を呼んでいるのは、薬剤性疾患およびその他のアレルギー性皮膚疾患の患者の治療に関する皮膚科医とアレルギー専門医のコンセンサスです。アレルギー専門医の役割は、アレルギーの病因を特定し、主に特定のアレルゲンを用いて治療することであることは周知の事実です。しかし、長期的な観察から、薬剤性疾患およびアレルギー性皮膚疾患に対する特異的な治療は、現在ほとんど行われていないことが示されています。アレルギー症状の発症原因となる薬剤を特定するための特異的診断は重要ですが、あくまで補助的なものです。薬剤性疾患の診断において主導的な役割を果たすのは、アレルギー学的既往歴のデータと並んで、臨床像です。したがって、最も多く報告される、主に皮膚症状を伴う薬剤性疾患の患者の場合、皮膚科医が主治医となります。なぜなら、皮膚科医だけが、真の皮膚疾患に類似する臨床症状の鑑別診断を行うことができるからです。アレルギー専門医は、たとえ資格を有していても、皮膚科学の知識がなければ、臨床症状を誤って解釈し、皮膚疾患や感染症を薬剤性疾患と誤認する可能性があります。

ENソロシェンコ教授。薬剤の副作用問題における薬剤誘発性疾患：現状 // 国際医学ジャーナル - 第3号 - 2012