心房細動患者における血栓塞栓症の予防：経口抗凝固剤の選択の問題

心房細動（AF）は、高齢者の脳卒中の主な原因の1つである。その有病率は、したがって、人口の高齢化に関連して問題が心原性があり、欧州連合（EU）は4.5万人と2050年までに750万人に心房細動を持つアメリカ人の数の予測増加年齢とともに心房細動増加の発生率と米国で300万人以上の人であります脳卒中は着実に増加している。

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非弁性心房細動および慢性腎疾患患者における脳卒中の予防

慢性腎臓病（CKD）は、しばしば心房細動を有する患者に見られ、薬物の代謝、出血および脳卒中の頻度に影響し得る。したがって、心房細動のための安全かつ有効な治療の選択は、腎機能の正確な評価を必要とする。

無作為研究脳卒中予防/全身性血栓塞栓症、少なくとも30 ml /分/ 1.73平方メートルの糸球体濾過速度を有する患者における経口抗凝固薬の使用をサポートします。重度の腎機能（30未満ml /分/ 1.73平方メートルの糸球体濾過率）を有する心房細動除外患者の患者における抗血小板薬と経口抗凝固薬の臨床試験では、しかし、そのような患者の治療の結果は利用できません。

心房細動は、血液透析を受けているとは限らない患者における46件のコホート研究（N = 41 425）のレトロスペクティブ分析、ワルファリンによる治療（相対リスク1.27）、クロピドグレル（相対リスク1.24）の結果として死亡率の増加とアセチルサリチル酸（見出さ相対リスク1.06）。

経口抗凝固薬を受信心房細動を有する患者におけるクレアチニンおよび糸球体濾過率カウントのレベルを決定するために、少なくとも毎年あるべきです。慢性腎疾患および30以上のml /分/ 1.73平方メートル心房細動および正常な腎機能を有する患者のために推奨されるように抗血栓療法が脳卒中CHADS2のリスクの評価に応じて行われるの糸球体濾過速度で。透析の抗血栓治療の非存在下15〜30 ml /分/ 1.73平方メートルの糸球体濾過速度は、同じ原理によって行うが、好ましい薬剤は、慢性腎疾患を有する患者における新規抗凝固剤のためのデータが存在しない場合にワルファリンである場合。選択された薬剤の用量を減らす可能性を検討することが望ましい。未満、15 ml /分/ 1.73平方メートルと血液透析の糸球体濾過率を有する患者における心房細動は、脳卒中の予防のための経口抗凝固剤及びアセチルサリチル酸を推奨していないとき。

脳卒中のリスクを予測する

彼に大きな影響が他の臨床的要因を持って、発作における脳卒中および全身性塞栓症のリスク、持続的かつ永続的な心房細動が大きく異ならないことが知られています。脳卒中や歴史の中で、一過性脳虚血発作で - 心房細動患者におけるリスク計算システムCHADS2ストロークによると、うっ血性心不全、高血圧、年齢年齢と糖尿病の75歳、同様に2ポイントの存在下で、1のスコアが割り当てられます。（6点で0点で1.9％から18.2％へ）約2.0％の脳卒中の年間発生率の増加を伴う各追加CHADS2スケールスコア。CHA2DS2-VASCシステムとして、心房細動のために2010年のヨーロッパの社会心臓の勧告に含まれる点の数が少ない患者では、詳細なリスク評価に関連する変更。65-74年CHADS2に類似して、新しいシステムは75年以上の心房細動の2点を、患者の年齢と推定されており、加えて、年齢のために1ポイントを与え、心血管疾患（心筋梗塞、末梢動脈疾患、大動脈の大きいプラーク）と女性床。心臓のヨーロッパ協会の勧告はCHA2DS2-VASC、主にCHADS2アプリケーションを想定 - 低リスクでそのストロークの確率を更新する（0-1 CHADS2スコア）。

出血の危険性

虚血性脳卒中の予防のための抗血栓療法の有効性は、大脳出血、特に死に至る大きな出血のリスクとバランスをとるべきである。出血の危険性は、特定の抗血栓薬の特性および患者の様々な特性に依存する。出血リスクは、治療の抗血栓強度の増加と共に増加し、

1. 単独療法ではアセチルサリチル酸（75-325mg /日）またはクロピドグレル（75mg /日）、さらに
2. アセチルサリチル酸とクロピドグレルとの組み合わせ、次いで
3. ダビガトラン110mgを1日2回〜
4.  ダビガトラン150mgを1日2回、リバロキサバンおよびビタミンK拮抗薬。

Apiksabanom療法は、出血の最後のリスクのためにビタミンK拮抗剤よりも出血のより低いリスクと関連している（最初の数週間の間、高リスク）処理、品質のモニタリング、治療期間の過程で国際標準比（MHO）に依存し、ならびに安定行動を摂取し、薬物の摂取は治療の活動を変えることができる。出血のリスクは、厳密に制御された臨床試験よりも一般的な臨床診療においておそらく高い。

心房細動2010年の欧州心臓学会の勧告には、HAS-BLED出血リスク計算システムが含まれています。患者は、肝臓や腎臓、出血促進薬の使用、またはアルコール乱用の1つの高血圧、脳卒中、または出血の既往の存在のためのポイント、不安定なMHO、高齢者（65歳）が割り当て。出血のリスクは、1％（0-1ポイント）から12.5％（5ポイント）まで変動する可能性があります。

心房細動患者の脳卒中リスクを決定する要因の多くは同時に出血のリスクを予測しますが、最初の合併症は通常2回目の合併症よりも悪いです。心房細動に関連したストロークの約70％、出血はほとんど死に至るなく、生存者の持続的な結果を残す可能性が低い一方で、死亡または永久的な深刻な神経障害につながります。唯一の出血のリスクが高いと併せて、脳卒中のリスクが低い（脳卒中のための他の危険因子なしで心房細動を持つ若い患者では、例えば、しかしによる悪性腫瘍の大出血のリスクが高いと、歴史を出血、怪我のリスクが高い）リスク/ベネフィット比で抗血栓療法に有利ではない。加えて、心房細動を有する患者の好みは、血栓塞栓症の予防のための療法の選択を決定する上で非常に重要である。

ワルファリン経口抗凝固剤

疑問に心房細動を有する患者における血栓塞栓症の予防におけるアセチルサリチル酸のアプリケーションの有用性。26％ - 対照的に、ワルファリンは、68％および総死亡率によってこの合併症のリスクを低減する、心房細動患者における脳卒中の予防のための非常に有効な薬剤と見なさ。しかし、より多くのワルファリンを示した患者の半数以上、取られたことがなかった、と治療を継続しながら、抗凝固剤で治療された患者の約半数は、約半分だけMHOが治療範囲内にある、それを放棄しました。その結果、心房細動患者のごく少数が十分にワルファリンで処理しました。ワルファリンの増加MHO選択された用量の程度があるため、薬剤の薬物動態及び薬力学に影響を与える多くの要因の予測不可能です。決意MHOは、多くの場合、調整用量ワルファリンは、少なくとも毎月2.0から3.0の対象範囲の数字を維持する可能性が高いが必要です。でも、よく組織MHO治療範囲の調査を慎重に制御して症例の約65％を明らかにし、出血の心房細動発症の患者では毎年約3.0％です。いくつかの新しい経口抗凝固薬は、ワルファリンの使用に関連したいくつかの問題を回避するために作成されています。ダビガトラン（Pradaxa、ベーリンガーインゲルハイム）、リバロキサバン（ザレルト、バイエル）およびアピキサバン（Eliquis、ファイザー/ブリストル・マイヤーズスクイブ社）は大規模臨床試験で評価し、安全かつ有効であることが見出されました。

彼らはトロンビン（ダビガトラン）または因子ハ（リバロキサバンおよびアピキサバン）を可逆的に阻害する抗凝固効果を有する。これらの薬物の血中濃度および抗凝固作用の最大濃度は、摂取後すぐに観察される。これらの抗凝固剤の廃止後、それらの作用は急速に弱まっている。推奨される用量は個々の患者ではほとんど変わらず、抗凝固効果のモニタリングは必要ない。用量減少は、腎機能の低下、高齢または低体重指数の患者に示される。すべての新しい経口抗凝固剤には2つの欠点があります。抗凝固剤の実験室での制御は複雑な作業ですが、そのアクションを迅速に排除する手段はまだありません。

ダビガトランの有効性と安全性は、心房細動と心房粗動の患者における脳卒中および全身性塞栓症の予防のために、米国、カナダおよびヨーロッパで認識されています。研究RE-LY心房細動の18113人の患者が（スコアCHADS2意味 - 2,1）ダビガトラン（110ミリグラムまたは150 mgの一日二回、二重盲検）またはワルファリン（目標レベルMHOに無作為化しました - 2,0- 3.0）であり、これは平均2.0年間オープンメソッドによって使用された。主要エンドポイントは、（脳卒中または全身性塞栓症）ワルファリンによる治療中、年間1.69パーセントの頻度で記録し、1.53パーセント年間 - ダビガトラン110mgの（0.91対相対リスクワルファリン; P = 0.34）と1年率11％ - ダビガトラン150mgの（0.66対相対リスクワルファリン; P <0.001）。そして3.11パーセント - ワルファリン0に対するダビガトラン150mgの（相対リスク、ダビガトラン110mgの（P = 0.003ワルファリン0.8に対する相対リスク） - 大出血率は、ワルファリン群で年間3.36パーセント、2.71％でした、93、p = 0.31）。脳卒中、全身性塞栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、死亡または重大な出血の総発生率はワルファリンによる治療中、年間7.64パーセントであった、年間百分の7.09 - 0.92対ダビガトラン110mgの（相対リスクワルファリン、P =年当たり0.10）および6.91パーセント - 0.91対ダビガトラン150mgの（相対リスクワルファリン; P = 0.04）。ダビガトランで治療された患者は、消化管からの出血の多くは、それは消化不良の可能性を倍増記録しました。

リバロキサバンは、心房細動/心房粗動の患者における脳卒中および全身性塞栓症の予防のために、米国、カナダ、欧州で承認されています。二重盲検試験でROCKET-AFは、心房細動（スコアCHADS2を意味 - 3,5）との14264人の患者は、一日（30〜49ミリリットルのクレアチンクリアランスのために15 mgの一日一回一回リバロキサバン20mgのを受けるように無作為化しました/分）またはワルファリン（MHO-2.0-3.0）であり、平均1.9年間の治療結果をモニターしています。キー・パフォーマンス・インディケーター（ストロークプラス全身血栓塞栓症）は、ワルファリン処理し、年間1.7％で毎年2.2％だった - リバロキサバン（0.79対ワルファリン相対リスク; P = 0.015）。大出血の頻度は、リバロキサバン群（相対リスク1.04、P = 0.58）で3.6％対ワルファリン群で毎年3.4％でした。リバロキサバン療法では頭蓋内出血は有意に少なかったが、消化管出血は有意に少なかった。リバロキサバン（相対リスク0.81、P = 0.121） - 心筋梗塞の頻度は年間0.91パーセント対ワルファリンのため、年間1.12パーセントでした。RE-LY中110ミリグラムの用量でダビガトランなど、すべての有害転帰の合計のワルファリンへの一般的な臨床優位性は、新しい抗凝固剤は受信されません。リバロキサバンで治療した患者では、鼻出血および血尿が有意に多くみられた。

アピキサバンは心房細動の脳卒中予防にはまだ推奨されていません。二重盲検試験アリストテレスでは、心房細動の18201人の患者が（スコアCHADS2意味 - 2,1）を重量で、患者80歳以上で1日2回（一日二回2.5 mgのアピキサバン5mgのに無作為に割り付けました。 60kg以下、血漿クレアチニン133μmol/ l以上）またはワルファリン（MHO 2.0-3.0）を平均1.8年間投与した。アピキサバン（相対リスク0.79、P = 0.01） - 主要アウトカム（脳卒中または全身性塞栓症）の頻度は年当たり1.27パーセント対ワルファリン群で年間1.60パーセントでした。大出血率2.13％に対しワルファリンで年間3.09パーセントであった - apiksabanom（相対リスク0.69; P <0.001）、頭蓋および胃腸出血の統計的に有意な減少を伴います。あらゆる原因による脳卒中、全身性塞栓症、大出血、および死亡の全体的な発生率は年率3.17パーセント対ワルファリンで年間4.11パーセントだった - apiksabanom（相対リスク0.85; P <0.001）、および全死亡率3、 942人（相対リスクは0.89、p = 0.047）であった。心筋梗塞は年間0.53パーセント対ワルファリンを受けている患者における年間0.61パーセントの周波数で記録された - アピキサバン（相対リスク0.88; P = 0.37）。アピキサバンを服用している患者では、より多くの副作用は見られなかった。

様々な理由のためにワルファリンを一日二回の治療apiksabanom 5mgの無作為化された割り当てることができませんでした、（2.5 mgの二回 - 二重盲検試験アベロエス心房細動の患者5599（2,0スコアCHADS2を意味する）でまたはアセチルサリチル酸（81〜325mg /日）を用いて平均して1.1年間投与した。この研究は、治療の結果の明らかな違いのために早期に中止された。主要アウトカム（脳卒中または全身性塞栓症）の頻度は年当たり1.6％に対してアセチルサリチル酸を受けた患者で毎年3.7％であった - アピキサバン（相対リスク0.45、P <0.001）。頭蓋内および消化管出血の発生率に有意差をアピキサバン（相対リスク1.13、P = 0.57） - アセチルサリチル酸と1.4％を受信したときに大出血率は年間1.2％でした。

心房細動患者2万人を対象とした無作為化フェーズⅢエンゲージAF-TIMI 48試験では、エドキサバンとワルファリンの別の第Xa因子阻害剤の比較が現在進行中である。

したがって、ワルファリンよりも有効なapiksaban、dabigatran 150mgおよびリバロキサバンは、心房細動患者の脳卒中および全身血栓塞栓症を予防する。Apixabanとdabigatranは110mgの用量でワルファリンより出血を少なくし、dabigatran 150mgまたはrivaroxabanはワルファリンにすぎません。新しい抗凝固剤のいずれも、ワルファリンと比較して頭蓋内出血を引き起こす可能性がはるかに低い。

老年期の患者

75歳以上の年齢は、虚血性脳卒中および大出血の危険因子である。RE-LY試験では、75歳以上とより若い75歳の患者では150 mgの用量でdabiga-トラーニの有効性は有意差はなかったが、新しい抗凝固薬は、高齢群でより出血の原因となります。したがって、75歳以上の患者は、110mgの用量でダビガトランを処方されるべきである。Rivaroxabanとapixabanは、血栓塞栓症を予防する同様の能力を示し、75歳以上の患者および75歳未満の患者に大きな出血を引き起こす。しかし、75歳以上、確かに80歳以上の患者では、新しい抗凝固剤、特にダビガトランのいずれかの用量を減らすことは妥当と思われる。

虚血性心疾患

そのワルファリン治療（MHO 1,5またはそれ以上）の主要冠動脈合併症の予防として効果的にアセチルサリチル酸の使用が知られています。二次予防において、心筋梗塞ワルファリン単独療法（MHO 2,8-4,8）の後にアセチルサリチル酸のような冠状動脈事象を防止します。単独で、ワルファリンまたはアセチルサリチル酸との組み合わせと比較して（経皮的冠動脈インターベンションの有無にかかわらず）、急性冠症候群後の最初の年におけるアセチルサリチル酸とクロピドグレルの組み合わせの利点。

また、冠状動脈性心疾患（CHD）を受け、心房細動患者における抗血栓療法の具体的なランダム化比較試験ではありません。同時に冠動脈イベントの予防のためのストロークと抗血小板療法の予防のための経口抗凝固薬を表示患者、いわゆる「トリプル療法」（経口抗凝固薬、アセチルサリチル酸及びデリバティブチエノピリジン）、新しい経口抗凝固薬は、安定したCADとプラセボまたはアスピリンと比較されていません、急性冠動脈症候群または経皮的冠動脈インターベンションが挙げられる。一方、心房細動患者におけるワルファリンとの新しい経口抗凝固療法を比較した研究では、冠動脈疾患を患っている患者のサブグループにおける冠動脈イベントの頻度が有意差はなかったです。

RE-LY試験でダビガトランの使用は、ワルファリン（相対リスク1.27、P = 0.12）による治療に比べ、心筋梗塞を強化する傾向が伴うが、全体の死亡率は、ときに、新しい抗凝固減少しました。冠動脈疾患を有する患者に/心筋梗塞のダビガトランはワルファリン（相対リスク0.98、P = 0.77）と比較して脳卒中または全身性塞栓症の発生率を（心筋梗塞、不安定狭心症、心不全及び心臓死の総発生率を低減増加しませんでした相対リスク0.88、p = 0.03）。アピキサバン - ROCKET-AF試験では、リバロキサバンを服用しながら、心筋梗塞の発生率の低下傾向、およびドラフトアリストテレスを示しました。利用可能なデータは、冠動脈疾患で処理された心房細動患者における脳卒中予防のための軽減措置を示唆していない、とワルファリンと比較して、新規経口抗凝固薬の場合の冠動脈イベントのより大きなリスクへの懸念を、確認しないでください。

アスピリン/クロピドグレルに対する三剤併用療法の新しい部分における抗凝固剤の最適用量を見つけるために3つの無作為化第II相研究では、「トリプル療法」での出血の有意な増加を示しました。主要な虚血性冠動脈事象のリスクに有意差はなかった。これらの研究における冠動脈疾患の患者は、現在の研究の新しい経口抗凝固薬ワルファリンと比較して、心房細動の治療の参加者よりも若かったし、抗凝固療法のための明確な指示を持っていませんでした。III相研究ATLAS ACS 2 - TIMI 51アセチルサリチル酸を加えたクロピドグレルの組み合わせに対して「三剤併用療法」のリバロキサバンを用いて、一次エンドポイント（全心血管死亡、心臓発作および脳卒中）の統計的に有意な減少が、頻度の有意な増加を示しました。新しい抗凝固剤群での出血。

アピキサバンを使用したAPPRAISE-2の同様の第III相試験は、重大な出血の発生率が高いため早期に中止された。「トリプルセラピー」の一環としてワルファリンを使用した場合と同様に、抗血小板療法を二重にするために新しい経口抗凝固剤を加えると、出血の危険性が自然に増すはずです。

明らかに、安定したCADの抗血栓療法の中で、心房細動/心房粗動のある患者には、脳卒中（CHADS2上の1つのまたは複数の点を有するほとんどの患者のためのCHADS2および経口抗凝固のための0点を有するほとんどの患者のためのアセチルサリチル酸）のリスクを考慮して選択すべきです。急性冠症候群を受け、及び/または経皮的冠動脈インターベンションにかけた心房細動/心房粗動の患者は、バランスのとれたリスク評価脳卒中、再発性冠状動脈事象、ならびに抗血栓療法の組み合わせの使用に関連する出血に基づいて選択される抗血栓治療を受けるべき脳卒中のリスクが高い患者ではそれは、アスピリン、クロピドグレル及び経口抗凝固剤を含むことができます。

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新しい経口抗凝固剤の効果を制限する

現在、新しい経口抗凝固剤の効果を妨げる特別な薬剤はない。過剰摂取の場合、すぐに胃の中の薬物に結合する吸着剤を取ることが推奨されます。血液学的検査は、ダビガトランの血液から除去することが推奨されるが、血漿タンパク質により積極的に結合する他の経口抗凝固剤は除去されない。プロトロンビン複合体または活性化第VII因子の濃縮物などの血液凝固因子は、すべての新しい経口抗凝固剤で治療した場合、制御されない出血の場合に推奨される。

経口抗凝固剤の選択

経口抗凝固剤間の競争闘争は、専門家の注意を払って動的に展開しています。研究間に有意差があるので、新薬の間接的比較を基礎とした結論は誤りである可能性がある。同時に、大規模な無作為試験における新しい経口抗凝固剤の直接比較は計画されていない。したがって、考慮に入れ、心房細動患者における血栓塞栓症のリスクがワルファリンよりも有意に有効つの新しい抗凝固薬のそれぞれが、その優位性はポイントCHA2DS2-VASCの高い数で特に顕著であるという結論を取ることが必要です。すべての新しい経口抗凝固剤は、ワルファリンに比べて頭蓋内出血を起こさない。

ダビガトランの治療のための有望な候補、リバロキサバンまたはapiksabanomはワルファリンを取るしたくない患者である、新しい患者が経口抗凝固薬を受信、およびワルファリンによる治療中の不安定なMHOのものされていません。ワルファリン療法で安定したMHOを有する患者は、新薬の1つに移すことができるが、これは現時点での主な目標ではない。すぐにヨーロッパやアメリカで人気を集めて患者自身によって家庭での自己決意のMHOは、治療範囲内の抗凝固血液の程度を維持し、ワルファリンによる治療のより良い結果につながるはず効果的な方法です。

最初のいくつかの制限を考慮する必要があり、現在入手可能なダビガトランとリバロキサバンの間で選択する場合と（1日1回投与）は、第2の特定の利便性（重度の慢性腎臓病における使用の問題は、必要性は、古い時代の投与量を減らすために）。

教授 S. G. Kanorsky。心房細動患者における血栓塞栓症の予防：経口抗凝固剤の選択の問題/ / International Medical Journal - №3 - 2012