心房細動患者における血栓塞栓症の予防：経口抗凝固薬の選択問題

心房細動（AF）は高齢者における脳卒中の主な原因です。欧州連合（EU）では450万人、米国では300万人以上が罹患しており、米国では2050年までに750万人に増加すると予測されています。AFの発症率は加齢とともに増加するため、人口の高齢化に伴い、心原性塞栓症（心因性脳卒中）の問題もますます深刻化しています。

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非弁膜性心房細動および慢性腎臓病患者の脳卒中予防

慢性腎臓病（CKD）は心房細動患者によく見られ、薬物代謝、出血、脳卒中率に影響を及ぼす可能性があります。したがって、心房細動に対する安全かつ効果的な治療法を選択するには、腎機能の正確な評価が必要です。

脳卒中／全身性血栓塞栓症予防に関するランダム化試験の結果は、糸球体濾過率が30 mL/分/1.73 m²以上の患者における経口抗凝固薬の使用を支持しています。心房細動患者における抗血小板薬および経口抗凝固薬の臨床試験では、重度の腎機能障害（糸球体濾過率30 mL/分/1.73 m²未満）の患者は除外されているため、これらの患者に対する治療データは入手できません。

必ずしも心房細動を患っていない血液透析を受けている患者を対象とした 46 件のコホート研究 (n = 41,425) の遡及的解析により、ワルファリン (相対リスク 1.27)、クロピドグレル (相対リスク 1.24)、およびアスピリン (相対リスク 1.06) による死亡率の上昇が判明しました。

経口抗凝固薬を服用している心房細動患者は、少なくとも年1回クレアチニン値を測定し、糸球体濾過率を算出する必要があります。慢性腎臓病で糸球体濾過率が30 ml/分/1.73 m²を超える場合は、心房細動および正常腎機能患者に対する推奨に基づき、CHADS2脳卒中リスク評価に従って抗血栓療法を実施します。透析なしで糸球体濾過率が15～30 ml/分/1.73 m²の場合も、同様の原則に従って抗血栓療法を実施しますが、慢性腎臓病患者における新しい抗凝固薬に関するデータが不足しているため、ワルファリンが推奨されます。選択した薬剤の減量の可能性を検討することをお勧めします。心房細動があり、糸球体濾過率が15 ml/分/1.73 m2未満で血液透析を受けている患者の場合、脳卒中予防のために経口抗凝固薬やアセチルサリチル酸を使用することは推奨されません。

脳卒中のリスクを予測する

発作性、持続性、および永続性心房細動における脳卒中および全身性血栓塞栓症のリスクは有意に異ならず、他の臨床因子の影響をより強く受けることが知られています。CHADS2脳卒中リスク計算システムによると、心房細動患者の場合、慢性心不全、動脈性高血圧、75歳以上の年齢、および糖尿病で1ポイント、脳卒中または一過性脳虚血発作の既往で2ポイントが割り当てられます。CHADS2スケールの各追加ポイントは、脳卒中率が年間約2.0％増加することを伴います（0ポイントの1.9％から6ポイントの18.2％まで）。ポイント数の低い患者のリスク評価の詳細に関する変更は、2010年にCHA2DS2-Vascシステムの形で心房細動に関する欧州心臓病学会の推奨事項に盛り込まれました。 CHADS2と同様に、この新しいシステムでは、75歳以上の心房細動患者の年齢に2点を加算し、さらに65～74歳、血管疾患（心筋梗塞の既往、末梢動脈の動脈硬化、大動脈の巨大プラーク）および女性に1点を加算します。欧州心臓病学会（ESC）の推奨では、CHADS2を主に使用し、CHA2DS2-Vascを用いて低リスクの脳卒中発生確率（CHADS2では0～1点）を明確にすることが推奨されています。

出血のリスク

虚血性脳卒中の予防における抗血栓療法の有効性は、重篤な出血、特に致死的となる可能性のある脳内出血のリスクとバランスをとる必要があります。出血リスクは、特定の抗血栓薬の特性と様々な患者特性によって異なります。出血リスクは、抗血栓療法の強度が増すにつれて増加し、以下の順に増加します。

1. アセチルサリチル酸（75～325 mg/日）またはクロピドグレル（75 mg/日）を単独療法で投与し、その後
2. アセチルサリチル酸とクロピドグレルの組み合わせ、そして
3. ダビガトラン110mgを1日2回
4. ダビガトラン150 mgを1日2回、リバーロキサバンおよびビタミンK拮抗薬。

アピキサバン療法は、ビタミンK拮抗薬と比較して出血リスクが低いとされています。ビタミンK拮抗薬の場合、出血リスクは治療中の国際標準化比（INR）、モニタリングの質、治療期間（最初の数週間はリスクが高い）、食習慣の安定性、そして治療効果を変化させる可能性のある薬剤の使用に依存します。出血リスクは、厳密に管理された臨床試験よりも、一般的な臨床診療において高い可能性があります。

2010年欧州心臓病学会心房細動ガイドラインには、HAS-BLED出血リスクスコアリングシステムが含まれています。高血圧、脳卒中または出血の既往、不安定なINR、高齢（65歳以上）、肝機能または腎機能障害、出血を促進する薬剤の使用、またはアルコール乱用のいずれかを有する患者には、それぞれ1点が加算されます。出血リスクは、1%（0～1点）から12.5%（5点）の範囲となります。

心房細動患者の脳卒中リスクを左右する因子の多くは出血リスクも予測するが、前者の合併症は後者より通常は重篤である。心房細動に伴う脳卒中の約 70% は致死的であるか、永続的な重篤な神経欠損をもたらすのに対し、出血は致死的になる可能性も、生存者に永続的な後遺症を残す可能性も低い。リスクとベネフィットの比から見て抗血栓療法が有利にならないのは、脳卒中のリスクが低く出血リスクが高い場合（例：他の脳卒中リスク因子はないが悪性腫瘍、出血歴、または外傷リスクが高いために大出血のリスクが高い若年の心房細動患者）に限られる。さらに、血栓塞栓症予防のための治療法の選択においては、心房細動患者の意向が重要である。

ワルファリニン経口抗凝固薬

心房細動患者における血栓塞栓症予防に対するアスピリンの有用性は疑問視されている。一方、ワルファリンは心房細動患者の脳卒中予防に極めて有効な薬剤として認められており、この合併症のリスクを68%、全死亡率を26%低減する。しかし、ワルファリンを処方された患者の半数以上はワルファリンを一度も服用したことがなく、この抗凝固薬を投与された患者の約半数は投与を拒否しており、治療を継続している患者でもINRが治療域内にあるのは約半数に過ぎない。その結果、心房細動患者のうちワルファリンによる適切な治療を受けているのはごく少数である。ワルファリンの投与量に応じたINRの上昇程度は、薬剤の薬物動態および薬力学に影響を及ぼす多くの要因のため予測不可能である。 INRを目標範囲の2.0～3.0に維持するためには、少なくとも月に1回のINRモニタリング（多くの場合、ワルファリンの用量調整を含む）が必要です。適切に設計された研究において、綿密なモニタリングを行った場合でも、INRが治療域に達する症例は約65%に上り、心房細動患者の出血率は年間約3.0%です。ワルファリンに伴う問題の一部を回避するために、いくつかの新しい経口抗凝固薬が開発されています。ダビガトラン（プラザキサ、ベーリンガーインゲルハイム）、リバーロキサバン（イグザレルト、バイエル）、アピキサバン（エリキュース、ファイザー/ブリストル・マイヤーズ スクイブ）は、大規模な臨床試験で評価され、安全かつ有効であることが確認されています。

これらの薬剤は、トロンビン（ダビガトラン）または第Xa因子（リバーロキサバンおよびアピキサバン）を可逆的に阻害することで抗凝固作用を発揮します。これらの薬剤の最高血中濃度と抗凝固作用は、経口投与後すぐに観察されます。これらの抗凝固薬の投与を中止すると、その効果は急速に低下します。推奨用量は個々の患者でほとんど差がないため、抗凝固作用のモニタリングは不要です。腎機能が低下している患者、高齢の患者、またはBMIが低い患者には、用量の減量が適応となります。すべての新しい経口抗凝固薬には、抗凝固作用の臨床検査によるモニタリングが困難であること、そして作用の迅速な回復がまだ確立されていないことという2つの欠点があります。

ダビガトランの有効性と安全性は、米国、カナダ、および欧州において、心房細動および心房粗動患者における脳卒中および全身性血栓塞栓症の予防において確立されています。RE-LY 18試験では、心房細動患者113名（平均CHADS2スコア2.1）が、ダビガトラン（110mgまたは150mgを1日2回、二重盲検法で投与）またはワルファリン（目標INR 2.0～3.0）を非盲検法で投与する群に無作為に割り付けられ、平均2年間投与されました。主要評価項目（脳卒中または全身性血栓塞栓症）の発現率は、ワルファリン群で1.69%/年、ダビガトラン110mg群で1.53%/年（ワルファリンに対する相対リスク0.91、p = 0.34）、ダビガトラン150mg群で1.11%/年（ワルファリンに対する相対リスク0.66、p < 0.001）でした。重篤な出血の発生率は、ワルファリン群で3.36%/年、ダビガトラン110mg群で2.71%（ワルファリンに対する相対リスク0.8、p = 0.003）、ダビガトラン150mg群で3.11%（ワルファリンに対する相対リスク0.93、p = 0.31）でした。脳卒中、全身性血栓塞栓症、肺塞栓症、心筋梗塞、死亡、または重篤な出血の全体的な発生率は、ワルファリン投与群で年間7.64%、ダビガトラン110mg投与群で年間7.09%（ワルファリンに対する相対リスク0.92、p = 0.10）、ダビガトラン150mg投与群で年間6.91%（ワルファリンに対する相対リスク0.91、p = 0.04）でした。ダビガトラン投与群では、消化管出血が多く、消化不良の可能性が2倍に増加しました。

リバーロキサバンは、米国、カナダ、欧州において、心房細動／心房粗動患者における脳卒中および全身性血栓塞栓症の予防薬として承認されています。二重盲検ROCKET-AF試験では、心房細動患者14,264名（平均CHADS2スコア3.5）が、リバーロキサバン20mgを1日1回（クレアチニンクリアランス30～49mL/分で15mgを1日1回）投与する群とワルファリン（INR 2.0～3.0）投与する群に無作為に割り付けられ、平均1.9年間治療成績がモニタリングされました。主要有効性評価項目（脳卒中および全身性血栓塞栓症）は、ワルファリン投与群で年間2.2%、リバーロキサバン投与群で年間1.7%でした（ワルファリン投与群に対する相対リスク0.79、p = 0.015）。重篤な出血の発生率は、ワルファリン群で年間3.4%、リバーロキサバン群で3.6%でした（相対リスク1.04、p = 0.58）。リバーロキサバン療法では、頭蓋内出血は有意に減少しましたが、消化管出血は有意に増加しました。心筋梗塞の発生率は、ワルファリン群で年間1.12%、リバーロキサバン群で年間0.91%でした（相対リスク0.81、p = 0.121）。この新しい抗凝固薬は、RE-LY試験でダビガトラン110mgを投与した試験と同様に、すべての有害事象の合計においてワルファリンに対する臨床的優位性を示さなかった。鼻血と血尿は、リバーロキサバン投与群で有意に多く認められました。

アピキサバンは、心房細動における脳卒中予防にはまだ推奨されていません。二重盲検ARISTOTLE 18試験では、心房細動患者201名（平均CHADS2スコア2.1）を無作為に割り付け、アピキサバン5mgを1日2回（80歳以上、体重60kg以下、血漿クレアチニン133μmol/L以上の患者は2.5mgを1日2回）投与する群とワルファリン（INR 2.0～3.0）を平均1.8年間投与しました。主要評価項目（脳卒中または全身性血栓塞栓症）の発生率は、ワルファリン群で1.60%/年、アピキサバン群で1.27%/年でした（相対リスク0.79、p = 0.01）。重篤な出血の発生率は、ワルファリン群で年間3.09%、アピキサバン群で年間2.13%（相対リスク0.69、p < 0.001）であり、頭蓋内出血および消化管出血において統計的に有意な減少が認められました。脳卒中、全身性血栓塞栓症、重篤な出血、および全死亡率を合わせた発生率は、ワルファリン群で年間4.11%、アピキサバン群で年間3.17%（相対リスク0.85、p < 0.001）であり、全死亡率はそれぞれ3.94%、3.52%（相対リスク0.89、p = 0.047）でした。心筋梗塞の発生率は、ワルファリン投与群では年間0.61%であったのに対し、アピキサバン投与群では年間0.53%であった（相対リスク0.88、p = 0.37）。アピキサバン投与群でより多くみられた副作用は認められなかった。

二重盲検AVERROES試験では、様々な理由によりワルファリンによる治療が不可能であった心房細動（平均CHADS2スコア2.0）患者5,599名を、アピキサバン5mgを1日2回（一部の患者では2.5mgを1日2回）投与する群とアスピリン（81～325mg/日）投与する群に無作為に割り付け、平均1.1年間投与しました。治療成績に明らかな差が認められたため、試験は早期に中止されました。主要評価項目（脳卒中または全身性血栓塞栓症）の発生率は、アスピリン投与群で年間3.7%であったのに対し、アピキサバン投与群では年間1.6%でした（相対リスク0.45、p < 0.001）。大出血の発生率は、アセチルサリチル酸群では年間 1.2%、アピキサバン群では 1.4% (相対リスク 1.13、p = 0.57) であり、頭蓋内出血や消化管出血の発生率に有意差は認められなかった。

もう 1 つの因子 Xa 阻害剤であるエドキサバンは現在、心房細動患者 20,000 人以上を対象としたランダム化第 III 相試験 ENGAGE AF - TIMI 48 でワルファリンと比較されています。

したがって、アピキサバン、ダビガトラン150mg、およびリバーロキサバンは、心房細動患者における脳卒中および全身性血栓塞栓症の予防において、ワルファリンよりも効果的です。アピキサバンとダビガトラン110mgはワルファリンよりも出血量が少なく、ダビガトラン150mgまたはリバーロキサバンはワルファリンと同等の出血量です。これらの新しい抗凝固薬はいずれも、ワルファリンと比較して頭蓋内出血の頻度が有意に低いです。

高齢患者

75歳以上は、虚血性脳卒中および重篤な出血の危険因子である。RE-LY試験では、ダビガトラン150 mgの有効性は75歳以上の患者と75歳未満の患者で有意差は認められなかったが、この新しい抗凝固薬は高齢群でより多くの出血を引き起こした。したがって、75歳以上の患者にはダビガトラン110 mgを処方するのが妥当である。リバーロキサバンとアピキサバンは、75歳以上の患者と75歳未満の患者において、血栓塞栓症および重篤な出血を予防する能力が同等であることが示された。しかし、75歳以上の患者、特に80歳以上の患者では、どの新しい抗凝固薬、特にダビガトランの用量を減らすのが妥当であると思われる。

虚血性心疾患

冠動脈合併症の一次予防におけるワルファリン（INH 1.5以上）による治療は、アセチルサリチル酸の使用と同等の効果があることが知られています。心筋梗塞後の二次予防においては、ワルファリン（INH 2.8～4.8）単独療法は、アセチルサリチル酸と同様に冠動脈イベントを予防します。急性冠症候群（経皮的冠動脈インターベンションの有無にかかわらず）発症後1年間におけるアセチルサリチル酸とクロピドグレルの併用は、ワルファリン単独またはワルファリンとアセチルサリチル酸の併用と比較して、優れた効果を示すことが示されています。

心房細動と冠動脈疾患（CAD）を併発する患者を対象とした抗血栓療法に関する専用のランダム化比較試験は実施されていない。脳卒中予防のための経口抗凝固薬と冠動脈イベント予防のための抗血小板療法（いわゆる「トリプル療法」（経口抗凝固薬、アスピリン、チエノピリジン誘導体）を同時に処方されている患者において、安定したCAD、急性冠症候群、または経皮的冠動脈インターベンションにおいて、新しい経口抗凝固薬とプラセボまたはアスピリンとの比較は実施されていない。しかしながら、心房細動患者における新しい経口抗凝固薬とワルファリンを比較した試験では、CAD患者のサブグループ間で冠動脈イベントの発生率に有意差は認められなかった。

RE-LY試験では、ダビガトランの使用はワルファリンと比較して心筋梗塞の発生率増加傾向と関連していた（相対リスク1.27、p = 0.12）が、この新規抗凝固薬の使用により全死亡率は低下した。冠動脈疾患／心筋梗塞の既往歴を有する患者において、ダビガトランはワルファリンと比較して心筋梗塞、不安定狭心症、心停止、および心臓死の複合発生率を上昇させず（相対リスク0.98、p = 0.77）、脳卒中または全身性塞栓症の発生率を低下させた（相対リスク0.88、p = 0.03）。ROCKET-AF試験ではリバーロキサバン、ARISTOTLEプロジェクトではアピキサバンで心筋梗塞の発生率が低下傾向にあった。入手可能なデータは、冠動脈疾患の治療を受けている心房細動患者に対する脳卒中予防介入の減少を示唆するものではなく、また、ワルファリンと比較して新しい経口抗凝固薬の使用により冠動脈イベントのリスクが高まるという懸念を裏付けるものでもない。

新規抗凝固薬の3剤併用療法とアスピリン/クロピドグレルの併用療法の至適用量を求めるランダム化第II相試験3件では、3剤併用療法で出血発生率が有意に上昇することが観察された。同時に、主要な虚血性冠動脈イベントのリスクに有意差は認められなかった。これらの試験に参加した冠動脈疾患患者は、新規経口抗凝固薬とワルファリンを比較する最近の心房細動治療試験の参加者よりも若く、抗凝固療法の明確な適応はなかった。リバーロキサバンの3剤併用療法とアスピリン+クロピドグレルの併用療法を比較した第III相ATLAS ACS 2 - TIMI 51試験では、主要評価項目（心血管疾患による死亡、心筋梗塞、および脳卒中の総数）が統計的に有意に減少したが、新規抗凝固薬群で出血発生率が有意に上昇することも明らかになった。

アピキサバンを用いた同様の第III相試験であるAPPRAISE-2は、重篤な出血の発生率が高かったため早期に中止されました。抗血小板薬2剤併用療法に新たな経口抗凝固薬を追加すると、出血リスクは当然増加します。これは、「3剤併用療法」におけるワルファリンの併用療法で見られるリスクと同様です。

安定冠動脈疾患を有する心房細動／粗動患者においては、脳卒中リスクに基づいて抗血栓療法を選択すべきである（CHADS2スコア0の患者にはアスピリン、CHADS2スコア1以上の患者には経口抗凝固薬）。急性冠症候群および／または経皮的冠動脈インターベンションを受けた心房細動／粗動患者は、抗血栓療法の併用に伴う脳卒中、冠動脈イベントの再発、および出血のリスクをバランスよく評価した上で抗血栓療法を選択すべきである。脳卒中リスクの高い患者においては、アスピリン、クロピドグレル、経口抗凝固薬の併用が推奨される。

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新しい経口抗凝固薬の効果を制限する

現在、新しい経口抗凝固薬の効果を阻害する特異的な薬剤はありません。過量投与した場合は、胃の中で薬剤を吸着する吸着剤を速やかに服用することが推奨されます。ダビガトランを血中から除去するためには血液透析が推奨されますが、血漿タンパク質に強く結合する他の経口抗凝固薬は推奨されません。すべての新しい経口抗凝固薬による治療中に出血が制御不能になった場合は、プロトロンビン複合体濃縮物や活性化第VII因子などの血液凝固因子の使用が推奨されます。

経口抗凝固薬の選択

経口抗凝固薬間の競争は、専門家の綿密な監視の下、ダイナミックに展開しています。新薬同士の間接的な比較に基づく結論は、研究間に大きな差異があるため、誤りとなる可能性があります。同時に、大規模なランダム化試験における新しい経口抗凝固薬の直接的な比較は計画されていません。したがって、3つの新しい抗凝固薬はいずれも、心房細動患者の血栓塞栓症リスクにおいてワルファリンよりも有意に効果的であるという結論を考慮する必要がありますが、その優位性はCHA2DS2-Vascポイントの数が多い場合に特に顕著です。すべての新しい経口抗凝固薬は、ワルファリンと比較して頭蓋内出血の発生率が低いです。

ダビガトラン、リバーロキサバン、またはアピキサバンによる治療の候補となる可能性のある患者としては、ワルファリンの服用を希望しない患者、経口抗凝固薬を服用していない新規患者、ワルファリン服用中にINRが不安定な患者などが挙げられます。ワルファリン服用中にINRが安定している患者は、新規薬剤への切り替えも可能ですが、現時点ではこれを第一目標とすることはできません。欧米で急速に普及している患者による在宅INR自己モニタリングは、低凝固の程度を治療域に維持する効果的な方法であり、ワルファリンによる治療成績の向上につながると考えられます。

現在利用可能なダビガトランとリバーロキサバンのどちらかを選択する場合、前者のいくつかの制限（重度の慢性腎臓病での使用の問題、老齢期の投与量を減らす必要性）と後者の一定の利便性（1日1回の投与）を考慮する必要があります。

SGカノルスキー教授。心房細動患者における血栓塞栓症の予防：経口抗凝固薬の選択における問題点 // 国際医学ジャーナル - 第3号 - 2012