血友病はどのように治療するのですか？

血友病治療の主な要素は、適切なタイミングで適切な補充療法を行い、血漿中の欠乏している因子のレベルを補充することです。現在、血友病患者の治療には3つの方法があります。

• 予防的;
• 在宅治療;
• 出血が発生した場合の治療法。

血友病の予防的治療法

これは最も進歩的な方法です。関節出血を防ぐために、欠乏している因子の活性を正常値の約5%に維持することを目標としています。予防治療は、最初の関節内出血の1～2歳前、または発症直後に開始します。治療には、高度に精製された凝固因子濃縮物（CFC）を使用します。血友病Aの場合は週3回、血友病Bの場合は週2回（第IX因子の半減期が長いため）、25～40 IU/kgの投与量で投与します。予防治療の期間は数ヶ月から生涯にわたります。患者は筋骨格系の障害を患っておらず、社会生活に完全に適応し、スポーツも可能です。

凝固第VIII因子濃縮液

準備	入手方法	ウイルス不活化	応用
ヘモフィルスM	第VIII因子に対するモノクローナル抗体を用いた免疫親和性クロマトグラフィー	溶媒-洗剤+免疫親和性クロマトグラフィー	血友病A、阻害性血友病A
免疫	イオン交換クロマトグラフィー	ダブル：溶剤洗剤＋熱	血友病A、阻害性血友病A、フォン・ヴィレブランド病
コエイトDVI	クロマトグラフィー	ダブル：溶剤洗剤＋熱	血友病A、阻害性血友病A
エモクロットDI	クロマトグラフィー	ダブル：溶剤洗剤＋熱	血友病A、阻害性血友病A

凝固因子IX濃縮液

準備	入手方法	ウイルス不活化	応用
イミュニン	イオン交換クロマトグラフィー	ダブル：溶剤洗剤＋熱	血友病B、阻害性血友病B
アイマフィックス	クロマトグラフィー	ダブル：溶剤洗剤＋熱	血友病B
オクタンF	クロマトグラフィー	ダブル：溶剤洗剤＋熱	血友病B、阻害性血友病B

これらの薬剤の処方方法は血友病Aの場合と同じです。

自宅での血友病治療

出血性症候群が軽度または薬剤供給が限られている患者に推奨されます。この薬剤は、受傷直後、または初期出血の兆候が少しでも現れた時点で投与します。薬剤の即時投与は、出血を早期に止め、薬剤の消費量を抑えながら、組織損傷や広範囲の血腫の形成を予防するのに役立ちます。KFSは在宅治療にも使用されます。

出血後の血友病の治療

この治療では少量の薬剤しか必要としませんが、筋肉間および後腹膜の広範囲血腫や中枢神経系の出血を予防することはできません。患者は進行性の関節炎に苦しみ、社会適応も困難です。患者には、血液凝固第VIII因子（クリオプレシピテート）、FFP、天然血漿濃縮物（NPC）といった、ウイルス不活化処理されていない未精製の薬剤が処方されます。

治療法の選択は、血友病の形態と重症度、および出血の場所に応じて異なります。

軽症血友病（因子レベル10%以上）および血友病Aの女性保因者（因子VIIIレベル50%未満）の治療には、デスモプレシンが使用されます。デスモプレシンは、血管内皮細胞デポからの第VIII因子およびフォン・ヴィレブランド因子の放出を促進します。デスモプレシンは、等張塩化ナトリウム溶液50 mlに0.3 mcg/kgを15～30分かけて点滴静注します。デスモプレシンは、軽度の外科的介入および女性保因者の手術に適応があります。重症血友病には、第VIII因子/IX因子濃縮液による治療が必要です。

患者の体重1kgあたり1 IUの因子を投与すると、血友病Aでは血漿中の第VIII因子の活性が2%上昇し、血友病Bでは第IX因子の活性が1%上昇することが分かっています。第VIII/IX因子の投与量は、以下の式で決定されます。

• 1 歳未満の子供に対する投与量 = 体重 x 希望する因子レベル (%)
• 1 歳以降の子供への投与量 = 体重 x 希望する因子レベル (%) x 0.5。

第VIII因子/IX因子の推奨投与量は症例によって異なります。すべてのFSCはジェット気流によって静脈内投与されます。

急性関節血症の初期段階ではKFSを10 IU/kg投与し、後期段階では20 IU/kgを12時間ごとに繰り返し投与します。望ましい因子レベルは30～40%です。

関節穿刺

関節穿刺の適応症: 原発性関節内出血、広範囲関節内出血による疼痛症候群、再発性関節内出血、慢性滑膜炎の悪化。

血液吸引後、ヒドロコルチゾン（ヒドロコルチゾンヘミスクシネート）50〜100 mgを1日おきに関節腔に注入し、長期治療にはベタメタゾン（ジプロスパン）を注入します。

急性期の慢性滑膜炎および再発性血腫の兆候がある場合は、毎日の止血治療を背景に炎症が完全に緩和されるまで、週に1〜3回の一連の穿刺（合計4〜6回の穿刺）が推奨されます。

十分な効果がない場合、または適切な治療が不可能な場合は、滑膜切除術（放射性同位元素、関節鏡または開腹）が適応となります。手術後1～2日で、患者は理学療法と3～6か月間の予防的止血治療コースを処方されます。

腸腰筋の出血の治療

KFS は、安静と身体活動の制限を条件に、8 ～ 12 時間ごとに 30 ～ 40 IU/kg の用量で 2 ～ 3 日間投与されます。

鼻血の治療

鼻血の場合、KFS は 8 ～ 12 時間ごとに 10 ～ 20 IU/kg の割合で投与され、同時にカルバゾクロム (アドロキソン)、トランスアミン、エタムシル酸塩 (ジシノン)、5% アミノカプロン酸、トロンビンで鼻粘膜を洗浄します。

口腔粘膜出血の治療

このような出血は長時間続きます。損傷部位にはしばしば緩い血栓が形成され、創傷の縁が癒着できなくなります。CFS（抗線溶薬）の導入後、8～12時間ごとに20～40 IU/kgの速度で投与し、血栓を除去して創傷の縁を癒着させます。抗線溶薬：アミノカプロン酸、トランスアミン。フィブリン糊と冷やしたすり潰し食品は局所止血を促進します。

口腔衛生

齲蝕歯の治療前には、因子濃縮液の単回静脈内注射、または血友病Aの場合は血液凝固第VIII因子（クリオプレシピテート）で十分です。アミノカプロン酸は、手術の前後72～96時間処方されます。小児には5%アミノカプロン酸を点滴で静脈内投与し、1回あたり100 mg/kgの投与量で投与します。成人には、経口で1日4～6 gのアミノカプロン酸を4回に分けて投与します。止血治療は手術前に開始し、手術後2～3日間継続します。薬剤は、切歯の抜歯では10～15 IU/kg、大臼歯の抜歯では20 IU/kgの速度で投与されます。さらに、局所および全身の抗線溶薬とフィブリン接着剤が使用されます。厳格な穏やかな食事と冷たい飲み物が推奨されます。

腎出血の治療

止血作用は、1回40 IU/kgの用量で、肉眼的血尿が軽減するまで継続します。目標とする凝固因子レベルは40%です。さらに、プレドニゾロンを1mg/kg/日の用量で経口投与し、その後速やかに中止します。

腎出血のある患者におけるアミノカプロン酸の使用は、腎糸球体血栓症のリスクがあるため禁忌です。

消化管出血

消化管出血の場合、出血源と原因を明らかにするために内視鏡検査が適応となります。望ましい因子レベルは60～80%です。胃腸のびらん性疾患および潰瘍性疾患に対する一般的な治療に加え、線溶阻害薬の積極的な使用が必要です。

脳出血を含む生命を脅かす出血や広範囲の外科的介入には、出血の兆候が止まるまで1日1～2回、50～100 IU/kgのCFS投与が必要であり、その後は創傷が治癒するまで少量ずつCFSを維持投与します。CFSを1時間あたり2 IU/kgの用量で持続注入することで、正常値の少なくとも50%の一定レベルを維持できます。さらに、線溶阻害薬の使用が適応となります。その後、予防的治療レジメンに従って6ヶ月間止血処置を行います。

CFS がない場合、血液凝固因子 VIII（クリオプレシピテート）、FFP、および KNP（第 IX 因子を含む）が使用されます。

血液凝固第VIII因子（クリオプレシピテート）の1回投与あたりの平均活性は75 IUです。本剤は、第VIII因子濃度を外科的介入に十分な20～40%に維持します。本剤は、目標とするレベルと出血の種類に応じて、8、12、または24時間後に、30～40単位/kgをジェット気流でゆっくりと静脈内投与します。本剤1単位/kg投与で、因子濃度は1%上昇します。

血友病B患者に対して、第IX因子濃縮液による治療が不可能な場合は、KNPを1日20～30ml/kgの割合で2回に分けて、病状が安定するまで投与し、それが不可能な場合はFFPを使用します。FFP/KNP 1回分には、平均50～100IUの第IX因子が含まれています。FFP/KNPは、患者の体重10kgあたり1回分の割合で投与します。

血液凝固第VIII因子（クリオプレシピテート）、FFP、KNPの使用における客観的な制限：

• 非標準化および有意な止血効果のなさ（幼少期から運動制限を伴う関節症を引き起こし、その後早期に障害を引き起こす）。
• 薬剤の精製度が低く、抗ウイルス不活化が不十分であるため（そのため、血友病患者の50～60％はC型肝炎の陽性マーカーを持ち、7％はB型肝炎ウイルスの永久キャリアである）、
• アレルギー反応および輸血反応の頻度が高い。
• 凝固因子の濃度が最小であるこれらの薬剤を大量に投与することによる循環過負荷のリスク。
• 免疫抑制;
• 患者の生活の質の低下。

抑制型血友病

血友病患者における免疫グロブリンGクラスに属する抗凝固インヒビターの循環出現は、疾患の経過を複雑化させます。インヒビター型の血友病の頻度は7～12%で、重症血友病では最大35%に達します。インヒビターは7～10歳の小児に最も多く見られますが、どの年齢でも検出される可能性があります。第VIII/IX因子に対するインヒビターの出現は、疾患の予後を悪化させます。出血が大量になり、複合的に起こり、重度の関節症を発症し、早期に身体障害につながります。インヒビターの循環期間は数ヶ月から数年に及びます。治療開始前と治療中、特に補充効果が得られていない場合は、各患者についてインヒビターの可能性の有無を必ず確認する必要があります。

血中インヒビターの存在はベセスダ試験によって確認されます。測定値はベセスダ単位（BE）で表されます。血中インヒビター濃度が高いほど、ベセスダ単位（BE）の数値は大きくなります（つまり、ベセスダ力価は高くなります）。インヒビター力価が低い場合とは10 U/ml未満、中程度の場合とは10～50 U/ml、高い場合とは50 U/ml以上を指します。

インヒビター型血友病Iの患者の治療

インヒビター力価が低い患者では、高用量の因子濃縮製剤を用いることで治療効果を高めることができます。投与量は経験的に決定され、インヒビターを完全に中和します。その後、患者の血中第VIII因子濃度は必要な期間、所定のレベルに維持されます。

生命を脅かす出血や外科的介入が必要な場合は、通常、ブタ第VIII因子（Hyate-O）、活性化プロトロンビン複合体製剤：抗インヒビター凝固複合体（Feiba Team 4 Immuno）および（Autoplex）、エプタコグアルファ[活性型]（NovoSeven）が使用されます。ブタ凝固因子は、血中のインヒビター力価が高い場合（10～50 BE以上）に使用されます。患者の40％では、治療開始1～2週間後にブタ第VIII因子に対するインヒビターが出現します。治療は100 IU/kg（1日2～3回、5～7日間）の用量で開始し、必要に応じて増量します。アレルギー反応や血小板減少症を防ぐため、ヒドロコルチゾンによる前投薬が必須です。

プロトロンビン複合体濃縮物（PCC）および活性化プロトロンビン複合体濃縮物（aPCC）は、第VIII因子およびIX因子をバイパスする止血作用を有します。活性化第VII因子および第X因子を含有し、治療効果を著しく向上させます。抗阻害性凝固複合体（フェイバ・ティム4イムノ）は、40～50 IU/kg（最大単回投与量：100単位/kg）を8～12時間ごとに投与します。

エプタコグ アルファ[活性型]（ノボセブン）は組織因子と複合体を形成し、第IX因子または第X因子を活性化します。本剤は2時間ごとに投与します。投与量は、50 mcg/kg（インヒビター力価が10 VE/ml未満の場合は50 mcg/kg、100 mcg/kg（10～50 VE/mlの場合には100 mcg/kg）、200 mcg/kg（100 VE/mlを超える場合には200 mcg/kg）です。抗線溶薬は、本剤および抗インヒビター凝固因子複合体（フェイバ チーム4 イムノ）と併用して処方されます。抗インヒビター凝固因子複合体（フェイバ チーム4 イムノ）およびエプタコグ アルファ[活性型]（ノボセブン）の投与量を超えると、血栓症の副作用が生じます。

インヒビター保有型の血友病の複合治療では、血漿交換療法が用いられる場合があります。インヒビターが除去された後、患者には凝固第VIII因子濃縮液10,000～15,000 IUが投与されます。コルチコステロイドや免疫抑制剤といった様々な免疫抑制剤が使用されます。

ボン議定書に基づく免疫寛容の発達

最初の期間では、血液凝固因子 VIII を 100 IU/kg で投与し、抗インヒビター凝固複合体 (Feiba Tim 4 Immuno) を 40～60 IU/kg で 1 日 2 回、インヒビターが 1 IU/ml に減少するまで投与します。

第2期では、血液凝固第VIII因子を150 IU/kgで1日2回投与し、インヒビターが完全に消失するまで続けます。その後、ほとんどの患者は予防的治療に戻ります。

マルメプロトコルに従った高用量治療

この治療は、インヒビター力価が10VE/kgを超える患者に処方されます。抗体の体外吸収は、シクロホスファミド（シクロホスファミド）の同時投与（最初の2日間は12～15mg/kgを静脈内投与し、3日目から10日目までは2～3mg/kgを経口投与）で行われます。凝固第VIII因子の初期投与量は、循環内に残留するインヒビターを完全に中和し、凝固第VIII因子のレベルを40％以上増加させるように計算されます。その後、凝固第VIII因子は、血液中のレベルが30～80％に保たれるように、1日に2～3回再び投与されます。さらに、凝固第VIII因子の最初の使用直後に、患者は最初の日に2.5～5g、または5日間1日0.4g/kgの用量で正常ヒト免疫グロブリンGを静脈内投与されます。

中間用量の第 VIII 因子製剤による治療では、毎日 50 IU/kg の用量を投与します。

低用量の血液凝固第VIII因子を使用するには、まず阻害因子を中和するために高用量を投与します。その後、1～2週間は12時間ごとに25 IU/kgを毎日投与し、その後は隔日で投与します。このプロトコルは、生命を脅かす出血や外科的介入に用いられます。

代替治療の合併症

血液中の欠乏因子に対する阻害因子の出現、血小板減少症、溶血性貧血、二次性リウマチ症候群の発症。合併症としては、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、HIV、パルバウイルスB19、サイトメガロウイルスによる感染などがあります。

血友病患者への実践的な推奨事項

• 患者とその家族は、血友病治療センターで専門的な医療を受け、静脈注射の技術や補充療法の基礎を訓練されるべきです。
• 子供の育て方は普通ですが、唯一の違いは、幼い頃から怪我を避ける必要があるということです（ベビーベッドの周りに枕を置く、鋭い角のあるおもちゃを与えないなど）。
• 水泳などの非接触型スポーツのみが許可されます。
• 予防歯科衛生を定期的に実施します。
• 患者はB型肝炎ウイルスおよびA型肝炎ウイルスのワクチン接種を受けます。
• 外科的介入、抜歯、予防接種、および筋肉内注射は、適切な代替治療が行われた後にのみ行われます。
• NSAIDsは、血友病性関節症および慢性滑膜炎の増悪がある場合にのみ、厳格な適応症の下でのみ使用できます。抗血小板薬および抗凝固薬の服用は避ける必要があります。
• 外科的介入の前、および治療が効果的でない場合、患者は第 VIII 因子または第 IX 因子に対する阻害因子の存在について検査されます。
• 患者は年に2回、B型肝炎、C型肝炎、HIVのウイルスマーカーの検査を受け、肝機能検査を含む生化学血液検査も行われます。
• 患者は年に一度健康診断を受けます。
• 小児障害を登録しています。

血友病患者1人あたりの血液凝固因子欠乏症に対する年間推定必要量は30,000 IUと考えられています。人口規模に応じて抗血友病薬の必要量を計算することも可能で、1人あたり年間2 IUの凝固因子、または100万人あたり年間8,500回分の血液凝固因子（クリオプレシピテート）が必要となります。

止血療法の合併症と血友病の予防。重症血友病患者において、第VIII因子濃縮製剤を複数回投与すると、中和抗体が産生されることがあります（症例の10～20%で検出）。これは、高用量の補充にもかかわらず、血中の第VIII因子活性が低下することで現れます。重症血友病Bでは、凝固第IX因子に対しても同様の阻害因子が産生されることがあります。

補充療法で止血効果が得られず、投与した凝固因子の血中濃度が低いままである患者では、インヒビターの存在が疑われます。血中インヒビター力価は、インヒビター1単位/kgが凝固因子の1%を中和するという計算に基づいて間接的に決定されます。インヒビター型血友病の診断は、患者の血漿に健常者の血漿を加えた際に、再カルシウム沈着時間の短縮が認められない場合に確定されます。

阻害型の血友病を予防するために、さまざまな治療計画が用いられます。免疫抑制と組み合わせた第 VIII 因子濃縮物による高用量療法、中用量または低用量の使用などです。

患者はB型肝炎またはHIVに感染するリスクがあります。最も安全なのは精製されたモノクローナル組換え因子VIII濃縮製剤です。最も危険なのは、数百人（最大2000人）のドナーの血漿を混合して調製されるクリオプレシピテートです。小児エイズに典型的な症状としては、肝脾腫、リンパ節腫脹、体重減少、発熱、原因不明の間質性肺炎、持続性細菌感染症（中耳炎、髄膜炎、敗血症）、ニューモシスチス肺炎（頻度は低いもののサイトメガロウイルス感染症、トキソプラズマ症、カンジダ症）、原因不明の進行性神経症状、自己免疫性血小板減少症、好中球減少症、貧血などが挙げられます。

免疫複合体および自己免疫合併症。抗血友病薬を大量に長期補充療法すると、関節リウマチ、糸球体腎炎、アミロイドーシスなどの病態免疫疾患を発症する可能性があります。

同種免疫合併症。A (II)、B(III)、AB(IV)血液型の血友病患者に、数百人のドナーの血漿から得られたクリオプレシピテートを投与すると、溶血のリスクが生じます。

緊急入院の適応：口腔からの出血（舌を噛む、舌小帯の断裂、抜歯）、頭部、頸部、口腔内の血腫、外傷に関連し時間の経過とともに増加する頭痛、膝やその他の大きな関節の大きな血腫、後腹膜血腫の疑い、消化管出血。

血友病患者の出血予防：適切な補充止血療法の適時実施、十分な身体活動を確保しながらの傷害の予防、感染症の予防、経口または静脈内への薬物投与、筋肉内注射の排除（皮下注射は最大 2 ml まで許容される）、抗血友病グロブリンの保護下でのガンマグロブリンの投与、アセチルサリチル酸の排除、パラセタモールによる補充、歯の衛生管理および歯肉の強化。

血友病の予後は、尿路閉塞や急性腎不全の発症を伴う脊髄出血や腎臓出血の場合には不良であり、脳出血の場合には疑わしい。

リハビリテーションの範囲：ビタミンが豊富な完全な食事、身体活動を適度に制限した養生法、怪我の予防、体育および作業レッスンの免除、慢性感染病巣の衛生および歯の適時の衛生、ワクチン接種の除外およびアセチルサリチル酸の摂取、関節血症の場合の外科的治療および理学療法、治療運動、マッサージおよびあらゆる種類のハードウェアリハビリテーション、怪我や出血性症候群の発症時の止血薬の緊急静脈投与技術に関する親のトレーニング、温泉療法、生活の質の最適化、家族心理療法およびキャリアガイダンス。

外来観察。専門センターの血液専門医と地域の小児科医が共同で実施します。怪我のリスクがあるため、子供は予防接種や学校での体育の授業を免除されます。同時に、血友病患者には、第VIII因子のレベルを高める運動が推奨されます。病気の子供の栄養は、健康な子供の栄養と変わりません。薬草としては、オレガノと酔わせるハナミズキ（ラゴチルス）の煎じ薬が推奨されます。風邪の場合は、アスピリンやインドメタシンは処方しないでください（アセトアミノフェンが推奨されます）。カッピングは肺出血を引き起こす可能性があるため、禁忌です。

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