血中カルシウム増加の原因（高カルシウム血症）

今日、血中カルシウム濃度の上昇に関連する疾患や症状は数多く存在します。特に、血清中の総カルシウムまたはイオン化カルシウムの測定が、日常的に行われている集団スクリーニング検査であるため、これは特に当てはまります。

高カルシウム血症、つまり血中カルシウム濃度の上昇は、血漿中総カルシウム濃度が2.55 mmol/L（10.3 mg/dL）を超える状態です。カルシウム代謝の生理学によると、細胞外カルシウム濃度の上昇の直接的な原因は、骨吸収過程による骨組織からのカルシウム動員の増加、腸管におけるカルシウム吸収の増加、または腎臓による再吸収の増加です。

一般人口における血中カルシウム濃度上昇の主な原因は原発性副甲状腺機能亢進症であり、血中カルシウム濃度上昇症例全体の80%以上を占めています。入院患者においては、悪性腫瘍が高カルシウム血症の主な原因（50～60%）となっています。

原発性副甲状腺機能亢進症は、女性、特に閉経後女性に最も多く発症します。

二次性副甲状腺機能亢進症は、血中カルシウム濃度の低下（当初は代償過程として）による副甲状腺への長期的な刺激の結果として発症します。そのため、慢性腎不全を伴うこの疾患の大半は、高カルシウム血症ではなく、低カルシウム血症または正常カルシウム血症を特徴とします。血中カルシウム濃度の上昇は、二次性副甲状腺機能亢進症から三次性副甲状腺機能亢進症への移行段階（すなわち、長期にわたる二次性副甲状腺機能亢進症において、過形成または腺腫性変化を起こした副甲状腺の自律神経機能の発達過程）で発生します。この場合、副甲状腺ホルモンのフィードバックと適切な合成が失われます。さらに、二次性副甲状腺機能亢進症における代償性過形成および副甲状腺機能亢進の過程を、カルシウム製剤や活性ビタミンD3の大量投与によって停止させようとする試みは、しばしば医原性の高カルシウム血症につながります。

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血液中のカルシウムが増加する主な理由

• 原発性副甲状腺機能亢進症
  • 原発性副甲状腺機能亢進症単独；
  • MEN 1、MEN 2a の一部としての原発性副甲状腺機能亢進症。
• 第三次性副甲状腺機能亢進症
• 悪性腫瘍：
  • 血液疾患：多発性骨髄腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫
  • 骨転移を伴う固形腫瘍：乳がん、肺がん
  • 骨転移のない固形腫瘍：副腎腫、扁平上皮癌
• 肉芽腫症
  • サルコイドーシス、結核
• 医原性原因
  • チアジド系利尿薬、リチウム製剤、ビタミンD中毒、ビタミンA過剰症。
  • ミルクアルカリ症候群;
  • 固定
• 家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症
• 内分泌疾患
  • 甲状腺中毒症、甲状腺機能低下症、副腎皮質機能亢進症、副腎皮質機能低下症、褐色細胞腫、先端巨大症、ソマトトロピンおよびプロラクチン過剰症

悪性腫瘍

入院治療を受けている患者における高カルシウム血症の最も一般的な原因は、様々な悪性腫瘍です。悪性腫瘍における血中カルシウム濃度上昇の原因は様々ですが、血中カルシウム濃度上昇の源はほぼ全て骨吸収です。

造血腫瘍疾患（骨髄腫、一部のリンパ腫、リンパ肉腫など）は、破骨細胞を刺激する特殊なサイトカイン群を産生することで骨組織に影響を及ぼし、骨吸収、骨溶解性変化の形成、あるいはびまん性骨減少症を引き起こします。このような骨溶解巣は、重症副甲状腺機能亢進症に特徴的な線維嚢胞性骨炎と区別する必要があります。線維嚢胞性骨炎は通常、明確な境界を有し、しばしば病的骨折につながります。

悪性腫瘍における高カルシウム血症の最も一般的な原因は、骨転移を伴う固形腫瘍です。悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症の症例の50%以上は、遠隔骨転移を伴う乳がんです。このような患者では、破骨細胞活性化サイトカインまたはプロスタグランジンの局所合成、あるいは転移性腫瘍による骨組織の直接的な破壊によって骨吸収が起こります。このような転移は通常多発性であり、X線検査またはシンチグラフィーで検出できます。

骨転移を伴わない悪性腫瘍患者において、高カルシウム血症が発生する場合があります。これは、様々な扁平上皮癌、腎細胞癌、乳癌、卵巣癌に典型的に見られます。以前は、この病態は副甲状腺ホルモンの異所性産生によって引き起こされると考えられていました。しかし、近年の研究では、悪性腫瘍が真の副甲状腺ホルモンを産生することは極めて稀であることが示されています。標準的な臨床検査法で副甲状腺ホルモン濃度を測定すると、低リン血症、リン酸塩尿、尿中の腎性cAMP増加が認められるにもかかわらず、抑制されているか、全く検出されません。最近、骨転移を伴わない高カルシウム血症を伴う腫瘍の一部から、副甲状腺ホルモン様ペプチドが単離されました。このペプチドは、本来の副甲状腺ホルモン分子よりもかなり大きいですが、その鎖のN末端フラグメントを含み、これが骨と腎臓の副甲状腺ホルモン受容体に結合し、副甲状腺ホルモンの多くのホルモン作用を模倣します。この副甲状腺ホルモン様ペプチドは、現在、標準的な検査キットで測定可能です。個々のヒト腫瘍には、このペプチドの他の形態が関連している可能性があります。また、一部の腫瘍（リンパ腫や平滑筋芽腫など）では、活性型1,25(OH)2-ビタミンD3の異常な合成がみられ、腸管からのカルシウム吸収が亢進し、血中カルシウム濃度の上昇につながる可能性があります。ただし、悪性固形腫瘍では血中ビタミンD濃度の低下が一般的です。

サルコイドーシス

サルコイドーシスは、症例の20％で高カルシウム血症、最大40％で高カルシウム尿症を伴います。これらの症状は、結核、ハンセン病、ベリリウム症、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症といった他の肉芽腫性疾患でも報告されています。これらの症例における高カルシウム血症の原因は、肉芽腫の単核細胞における1α-水酸化酵素の発現により、活性の低い25(OH)-ビタミンDgが、強力な代謝物である1,25(OH)2D3へと制御不能に過剰に変換されることにあると考えられます。

内分泌疾患と血中カルシウム濃度の上昇

中等度の高カルシウム血症は、多くの内分泌疾患を併発することもあります。これには、甲状腺中毒症、甲状腺機能低下症、副腎皮質機能亢進症、副腎皮質機能低下症、褐色細胞腫、先端巨大症、ソマトトロピンおよびプロラクチンの過剰などが含まれます。さらに、ホルモンの過剰が主に副甲状腺ホルモンの分泌を刺激することで作用する場合、これらのホルモンの欠乏は骨の石灰化プロセスの減少につながります。さらに、甲状腺ホルモンとグルココルチコイドは直接的な骨吸収作用を有し、破骨細胞の活動を刺激して血中カルシウム濃度の上昇を引き起こします。

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薬

チアジド系利尿薬はカルシウムの再吸収を刺激し、血中カルシウム濃度を増加させます。

リチウム製剤の作用は未だ完全に解明されていません。リチウムはカルシウム受容体と相互作用して感受性を低下させると同時に、副甲状腺細胞に直接作用して、長期使用により肥大および過形成を促進すると考えられています。また、リチウムは甲状腺細胞の機能活性を低下させ、甲状腺機能低下症を引き起こします。甲状腺機能低下症には、高カルシウム血症の他のホルモン性メカニズムも関与しています。このリチウムの作用から、原発性副甲状腺機能亢進症の別の形態であるリチウム誘発性副甲状腺機能亢進症が特定されました。

いわゆるミルクアルカリ症候群は、食物による過剰なカルシウムとアルカリの摂取に関連し、可逆的な高カルシウム血症を引き起こす可能性があります。一般的に、過酸性胃炎または消化性潰瘍をアルカリ化薬と新鮮な牛乳で制御不能に治療した患者では、血中カルシウム濃度の上昇が観察されます。代謝性アルカローシスと腎不全が観察される可能性があります。プロトンポンプ阻害薬とH2ブロッカーの使用により、この病態の発生確率は大幅に低下しています。ミルクアルカリ症候群が疑われる場合は、MEN1症候群の亜型またはゾリンジャー・エリソン症候群の枠組み内で、消化性潰瘍（持続性重篤な経過を辿る）、ガストリノーマ、および原発性副甲状腺機能亢進症が併発する可能性を忘れてはなりません。

医原性原因

長期間の固定、特に完全な固定は、骨吸収の加速により高カルシウム血症を引き起こします。この完全に説明のつかない影響は、重力と骨格への負荷の欠如に関連しています。整形外科的処置（ギプス固定、骨格牽引）、脊椎損傷、または神経疾患による臥床開始後1～3週間以内に、血中カルシウム濃度の上昇が見られます。生理的負荷が回復すると、カルシウム代謝は正常化します。

医原性の原因としては、ビタミンDおよびAの過剰摂取、チアジド系利尿薬の長期使用、リチウム製剤などが挙げられます。

すでに上で述べたように、ビタミンD過剰症は、腸管でのカルシウム吸収を増加させ、副甲状腺ホルモンの存在下で骨吸収を刺激することにより、高カルシウム血症を引き起こします。

高カルシウム血症につながる遺伝性疾患

良性家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症は、カルシウム感受性受容体の変異に伴う常染色体優性遺伝病であり、感受性閾値の上昇を引き起こします。この疾患は出生時から発症し、血縁者の半数以上に発症しますが、軽度で臨床的に問題となることはありません。この症候群は、高カルシウム血症（顕著）、低カルシウム尿症（2mmol/日未満）、カルシウムクリアランスとクレアチニンクリアランスの比の低下（1%未満）、血中副甲状腺ホルモン値の中等度上昇または正常範囲上方を特徴とします。副甲状腺の中等度のびまん性過形成がみられる場合もあります。

乳児特発性高カルシウム血症は、腸管からのカルシウム吸収の増加を特徴とするまれな遺伝性疾患です。カルシウム濃度の上昇は、腸管上皮細胞受容体のビタミンDに対する感受性の亢進、またはビタミンD中毒（通常は授乳中の母親がビタミンサプリメントを摂取することによって引き起こされます）によって起こります。

原発性副甲状腺機能亢進症とその他の高カルシウム血症の鑑別診断は、しばしば深刻な臨床問題となりますが、いくつかの基本的な対策を講じることで、病状の考えられる原因の範囲を大幅に絞り込むことができます。

まず、原発性副甲状腺機能亢進症は、血中副甲状腺ホルモン値の不十分な上昇（細胞外カルシウム値の上昇または正常上限値との矛盾）を特徴とする疾患であることを念頭に置く必要があります。三次性副甲状腺機能亢進症および家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症では、原発性副甲状腺機能亢進症に加えて、血中カルシウム値と副甲状腺ホルモン値の同時上昇が認められることがあります。しかし、二次性副甲状腺機能亢進症、ひいては二次性副甲状腺機能亢進症は、長い病歴と特徴的な初期病理を有します。家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症では、尿中カルシウム排泄量の減少、家族性疾患であること、発症が早期であること、血中カルシウム値が高いこと、血中副甲状腺ホルモン値がわずかに上昇していることなどが挙げられますが、これは原発性副甲状腺機能亢進症では非典型的です。

他の形態の高カルシウム血症は、極めて稀な他の臓器の神経内分泌腫瘍による副甲状腺ホルモンの異所性分泌を除き、血中副甲状腺ホルモン濃度の自然な抑制を伴います。骨転移のない悪性腫瘍における体液性高カルシウム血症の場合、血中に副甲状腺ホルモン様ペプチドが検出されますが、本来の副甲状腺ホルモン濃度はほぼゼロになります。

腸管でのカルシウム吸収の増加に関連する多くの疾患では、血液中の 1,25(OH)2 -ビタミン D3 レベルの上昇が検査室で検出されることがあります。

その他の機器診断法では、原発性副甲状腺機能亢進症の特徴である骨、腎臓、副甲状腺自体の変化を検出することができ、それによって原発性副甲状腺機能亢進症を他の高カルシウム血症の変異体と区別するのに役立ちます。