血栓性血小板減少性紫斑病の治療法は？

特発性血小板減少性紫斑病の病因は、網状組織球系の細胞による自己抗体を含んだ血小板の破壊に基づいているため、血小板減少性紫斑病の治療の主な原則は次のとおりです。

• 自己抗体の産生の減少;
• 自己抗体の血小板への結合障害;
• 網状組織球系の細胞による抗体感作血小板の破壊の排除。

粘膜からの出血、打撲後の軽度の斑状出血、および血小板数が35,000/mm ^{3を超えていない場合は、}通常、治療は必要ありません。患者は接触スポーツを避けるべきです。月経のある女子は、長時間作用型プロゲステロン製剤（デポプロベラなど）を使用して月経を数ヶ月遅らせ、激しい子宮出血を予防することが有効です。

グルココルチコイド

作用機序

• 脾臓内の表面に固定された抗体による血小板の貪食を阻害します。
• 抗体産生の阻害。
• 自己抗体の抗原への結合障害。

適応症

粘膜からの出血、特に頭部および頸部の打撲部位の著しい紫斑および多量の血腫、進行性の紫斑、3 週間を超える血小板減少症、再発性血小板減少症、最小限の紫斑を有する原発性患者^における血小板数 20,000/mm3未満。

投与方法

• 経口コルチコステロイドの標準的な投与量は、プレドニゾロン1～2 mg/kg/日または60 mg/ ^m² /日を21日間投与し、徐々に減量します。投与量は血小板数に関わらず減量され、投与終了時に寛解状態が判定されます。寛解が認められない場合、または正常値に達した後に血小板数が減少した場合は、グルココルチコイドの作用は継続されません。標準的なコルチコステロイド投与期間中に完全な血液学的反応が得られない場合は、プレドニゾロンを「間欠投与」（休薬後、1日おきに5mg投与）で中止します。4週間後にコルチコステロイド投与を再開することも可能です。特発性血小板減少性紫斑病におけるコルチコステロイドの長期使用は、血小板生成抑制につながる可能性があるため、望ましくありません。
• 高用量の経口コルチコステロイド（4～8mg/kg/日）を7日間、またはメチルプレドニゾロン（10～30mg/kg/日）を3～7日間投与し、その後速やかに薬剤を中止します。1週間後、このコースを2～3コース繰り返します。
• 重症患者では、出血症候群のより迅速な緩和のため、高用量の非経口コルチコステロイド（10～30 mg/kg/日）とメチルプレドニゾロンまたはソルメドロール（500 mg/ ^m² /日）を3～7日間静脈内投与します。さらなる治療が必要な場合は、標準用量の経口投与に移行します。
• 特発性血小板減少性紫斑病のステロイド抵抗性患者には、デキサメタゾンの「パルス療法」が可能です。これは、28 日ごとに 4 日間、1 日あたり 0.5 mg/kg (最大 40 mg/日) を 6 サイクル経口投与します。

コルチコステロイドの有効性は、様々な研究者によると50～80%です。副作用としては、コルチコステロイド過剰症、消化性潰瘍、高血糖、高血圧、感染症リスクの増加、ミオパチー、低カリウム血症、ステロイド精神病、女児の卵巣機能不全、成長遅延などが挙げられます。

静脈内免疫グロブリン

作用機序：

• マクロファージFc受容体の可逆的遮断;
• Bリンパ球による自己抗体の合成の抑制;
• 血小板および/または巨核球を抗体から保護する;
• Tリンパ球のヘルパーおよびサプレッサー活性の調節;
• 補体依存性組織障害の抑制;
• 特定の抗体の導入による持続的なウイルス感染からの回復。

急性特発性血小板減少性紫斑病の適応症：

• 可能であれば、第一選択介入。
• 新生児症候性免疫血小板減少症;
• コルチコステロイドの効果に抵抗性のある 2 歳未満の子供。

現代の静脈内免疫グロブリン（IVIG）製剤は、1982年に定められたWHOの要件を満たす必要があります。すなわち、血液1000単位以上、免疫グロブリンG含有率90%以上、ネイティブ免疫グロブリンG（Fcフラグメントの活性が高い）、免疫グロブリンGのサブクラスへの分類が正常であること、生理学的半減期を有することなどです。さらに、IVIGは抗補体活性が低く、二重ウイルス不活化（純粋免疫グロブリンG）であることが必要です。

静脈内免疫グロブリン製剤の使用が承認された

すぐに食べられる	濃縮液の形で
ヒト免疫グロブリン正常液（イントラグロビン）（Biotest、ドイツ）、静脈内投与用ヒト免疫グロブリン正常液（imbio-gam）（IMBIO、ロシア）、（octagam）（Octapharma、スイス）、IG VIENNA NIV（Kedrion、イタリア）	免疫グロブリン（Biochemie、オーストリア）、サンドグロブリン（Sandoz、スイス）、正常ヒト免疫グロブリン（Endobulin S/D）（オーストリア）、（Biaven BH（Pharma Biajini、イタリア）、（Venoglobulin）（Paster Merieux、フランス）、正常ヒト免疫グロブリン（Gabriglobin）（Ivanovskaya SPK、ロシア）

静脈内免疫グロブリン製剤の比較特性

	IGウィーン	ヒト免疫グロブリン正常値（オクタガム）	ヒト正常免疫グロブリン（イントラグロビン）	サンドグロブリン
IgG、mg/ml	49-51	51-53	41-42	45-47
Fc統合分子、%	98-101	99-102	68-87	81-88
IgA、mg/ml	0-0.015	0.05～0.1	1.5～2.0	0.5～0.75
IgM、mg/ml	0	0.01～0.02	0.06～0.08	0.01～0.02
スタビライザー	マルトース	マルトース	グルコース	スクロース
CMV抗体価、U/ml	50.0	22.0～23.0	12.0	10.0以上

静脈内免疫グロブリン投与レジメン

• 急性特発性血小板減少性紫斑病の場合、1コースあたり総量1～2g/kgを、以下の投与計画に従って投与します：1日400mg/kgを5日間、または1日1g/kgを1～2日間。2歳未満の小児は、第一世代および第二世代の薬剤を5日間服用するプロトコルの方が忍容性が高いです。
• 慢性特発性血小板減少性紫斑病の場合：初回投与量は1～2日間1g/kg/日とし、その後、反応に応じて0.4～1g/kgの単回点滴を行い、安全な血小板レベル（30,000/mm ³以上）を維持します。IVIGは、コルチコステロイドの交互投与と併用することで有効です。

急性特発性血小板減少性紫斑病（ATP）の奏効率は、症例の80～96.5%です。コルチコステロイドを使用した場合と比較して、同程度の出血期間における血小板数の増加はより急速です。コルチコステロイドに抵抗性のある特発性血小板減少性紫斑病の小児患者のうち、約65%はIVIG療法後に長期寛解を達成します。

IVIG薬の副作用：

• アナフィラキシー反応（IgAレベルが低下した患者の場合）
• 頭痛（症例の20％）
• 悪寒を伴う発熱（症例の1～3％）
• クームス試験陽性の溶血性貧血。

IVIG 注入後の無菌性髄膜炎の症例や、IVIG 投与患者 (Gammaguard「Baxter」) の C 型肝炎ウイルス感染が科学文献に記載されていますが、1994 年以降、医薬品製造技術が改善されて、そのような状況は発生しなくなりました。

パラセタモール（4時間ごとに10〜15 mg/kg）およびジフェンヒドラミン（6〜8時間ごとに1 mg/kg）の予防的投与は、悪寒を伴う発熱の頻度と重症度を軽減し、デキサメタゾンを0.15〜0.3 mg/kgの用量で静脈内投与すると、IVIG注入中の頭痛を軽減するのに役立ちます。

グルココルチコイドと静脈内免疫グロブリンの併用

適応症：

• 粘膜からの出血;
• 広範囲の点状出血、紫斑および斑状出血;
• 内出血、特に頭蓋内出血の症状および/または兆候。

併用することで、どちらかの薬剤を単独で使用する場合よりも血小板数が急速に増加します。生命を脅かす出血や手術の準備に使用されます。緊急時には、メチルプレドニゾロン30mg/kg/日を3日間、またはソルメドロール500mg/m²を^グルココルチコイドとして使用できます。

抗RhD免疫グロブリン

作用機序：

• 抗体を搭載した赤血球によるマクロファージFc受容体の遮断;
• 抗血小板抗体の形成の抑制;
• 免疫調節効果。

特発性血小板減少性紫斑病における使用条件 - RhD 陽性非脾臓摘出患者。

抗RhD免疫グロブリン製剤：WinRho（カナダ、マニトバ州ウィニペグ）、NABI（米国フロリダ州ボカレーション）、Partogamma（イタリア、ピサ、ビアジーニ）、Resogam（ドイツ、Genteon Pharma）。

投与方法：

• 最適な投与量は、1回の静脈内注入または2～5日間にわたる分割筋肉内投与の形で、1回あたり50mcg/kgです。
• 患者の血液中のヘモグロビン濃度が100 g/l未満の場合、薬剤の投与量は1コースあたり25〜40 mcg/kg、ヘモグロビンが100 g/lの場合は1コースあたり40〜80〜100 mcgです。
• ^{血小板数を30,000/mm 3}以上に保つために、抗D免疫グロブリンの投与を3～8週間間隔で繰り返します。

治療開始後3～4日目に、血小板数とヘモグロビン値をモニタリングします。抗D免疫グロブリンの初回投与で血液学的反応が認められなかったとしても、2回目の投与の禁忌にはなりません。治療に反応が認められなかった患者の25%は、本剤の反復投与により血液学的反応が得られるからです。コルチコステロイド抵抗性の患者では、抗D免疫グロブリンの1回投与後に64%が寛解に達します。本剤は投与後48時間で血小板数の有意な増加が認められるため、生命を脅かす状況での使用は推奨されません。

副作用:

• インフルエンザ様症候群（発熱、悪寒、頭痛）
• 溶血によるヘモグロビンおよびヘマトクリット値の低下。クームス試験が陽性であることで確認されます。

抗D免疫グロブリン製剤の使用によるウイルス感染の報告はありません。急性アレルギー反応は起こりにくいと考えられます。IgE介在性および免疫複合体誘発性のアレルギー反応が報告されています。IgA欠損症患者におけるアレルギー反応は報告されていません。溶血は通常、血管外で起こります。報告されている血管内溶血の症例は少数ですが、慢性腎不全は発症していません。ヘモグロビン値の平均低下は5～20 g/lで、持続期間は短く（1～2週間）、持続します。

抗RhD免疫グロブリンの使用は安全、便利、安価で、慢性特発性血小板減少性紫斑病患者の79〜90％に効果的であり、成人よりも子供に多く見られます。

グルココルチコイド、静脈内免疫グロブリン、抗D免疫グロブリンの作用機序

効果	コルチコステロイド	静脈内免疫グロブリン	抗D免疫グロブリン
毛細血管抵抗の増加	+	-	-
網内系ブロック	+/-	+	+
抗体の血小板への結合	+	+/-	-
Fc R結合障害	+	+	+/-
Tリンパ球抑制	+	+	-
免疫グロブリンの合成	増加している	増加している	正常/増加
サイトカイン産生	増加している	増加している	ノルム

インターフェロンアルファ

インターフェロンα2bは、コルチコステロイドに抵抗性のある慢性特発性血小板減少性紫斑病患者の治療に使用できます。患者の72%で血液学的奏効が得られ、そのうち33%はコルチコステロイドに反応しませんでした。

特発性血小板減少性紫斑病における作用機序：Bリンパ球による免疫グロブリンの産生に対するインターフェロンα2bの阻害効果による自己抗体の産生の抑制。

投与レジメン：年齢に応じて0.5～2x10 ⁶単位を皮下または筋肉内に週3回（通常は月曜・水曜・金曜）、1～1.5ヶ月間投与する。治療開始から7～39日目に血液学的反応が認められる。血液学的反応が認められない場合は治療を中止し、認められる場合は最長3ヶ月間継続する。治療コース終了後、薬剤の投与を中止するか、投与頻度を週1～2回（個別に選択）に減らして維持用量で処方する。疾患が再発した場合（通常は投与終了後2～8週間）、同じ効果のある治療コースを繰り返す必要がある。血液学的反応がある場合のインターフェロンα2bによる維持療法の期間は決定されていない。

副作用: インフルエンザ様症候群 (発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛)、注射部位の痛みと発赤、肝毒性、骨髄造血抑制 (2x10 ⁶ U を超える投与量の場合)、青年期のうつ病。

副作用（インフルエンザ様症候群）の重篤度を軽減するために、薬剤の最初の投与前にパラセタモールを予防的に投与することが推奨されます。

ダナゾール

ダナゾールは、弱い男性化作用と免疫調節作用（T 抑制機能の回復）を持つ合成アンドロゲンです。

特発性血小板減少性紫斑病におけるダナゾールの作用機序：

• 単核食細胞上のFc-γ受容体の発現を調節し、抗体を含んだ血小板の破壊を防ぎます。
• 自己抗体の産生を抑制します。
• コルチコステロイドと相乗効果があり、グロブリンとの結合からのステロイドの放出を促進し、組織へのアクセスを増加させます。

投与方法：

効果を安定させるために、1日10～20mg/kg（300～400mg/m2 ^{）を2～3回に分けて3ヶ月以上経口投与します。}

副作用:

ニキビ、多毛症、体重増加、肝毒性。

慢性特発性血小板減少性紫斑病の患児の約半数に血液学的奏効が認められ、これにはコルチコステロイドに抵抗性の症例も含まれます。脾臓摘出により治療効果は向上しますが、ほとんどの場合、奏効は不完全です。

ビンクリスチン

ビンクリスチンは、0.02 mg/kg（最大 2 mg）の用量で毎週静脈内に投与され、合計 4 回投与されます。

ビンブラスチン

ビンブラスチンは、0.1 mg/kg（最大10 mg）の用量で毎週静脈内投与され、合計4回投与されます。

ビンクリスチンとビンブラスチンが効果を発揮すると、血小板数は急速に増加し、多くの場合正常範囲に戻ります。ほとんどの小児では、安全な血小板数を維持するために、2～3週間間隔で繰り返し投与する必要があります。4週間以内に効果が見られない場合、それ以上の使用は推奨されません。

患者の約 10% では 0.5 ～ 4 年以内に完全な血液学的寛解が見られ、半数では一時的な反応が見られます。

副作用：末梢神経障害、白血球減少症、脱毛症、便秘、皮下組織に入った場合の壊死。

シクロホスファミド

シクロホスファミド（シクロホスファミド）は免疫抑制剤として使用されます。慢性特発性血小板減少性紫斑病患者における治療中の血液学的奏効率は60～80%に達し、他の薬剤と比較して持続期間が長くなります。治療終了後の完全な血液学的奏効率は、症例の20～40%で得られます。最も良好な結果は、脾臓摘出術を受けた患者において、罹病期間が短い場合に示されます。

作用機序は、免疫反応に関与するリンパ球クローンの増殖を抑制することです。

投与レジメン：1日1～2mcg/kgを経口投与。投与開始後2～10週間で血液学的奏効が得られる。

副作用：骨髄造血抑制、脱毛症、肝毒性、出血性膀胱炎、白血病（遠隔合併症）。

アザチオプリン

自己免疫疾患の患者では、アザチオプリンは免疫抑制剤として使用されます。特発性血小板減少性紫斑病の患者の50%に血小板数の増加が認められ、10～20%に完全な血液学的奏効が認められます。

投与方法：1～5mg/kg/日（200～400mg）。最大の効果が得られるまで、治療期間は3～6ヶ月です。薬剤投与終了後も再発するため、維持療法が必要となります。

副作用: 食欲不振、吐き気、嘔吐、中等度の好中球減少症、リンパ腫（遠隔合併症）。

この薬剤が小児に与える利点は、シクロホスファミド（シクロホスファミド）に比べて腫瘍発生率が低いことです。

シクロスポリン

シクロスポリン（シクロスポリンA）は、細胞性免疫を抑制する非ステロイド性免疫抑制剤です。活性化Tリンパ球（エフェクター）に作用し、サイトカイン（インターロイキン-2、インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子）の産生を抑制します。

投与レジメン：1日5mg/kgの用量で数ヶ月間経口投与します。投与開始後2～4週間で、臨床パラメータおよび血液学的パラメータの安定化、抗血小板抗体レベルの低下といった血液学的反応が認められます。疾患の再発は、薬剤投与中止直後に起こります。

副作用：低マグネシウム血症、高血圧、肝毒性および腎毒性、二次腫瘍（遠隔合併症）。シクロスポリンの使用によって引き起こされる副作用の重篤さと効果の不確定性から、特発性血小板減少性紫斑病への使用は望ましくありません。

血小板輸血

血小板輸血は、頭蓋内出血の可能性を示す神経症状の発現、および保存的治療に抵抗性のある深部血小板減少症患者の外科的介入の際に適応となります。血小板の寿命は短いですが、血小板輸血は一時的な止血効果をもたらす可能性があります。同時に、感作のリスクにより特発性血小板減少性紫斑病の持続期間が延長するという懸念は理論上のものに過ぎません。血小板輸血は、高リスクの特発性血小板減少性紫斑病の患者に使用され、良好な臨床効果が得られています。濃厚血小板の輸血は、臨床的および血液学的反応が得られるまで、1時間あたり1～2回、または4～6時間ごとに6～8回に分けて行われます。輸血の効果は、IVIGの予備投与によって強化されます。

脾臓摘出術

血小板減少性紫斑病の保存的治療が奏効せず、深部血小板減少症、出血症候群を呈し、生命を脅かす出血リスクがある場合は、脾臓摘出術が推奨されます。手術の可否は個々の症例ごとに決定されます。

脾臓摘出の適応：

• 薬物療法に反応しない、生命を脅かす出血を伴う重度の急性特発性血小板減少性紫斑病。
• 罹病期間が12か月を超え、血小板減少症が10,000/mm3未満であり^、出血歴がある。
• 出血の兆候があり、数年間にわたり治療に反応がなく、血小板数が 30,000/mm3 未満のまま^である慢性特発性血小板減少性紫斑病。

活動的なライフスタイルを送っており、頻繁に怪我をする患者の場合、脾臓摘出術はより早期に行われる場合があります。

術後に全身感染症を発症するリスクがあるため、脾臓摘出は明確な適応がある場合にのみ行われます。血小板減少症は忍容性が高く、コルチコステロイドとIVIGで容易にコントロールできるため、診断後2年以内に手術が必要になることはほとんどありません。血小板数は4～5年後に自然回復する可能性があるため、手術は慎重に行う必要があります。慢性特発性血小板減少性紫斑病の小児では、診断後数ヶ月または数年で10～30%の症例で自然寛解が認められますが、成人では非常にまれです。

脾臓摘出術の準備には、コルチコステロイド、IVIG、または抗D免疫グロブリンの投与が含まれます。コルチコステロイドは、術前日、術当日、そして術後数日間、全量投与されます。これは、ほとんどの患者が過去のコルチコステロイド使用による副腎機能不全を抱えているためです。術直前に活動性出血が認められた場合は、血小板輸血および赤血球輸血、ならびにメチルプレドニゾロン（ソルメドロール）500mg/m²/^日の投与が必要となる場合があります。待機手術の前には、追加の脾臓を検出するために腹部超音波検査が必須であり（症例の15％）、問題となる症例では放射性同位元素スキャンが必要となります。

脾臓摘出後、血小板数は約50%の患者で完全かつ長期的に回復します。良好な予後を示す指標として、術前のコルチコステロイドおよびIVIGへの反応（脾臓摘出の有効性は80～90%）と、術後の抗血小板抗体の消失が挙げられます。脾臓摘出を受けた小児の25%は、臨床的および血液学的反応が得られず、さらなる治療が必要となります。

腹腔鏡手術は、患者の90%で可能であり、外科的介入の量と出血量を減らし、患者が活動的な生活に早く復帰し、入院期間を短縮できるようにするために、可能な限り腹腔鏡手術で実施することが望ましいです。術後の傷跡は約1cmで、不快感はありません。

特に5歳未満で脾臓摘出術を受けた小児における術後後期の致死的細菌感染症の発生率は、年間300人あたり1人である。そのほとんどは術後2年以内に発生する。主な原因は肺炎球菌感染症と髄膜炎菌感染症で、DICを伴う劇症敗血症や副腎出血として発症する。そのため、術前2週間前までに肺炎球菌ワクチン、髄膜炎菌ワクチン、インフルエンザ菌ワクチンを接種し、脾臓摘出後にはベンジルペニシリンを少なくとも2年間予防投与することが推奨される。術後6か月間は毎月ビシリン5（ベンザチンベンジルペニシリン+ベンジルペニシリンプロカイン）の投与に制限することを提案する研究者もいる。

脾臓摘出術の代替療法として、重篤な血小板減少症の患者にも施行可能な脾臓血管内閉塞術があります。安定した臨床効果および血液学的効果を得るには、段階的に脾臓実質の90～95%を切除する必要があります。脾臓血管内閉塞術後も、脾臓組織の2～5%が機能を維持することで免疫反応が維持されます。脾臓組織は側副血行路を介して血液供給を維持しており、これは小児医療において重要です。手術リスクを低減するため、脾臓摘出術の数日前に脾臓近位血管内閉塞術を実施することも可能です。

血漿交換

薬物療法および脾臓摘出にもかかわらず持続性の血小板減少症および生命を脅かす出血がみられる患者では、プロテインAカラムを通過した血漿の再輸血により抗血小板抗体を迅速に除去できる場合があります。重症特発性血小板減少性紫斑病の患者では、この方法により循環血中の抗血小板因子の除去が促進されます。

生命を脅かす出血のある小児の治療：

• 血小板輸血;
• ソルメドロール500 mg/m2を¹日3回静脈内投与する。
• 静脈内免疫グロブリン2g/kg/コース
• 即時脾臓摘出術。

これらの対策は、重症度と治療への反応に応じて個別に、または組み合わせて実行できます。

特発性血小板減少性紫斑病の小児における予後

• 患者の 70 ～ 80% では発症から 6 か月以内に寛解が起こり、50% では 1 か月以内に寛解が起こります。
• 病気になってから 1 年後に自然寛解が始まることは一般的ではありませんが、数年後でも認められることがあります。
• 病気の予後は性別、初期症状の重症度、骨髄中の好酸球増多の検出には左右されません。
• 特発性血小板減少性紫斑病の原因が特定されると、その原因を除去できるかどうかが予後を決定します。
• 慢性特発性血小板減少性紫斑病の患者の約 50 ～ 60% は、治療や脾臓摘出を行わなくても安定します。

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