血栓性微小血管症と腎障害

溶血性尿毒症症候群（HUS）と血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）は、血栓性微小血管症を基盤とする、類似した臨床症状を示す疾患です。「血栓性微小血管症」という用語は、腎臓を含む様々な臓器の微小循環床（細動脈、毛細血管）の血管が、凝集した血小板とフィブリンを含む血栓によって閉塞することで発症する、微小血管症性溶血性貧血および血小板減少症を呈する臨床的・形態学的症候群を定義します。

原因 血栓性微小血管症

血栓性血小板減少性紫斑病は、1925年にE. モスコヴィッツによって初めて報告されました。この症例は発熱、溶血性貧血、点状出血、片麻痺、そして「末端細動脈および毛細血管の硝子状血栓」による腎障害を呈した16歳の少女でした。1955年、S. ガッサーらは5人の小児における血小板減少症、クームス陰性溶血性貧血、そして腎不全の観察結果を発表し、この複合症状を「溶血性尿毒症症候群」と名付けました。血栓性微小血管症という用語は、1952年にWS シマーズによって「血栓性血小板減少性紫斑病」という用語に取って代わる形で導入されました。しかし、今日では、それは病気の名前としてではなく、浮腫および/または基底膜からの内皮細胞の剥離、そこに遊離した膜状の物質が蓄積する内皮下空間の拡大、血管壁の炎症の兆候がない状態での血管内血小板血栓の形成によって表される、微小血管（主に細動脈および毛細血管）に対する特殊なタイプの損傷を定義するために使用されています。

溶血性尿毒症症候群と血栓性血小板減少性紫斑病は、血栓性細小血管症の最も一般的な病型です。これらの病型は、細小血管症の主な局在と患者の年齢の違いに基づいて区別されます。溶血性尿毒症症候群は小児の感染症と考えられており、主に腎障害を呈します。一方、血栓性血小板減少性紫斑病は、血栓性細小血管症の独特な全身性病型であり、成人で発症し、主に中枢神経系の障害を伴います。

しかしながら、成人患者において溶血性尿毒症症候群（HUS）が神経学的症状を伴う場合もあり、また血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）患者において重篤な急性腎不全が報告されていることから、これらの疾患を明確に鑑別することは困難です。溶血性尿毒症症候群と血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）の鑑別が困難な場合は、HUS/THPという用語が使用されることがあります。

血栓性微小血管症の原因は多岐にわたります。溶血性尿毒症症候群には、感染性のものと、感染を伴わない散発性のものがあります。感染性溶血性尿毒症症候群のほとんどの症例（小児では90%、成人では約50%）では、下痢または下痢後溶血性尿毒症症候群を伴う典型的な腸管前駆症状が見られます。このタイプの溶血性尿毒症症候群で最もよくみられる病原体は大腸菌で、ベロ毒素（同じく溶血性尿毒症症候群を引き起こす赤痢菌I型の毒素と構造および機能が類似していることから、志賀毒素様毒素とも呼ばれます）を産生します。経済的に先進国では、下痢性溶血性尿毒症症候群（HUS）患者の約90%が大腸菌O157:H型に感染していますが、血栓性細小血管症の発症に関連するこの病原体には、少なくとも10種類以上の血清型が知られています。発展途上国では、大腸菌に加えて、赤痢菌I型が病原体となることがよくあります。

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症状 血栓性微小血管症

典型的な下痢後溶血性尿毒症症候群（下痢後溶血性尿毒症症候群）では、前駆症状が先行します。ほとんどの患者では、1～14日間（平均7日間）続く血性下痢として発症します。入院時には、患者の50%は既に下痢が治まっています。多くの小児では、嘔吐、中等度の発熱、そして激しい腹痛が見られ、「急性腹症」に似た症状が見られます。下痢の前駆症状の後、様々な期間の無症状期間が続くことがあります。

溶血性尿毒症症候群は、重度の蒼白、脱力、無気力、乏尿を呈しますが、利尿作用に変化がない場合もあります。黄疸や皮膚紫斑が現れることもあります。

ほとんどの患者は乏尿性急性腎不全を発症し、50%の症例で糸球体腎炎の治療が必要になります。しかしながら、腎機能障害がほとんどまたは全くない症例も報告されています。

診断 血栓性微小血管症

溶血性貧血と血小板減少症は、血栓性細小血管症の主な臨床検査値です。

貧血は発症から1〜3週間以内に発症し、ほとんどの患者で顕著に現れ、75％の症例で輸血が必要になります。溶血性尿毒症症候群の患者では、平均ヘモグロビン値は70〜90 g / lですが、すぐに30 g / lまで低下する可能性があります。貧血の重症度は、急性腎不全の程度とは相関していません。網状赤血球の増加、非抱合型ビリルビン値の上昇、および血中ハプトグロビンの減少は、溶血の存在を示しています。溶血の最も敏感なマーカーは、その重症度と直接相関しており、LDHレベルの上昇です。ただし、血栓性微小血管症では、LDH活性の増加は、赤血球からの酵素の放出だけでなく、臓器への虚血性損傷によっても発生します。 HUS/TTP における溶血の微小血管症的性質は、クームス反応が陰性であること、および末梢血塗抹標本において変形した変質した赤血球 (破砕赤血球) が検出されることによって確認されます。

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処理 血栓性微小血管症

血栓性細小血管症の治療には、血管内血栓の形成と組織損傷を予防または抑制することを目的とした新鮮凍結血漿の使用と、主要な臨床症状の軽減または重症度の軽減を目的とした支持療法が含まれます。しかし、溶血性尿毒症症候群と血栓性血小板減少性紫斑病では、これらの治療法の割合が異なります。

下痢後溶血性尿毒症症候群の治療の基本は支持療法であり、水・電解質異常、貧血、腎不全の改善が求められます。小児における出血性大腸炎の重症症状の場合は、経腸栄養が必要です。

予測

大腸菌感染後に典型的な溶血性尿毒症症候群を発症するリスクは、下痢止め薬や抗菌薬の使用、血性下痢、発熱、嘔吐、白血球増加症などにより、特に幼児（2歳未満）や高齢者で何倍も増加します。

下痢後溶血性尿毒症症候群の予後は良好で、90%の症例で完全回復が見られます。急性期の死亡率は3～5%です（1960年代には50%であった死亡率が劇的に低下したのは、過去40年間に急性腎不全、貧血、高血圧、電解質異常の治療が大きく進歩したためです）。急性期を生き延びた患者の約5%は慢性腎不全または重篤な腎外症状を発症し、40%はSCF（血漿中脂質）の長期的な低下を経験します。

10日以上続く無尿、急性期における血液透析の必要性、急性期終了後1年間持続するタンパク尿は、将来的に慢性腎不全を発症するリスクと関連しています。腎機能の予後不良につながる形態学的リスク因子としては、局所的皮質壊死、糸球体の50%を超える損傷、および細動脈型の損傷が挙げられます。

非典型溶血性尿毒症症候群の経過には 2 つの種類があります。

第一の型は、顕著な消化管前駆症状、無尿性急性腎不全、および悪性動脈性高血圧を特徴とします。急性期には、消化管と中枢神経系への重篤な障害により、高い死亡率が認められます。腎機能の回復は患者の50%未満で可能です。第二の型は、進行性の腎機能低下と、血栓性血小板減少性紫斑病に類似した神経症状を特徴とします。この型は遺伝性があり、通常は再発を繰り返し、徐々に慢性腎不全または死に至ります。

1960年代初頭、急性血栓性血小板減少性紫斑病は、死亡率が90%にも達する、ほぼ致命的な疾患でした。しかし、現在では早期診断、新たな治療法（新鮮凍結血漿を用いた治療）の開発、そして近代的な集中治療のおかげで、死亡率は15～30%にまで低下しています。

血栓性血小板減少性紫斑病の再発は、完全に回復した後も4週間以上の間隔をあけて発生します。これは、新鮮凍結血漿の投与を急激に中止した後に急性エピソードが継続した場合（急性エピソードが継続すると、新たな血小板減少症および溶血の波が引き起こされます）と区別する必要があります。再発率は現在30%にまで増加していますが、これは治療の改善により初回急性エピソード時の死亡率が低下したことと関連しています。再発は発症後数ヶ月、あるいは数年後に発生することもあります。増悪は初回エピソードと同様に治療に反応しますが、再発性血栓性血小板減少性紫斑病の長期予後は一般的に不良です。

急性血栓性血小板減少性紫斑病では、新鮮凍結血漿による適切な時期の治療が、将来の末期腎不全の発症を防ぐのに役立ちます。

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