プラズマフェレーシスと血漿交換法

治療的血漿交換および血漿交換は、体外解毒の効果的な方法であり、毒素関連疾患の治療方法として認められています。

血漿交換は、血漿を多孔性フィルターで濾過するか遠心分離機にかけて高分子物質やタンパク質結合分子を除去する、一段階の処置です。濾液は、アルブミン（容積の20%）と新鮮凍結血漿（容積の80%）に置き換えられます。

血漿交換療法は、ろ過された血漿を吸着法を用いてさらに処理し、患者の血流に戻す2段階の治療法です。治療的血漿交換療法および血漿交換療法は、分子量が15,000ダルトンを超える物質のろ過に推奨されます。これらの物質は、従来の腎代替療法（RRT）である血液透析や血液濾過では除去が困難です。このような物質の例としては、免疫複合体（分子量300 kD超）、免疫グロブリン（例：分子量160 kDのIgG）、クリオグロブリン、エンドトキシン（分子量100～2400 x 103ダルトン）、リポタンパク質（分子量1.3 x 106ダルトン）などが挙げられます。

計画されている血漿交換量は、患者の循環血漿の予想量に基づいて計算されます：[循環血漿量 = (0.065 x 体重(kg)) x (1 - ヘマトクリット値(vol.%))]。1回の処置につき少なくとも循環血漿量1倍量の交換を行うことが推奨され、濾液は新鮮凍結ドナー血漿と必ず交換する必要があります。

血漿交換療法は、輸血後または灌流後の溶血、虚血後症候群（ミオグロビン血症）、および移植後高抗体価を伴う拒絶反応発作に適応されます。さらに、重症敗血症および肝不全の複合集中治療にも適用可能です。この技術は、全身性炎症反応症候群（SIL）患者の血漿中の様々な炎症誘発性メディエーターの濃度を効果的に低下させ、負荷前後の変化を伴わない血行動態パラメータを大幅に改善することができます。血漿交換療法には多くの利点がありますが、敗血症患者の死亡率を大幅に低下させることはできません。

肝不全における大量血漿交換は、患者の死亡率に影響を与えることなく、血液循環パラメータを安定させ、頭蓋内圧を低下させます。治療的血漿交換は、エンドトキシン、ベンゾジアゼピン、インドール、フェノール、ビリルビン、芳香族アミノ酸、胆汁酸など、アルブミンに結合した高分子物質を除去することができます。しかし、大量血漿交換には副作用が伴います。主な副作用としては、アナフィラキシー様反応の発現や、ドナー血漿を介した患者への感染リスクが挙げられます。さらに、この技術には、非選択性と、体内での分布容積の小さい物質も除去できることが重大な欠点として挙げられます。

治療には通常1～4回の処置が含まれます。セッションは毎日または1～2日ごとに行われます。血漿交換では、通常1回の処置で700～2500 mlの血漿が交換されます。交換液として、5％または10％のアルブミン溶液、およびFFPコロイドが使用されます。FFPは、解凍後も治療効果を完全に維持するため、最適な交換液と考えられています。特別な溶液の静脈内投与は、血漿交換の前に開始され、処置中も継続されます。血漿交換の完了後、投与される溶液の量は、採取された血漿の量以上である必要があります。投与されるタンパク質の量に関しては、少なくとも10g（約200 mlの血漿に相当）を超える必要があります。

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作用機序

患者の体内から様々な毒性代謝物を含む血漿を除去することは、すべての重要な臓器および器官系の機能に有益な効果をもたらします。解毒効果は、交換される血漿の量に依存します。血漿交換療法は、主に血管床に集中している物質、すなわち、物理化学的性質により細胞内への浸透が弱い、あるいは全く不可能な物質の除去を最大限に実現します。これは、ミオグロビンやタンパク質などの高分子代謝物、そして特にポリペプチドなどの中分子量分子の代謝物に顕著に表れます。

血漿交換の期待される効果

血液から広範囲の毒性物質、特に高分子物質を除去することは、急性腎不全およびMOFの予防と治療に効果的な手段です。低分子量の毒性代謝物は細胞外（血管および間質）および細胞内に均一に分布しているため、血中濃度の低下はわずかです。体内の解毒と治療用タンパク質溶液の静脈内投与は、恒常性を安定させ、血液の輸送機能とその凝集状態を正常化し、臓器内の微小循環と細胞内代謝を改善します。血漿による体内の線溶活性物質の除去とFFPの静脈内投与は、線溶性出血と闘う効果的な手段と考えられています。

上記の特徴により、血漿交換療法は主に急性中毒の体細胞形成期におけるエンドトキシン症の治療に用いられます。毒素形成期においては、多くの外毒素が血球に吸着され、血漿交換療法後も患者の体内に残留するため、血漿交換療法は（HDや血液吸着[HS]のような）普遍的な解毒法としては適していません。

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吸着剤ベースの療法

近年、重度の肝腎不全および敗血症の体外治療における吸着剤の使用に対する関心が高まっています。これらの病態において臓器や組織に蓄積する多くの毒素（胆汁酸、ビリルビン、芳香族アミノ酸、脂肪酸など）は、中分子量の物質であるにもかかわらず、疎水性を有し、アルブミンとの複合体として血中を循環します。これらのタンパク質結合代謝産物は、肝不全において観察される臓器機能不全の発症および維持の原因です。従来の透析療法では、水溶性分子の制御のみを提供するため、血漿からタンパク質結合毒素を除去することはできません。特にRRT法と組み合わせた吸着法の使用は、アルブミン結合疎水性複合体だけでなく水溶性物質の除去にも完全に正当化されます。

吸着剤は、特異的吸着剤と非特異的吸着剤の2つの大きなグループに分けられます。特異的吸着剤は、高い標的特異性を提供する特別に選択されたリガンドまたは抗体を使用します。非特異的吸着は、毒素結合能と親水性を有する活性炭とイオン交換樹脂の使用に基づいています。これらの物質は高い吸着容量（500 m²/g以上）を特徴とし、製造コストも安価です。当初、白血球減少症および血小板減少症の頻発により、吸着剤の臨床使用は妨げられていましたが、近年の設計改良と生体適合性コーティングの登場により、この補助的な血液浄化法への関心が再び高まっています。

敗血症メディエーターを表面に吸着させる新たな分子の出現により、血漿濾過と吸着を組み合わせた原理に基づく体外技術が開発されました。この目的では、血漿フィルターを用い、その後、血漿は吸着特性を高めた合成樹脂製のカートリッジを通過し、血流に戻されます。実験研究では、この技術を用いることで炎症メディエーターの濃度を大幅に低下させ、免疫調節効果と生存率を向上させる可能性があることが示されています。この技術の臨床応用はまだ非常に限られていますが、予備的な研究結果は非常に有望です。

吸着剤を用いたもう一つの技術として、血液脂肪透析があります。この透析液は、リポソームで飽和した透析液を用い、球状構造を有するリン脂質の二重層とビタミンE分子の包接体から構成されています。リポソームを洗浄する溶液には、ビタミンCと電解質が含まれています。この方法は、敗血症で診断される脂溶性、疎水性、およびアルブミン結合性の毒素を除去するために実験的に使用されています。

特定の吸着剤の使用は、特殊な治療法を目的としています。ポリミキシンBでコーティングされた樹脂は、敗血症のメディエーターであるリポ多糖類を効果的に結合します。樹脂の使用は、血漿中のリポ多糖類含有量を大幅に減少させ、血行動態を改善し、死亡率の低下にも効果があります。この治療法では、治療開始時期が重要な役割を果たします。臨床症状の出現前に敗血症症候群の発症を判定することは不可能であるため、「時間的要因」が治療結果に大きく影響します。

2006年、K. ロンコ氏とその同僚は、血漿濾過＋吸着＋透析という新たな複合法を提唱しました。著者らによると、この方法は多臓器不全症候群および敗血症の複合治療において非常に重要な実用的意義を持つ可能性があります。この方法は、体外血液浄化法におけるすべての物理的メカニズム（対流、吸着、拡散）を組み合わせたものです。この複合法の有効性は、アルブミンに結合した疎水性および親水性毒素を、体外循環回路における連続的なプロセスによって血漿から直接除去することで大幅に向上し、全血から除去することはありません。

肝不全の治療

肝疾患患者における多臓器不全の病因にアルブミン結合代謝物が関与しているという証拠と、安全かつ生体適合性のある治療法の必要性から、アルブミン透析 - 分子吸着再循環システム（MARS療法）の概念が開発されました。この治療法の目的は、アルブミンに結合した疎水性毒素および水溶性物質を効果的に除去することです。

MARSシステムは、アルブミン結合分子を除去する吸着剤と生体適合性のある最新の透析膜の有効性を組み合わせた方法です。アルブミンをヒト血液中の毒素の特異的キャリアとして用いることで、タンパク質結合分子を選択的に除去します。したがって、アルブミン透析は、特異的膜とアルブミンを透析液として用いる透析という概念に基づき、肝臓の解毒機能を代替する体外システムです。タンパク質は分子吸着剤として機能し、体外循環回路の再循環によって継続的に回復します。アルブミンの「吸着」効果により、このシステムは、血液濾過では除去されない胆汁酸やビリルビンなどのアルブミン結合物質を高いレベルで除去します。アルブミン透析プロセスで使用されるフィルター膜は、その物理化学的特性（親油性結合ドメインと相互作用する能力）により、血液中に存在するアルブミンリガンド複合体を放出します。膜自体はアルブミンだけでなく、ホルモン、血液凝固因子、アンチトロンビンIIIなどの重要なタンパク質も透過しません。活性炭と陰イオン交換樹脂を吸着剤として使用した2本のカラムとダイアライザーにより、タンパク質結合型と水溶性の代謝産物の両方を除去できるため、肝腎症候群の患者に適したシステムとなっています。

MARSフィルターを通した血液灌流は、人工腎臓装置の蠕動ポンプによって行われます。タンパク質結合性および低分子水溶性物質で飽和したアルブミン透析液は、MARSフィルターを通過して低透過性ダイアライザーに送られ、そこで重炭酸塩透析液を用いて水溶性物質が除去されます。この透析液を通して、患者の血漿の限外濾過、酸塩基平衡、電解質バランスの補正を行うことができます。次に、アルブミン透析液は活性炭と陰イオン交換樹脂を含むカラムを通過することでタンパク質結合分子から精製され、再生されたアルブミン溶液は再びMARSフィルターに入ります。アルブミン回路の流量は、MARSモニターの蠕動ポンプによって供給されます。血液灌流には静脈路が必要です。治療期間は、患者の体重、使用するMARS膜のサイズ（成人または小児）、および治療の適応によって異なります。平均して、治療期間は6～8時間を超えません。

MARS療法中、劇症型および非代償性慢性肝不全の患者のほとんどにおいて、顕著な臨床的変化が認められます。まず、肝性脳症の改善、全身血行動態の安定化、肝腎機能の改善が認められます。また、原発性胆汁性肝硬変における皮膚掻痒の強度低下も認められます。研究によると、アルブミン透析の導入後、肝臓の合成機能が改善することが示されています。

アルブミン透析の使用に関する最初の結果は、肝不全患者（小児を含む）への適用可能性を示唆しています。MARS療法と、最近医療機器市場に登場した新しいプロメテウス技術の有効性を比較する研究は、非常に興味深いものとなるでしょう。プロメテウス技術は、アルブミン分子に対して高い透過性を持つ膜を用いて血漿を分画し、その後、濾液を交換樹脂を通して灌流させるという原理に基づいています。肝不全治療におけるプロメテウス技術の使用に関する最初の結果に関する論文は、この方法の非常に高い魅力を示しています。

解毒の技術的側面

持続腎代替療法のための血管アクセス

体外血液浄化法、とりわけ持続的 RRT の成功は、適切な血管アクセスに大きく依存します。持続的動静脈血液濾過を行う場合、体外循環を通る血液の流れを促進する十分な勾配を確保するために、動脈と静脈のカテーテル挿入には最大径のカテーテルが使用されます。動脈と静脈の口径が小さいため、新生児や生後 1 年の子供にこの処置を実行する必要がある場合、血管アクセスの問題は最も深刻になります。体重が 5 kg までの子供の場合、大腿動脈または臍動脈と静脈のカテーテル挿入は、3.5 ～ 5 Fr のシングルルーメン プローブを使用して実行されます。ダブルルーメン静脈カテーテルの使用により、間欠的および持続的静静脈処置の両方において、集中治療室の患者の血管アクセスが容易になりました。しかし、ダブルルーメンカテーテルを使用する場合、血液の再循環が生じる可能性が高く、体外循環回路内の血流量の20%を超えると、体外循環回路における血液濃縮、血液粘度の上昇、フィルター血栓症、血液浄化不全につながる可能性があります。血流量の増加に伴い血液の再循環も増加する傾向があるため、集中治療室では180～200ml/分を超える血流量での処置は推奨されていません。

持続的腎代替療法のための血液濾過器の構成

持続的動静脈血液濾過における動静脈勾配損失を低減するため、断面積の大きい小型のショートフィルターが使用されます。特に処置開始時における血行動態の乱れを防ぐため、血液濾過器への一次充填量を厳密に考慮する必要があります。新生児および低体重児では、通常、一次充填量3.7～15mlのフィルターが使用されますが、有効膜面積は0.042～0.08m²を超えないようにしてください。

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高透過性膜を備えた血液濾過器

多臓器不全および敗血症患者の体外解毒処置中に「中」分子のクリアランスを高めるため、高透過性膜（最大100 kDa）を備えた血液フィルターが使用されています。最初の実験および臨床研究の結果は、炎症メディエーターの除去が確実に向上することを示しており、高透過性膜を使用した場合のこれらの物質のクリアランスは、物質移動の対流原理と拡散原理において同等でした。急性腎不全および敗血症患者における高透過性血液フィルター膜と標準血液フィルター膜の使用の有効性を比較した無作為化前向き研究では、処置開始後48時間で両患者群のアルブミン濃度に低下は見られませんでした。また、高透過性フィルターで治療された患者群では、初日の終わりまでにIL-6およびIL-1のクリアランスが有意に改善していることも観察されました。

高透過性フィルターを用いた血液濾過の使用の妥当性について最終的な結論を導き出すには、臨床試験の結果を総合的に評価し、現在西ヨーロッパの主要クリニックで実施されている最初のランダム化前向き研究を実施する必要があります。

持続的腎代替療法のためのソリューション

持続的RRT技術では、除去された限外濾過液の量を完全にまたは部分的に補うために、バランスの取れた電解質補充液の使用が必須です。さらに、持続的血液透析および血液透析濾過を行う際には、透析液を使用する必要があります。現在、酢酸緩衝液または乳酸緩衝液の使用時に血行動態および代謝パラメータに違反する可能性があることを考慮し、2成分の重炭酸塩溶液が補充に使用されています。特定の代謝目標（アシドーシスまたは電解質不均衡の是正）を達成するために、補充液の組成は大きく異なります。しかし、我が国では工場で製造された重炭酸塩含有溶液はまだ普及しておらず、一定の規則と注意を払えば、1成分の乳酸補充液および透析液をうまく使用することができます。

抗凝固療法

体外血液浄化法はいずれも、血液回路内での血栓形成を防ぐため、抗凝固療法の使用を必要とします。不十分な抗凝固療法は、まず治療効果の低下を招き、これは限外濾過率および物質除去率の低下を伴います。そして、その後、濾過血栓症を引き起こし、望ましくない失血、RRT（再灌流療法）時間の延長、そして治療費の大幅な増加につながります。一方、過剰な抗凝固療法は、主に出血などの重篤な合併症を引き起こす可能性があり、その頻度は25%に達します。

臨床において、未分画ヘパリンが最も広く使用されている抗凝固剤です。この薬剤を使用する利点としては、方法の標準化、使いやすさ、比較的安価であること、そして利用可能な検査を用いて抗凝固剤の投与量を適切にモニタリングできることなどが挙げられます。ヘパリンの重要な利点の一つは、硫酸プロタミンによってその作用が迅速に中和される可能性があることです。ヘパリンが依然として最も頻繁に使用される抗凝固剤であるという事実にもかかわらず、その使用はしばしば高い出血リスクと関連しています。さらに、その発生頻度と投与される抗凝固剤の絶対量との間に直接的な関係がないことが証明されています。出血性合併症の頻度は、主に異なるグループの患者における凝固系と抗凝固系のバランス、およびヘパリンの半減期の変動によって決まります。

ヘパリンに素早く結合し、硫酸プロタミンでその活性を中和する能力は、局所抗凝固法の基礎となりました。RRT法では、フィルターの血栓形成を防ぐためにヘパリンをフィルター前に投与し、体外循環回路における抗凝固作用を厳密に管理しながら、必要量のプロタミンをフィルター後に投与します。この方法は出血性合併症のリスクを低減します。しかし、この方法を使用する場合、ヘパリン誘発性血小板減少症、硫酸プロタミン投与に対するアレルギー反応、低血圧、気管支痙攣などの症状の発生を排除することはできません。これらの症状は集中治療室の患者にとって極めて危険です。

局所クエン酸抗凝固療法は出血リスクを低減しますが、特殊な体外循環法とイオン化カルシウム濃度のモニタリングが必要です。この技術は効果的な抗凝固作用をもたらしますが、体外循環回路へのカルシウムの持続的な添加が必要です。さらに、肝臓、腎臓、骨格筋におけるクエン酸代謝は重炭酸塩の産生を伴うため、この技術の副作用の一つとして代謝性アルカローシスの発現が挙げられます。

近年、低分子量ヘパリン、特にエノキサパリンナトリウム、ナドロパリンカルシウムなどの使用が広く普及しています。低分子量ヘパリン（分子量約5kDa）の使用は出血性合併症の発現リスクをある程度低減しますが、ヘパリンに比べてコストが大幅に高く、使用には特別で高価なモニタリングが必要です。これらの薬剤は顕著な蓄積作用を有するため、特に持続RRT（持続的腎代替療法）を行う場合は、細心の注意を払って使用する必要があります。

出血リスクの高い患者におけるRRT（再灌流療法）中の抗凝固薬投与量を確実に低減できる新たな方法は、ロシア医学アカデミーANバクーレフ心臓血管外科科学センターで開発された技術を用いた体外循環回路の改良です。特殊な技術を用いてヘパリン処理された静脈カテーテルを備えた体外循環回路を使用することで、処置中に全身抗凝固療法を使用しないことが可能になります。同時に、フィルターの有効な機能が維持され、回路の抗血栓性が向上し、多臓器不全症候群の患者における出血性合併症のリスクが低減されます。

現在、科学者たちは、血栓形成を防止する血液濾過膜、血液ライン、ヘパリンでコーティングされたカテーテルの開発に取り組んでいます。

重度の血小板減少症および凝固障害の患者は、全身抗凝固療法なしで RRT を受けますが、連続処置の持続時間は 12 ～ 18 時間に制限されます。

過去数十年にわたり、外科手術を受けた患者における術後解毒法へのアプローチは大きく変化しました。これは、多くの病態における流出法の有効性が実証されたこと、ハイブリッド治療を含む多くの新しい治療技術の登場、そして複雑な集中治療の成果における進歩によるものです。もちろん、近い将来には、特定の臨床状況における特定の問題の解決に最も効果的な体外解毒法の種類を決定することを目的とした、新たな多施設ランダム化試験が実施されると予想されます。これにより、「腎臓」および「腎臓外」の適応症に応じた解毒法のより広範な適用への道が開かれるでしょう。こうした研究の結果は、大規模な再建手術を受けた患者を含む重症患者において、体外血液浄化法の使用開始時期、その「投与量」、そして特定の治療法に応じた有効性を決定する上で役立つでしょう。

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