先天性副腎皮質機能障害の原因と病態

先天性副腎性器症候群は遺伝的に決定され、グルココルチコイドの合成を確実にする酵素系の欠損として発現します。この症候群により、下垂体前葉からのACTH分泌が増加し、副腎皮質が刺激され、この疾患では主にアンドロゲンが分泌されます。

先天性副腎性器症候群では、劣性遺伝子の作用により、酵素の1つが影響を受けます。この疾患の遺伝的性質により、コルチコステロイド生合成過程の障害は出生前から始まり、酵素系の遺伝的欠陥に応じて臨床像が形成されます。

20,22-デスモラーゼ酵素の欠陥により、コレステロールから活性ステロイドへのステロイドホルモンの合成が阻害されます（アルドステロン、コルチゾール、アンドロゲンが生成されません）。その結果、塩類喪失症候群、グルココルチコイド欠乏症、そして男児の性的男性化不全が引き起こされます。女性患者は正常な内性器と外性器を有しますが、男児は女性的な外性器を有し、偽性両性具有が認められます。いわゆる先天性副腎皮質リポイド過形成が発症し、患者は幼少期に死亡します。

この形の病気は、プラダー・ガートナー症候群、または「副腎皮質の女性化過形成」と同一であり、E. ハルテマンと IB ゴットンによって、男性において不完全な男性化の症状が優勢な臨床像を示す、先天性副腎皮質過形成の特殊な形として記述されました。

3β-オールデヒドロゲナーゼの欠損は、コルチゾールとアルドステロンの合成が形成初期に阻害される原因となります。患者は塩類喪失症候群の臨床像を呈します。DHEAが部分的にしか形成されないため、女児では男性の体型が弱く現れます。男児では、活性アンドロゲンの合成阻害により、外性器の男性化が不完全です（外性両性具有の特徴）。新生児の男児には、尿道下裂と停留精巣が見られることが多く、これは副腎だけでなく精巣の酵素の阻害を示しています。尿中の17-KS濃度は、主にDHEAが原因で上昇します。この疾患は重篤で、患者の多くは幼少期に死亡します。

17α-ヒドロキシラーゼの欠損は、性ホルモン（アンドロゲンおよびエストロゲン）およびコルチゾールの合成を阻害し、性機能不全、高血圧、低カリウム性アルカローシスを引き起こします。この病態では、コルチコステロンおよび11-デオキシコルチコステロンが大量に分泌され、高血圧および低カリウム性アルカローシスを引き起こします。

21-ヒドロキシラーゼ酵素の中等度の欠損は、臨床的には男性化症候群、いわゆる男性化型（または単純型）として現れます。副腎皮質過形成は十分な量のアルドステロンとコルチゾールを合成できるため、塩分喪失は抑制され、副腎クリーゼは発症しません。副腎皮質網状過形成帯からのアンドロゲン産生増加は、塩分喪失型の有無にかかわらず、女性では男性化、男性では大性器形成症を引き起こします。女性患者における男性化は非常に顕著になる場合があります。

21-ヒドロキシラーゼ酵素の完全な阻害と患者の体の男性化により、塩類喪失症候群（尿中にナトリウムと塩化物が急激に排出される症候群）が発症します。血清中のカリウム濃度は通常上昇します。塩類喪失症候群は、多くの場合、生後数か月以内に発症し、この疾患の臨床像において主要な役割を果たします。重症例では、急性副腎機能不全を発症します。嘔吐と下痢は、死骸症（エキシコシス）を引き起こします。治療を行わない場合、このような子供は通常、幼少期に死亡します。

11β-ヒドロキシラーゼ酵素の欠損は、11-デオキシコルチコステロンの増加につながります。11-デオキシコルチコステロンはミネラルコルチコイド活性が高く、ナトリウムと塩素の貯留を引き起こします。そのため、男性化とともに高血圧が観察されます。この疾患では、尿中の11-デオキシコルチゾール（ライヒシュタインの「S」化合物）の排泄量が著しく増加します。塩分貯留は17α-ヒドロキシ化障害と同様であり、DOC合成によって引き起こされます。

アルドステロンの合成にのみ必要な酵素18-オキシダーゼの欠損により、塩類喪失症候群が発症します。コルチゾールの合成は阻害されないため、プロゲステロンの産生増加、ひいてはDOCの合成増加を促す刺激がありません。同時に、副腎皮質網状帯の肥大は起こらず、副腎アンドロゲンの産生増加も起こりません。したがって、酵素18-オキシダーゼの欠損はアルドステロン欠乏症のみを引き起こします。臨床的には、これは重度の塩類喪失症候群として現れ、患者は幼少期に死亡します。

非常にまれではあるが、低血糖発作を伴う型や周期的なエチオコラノール熱を伴う型など、他のいくつかの型も報告されている。

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病理解剖学

先天性副腎性器症候群の患者の大多数は副腎皮質肥大を呈しており、その程度は患者の性別、先天性酵素欠乏の重症度、および症状発現年齢によって異なります。

先天性副腎性器症候群の典型的な変異を持つ小児の出生から思春期までの副腎の平均重量は、正常値の 5 ～ 10 倍で、60 g を超えます。外観上、これらの副腎は大脳皮質に似ており、切断するとその内容は茶色です。顕微鏡的に、糸球体領域までの皮質の全層は、少数の脂肪滴を含む好酸性細胞質の緻密細胞によって形成されています。一部の細胞はリポフスチンを含んでいます。緻密細胞は、脂質に富む海綿細胞の薄い層によって糸球体領域から隔てられている場合があります。これらは束状領域の外側部分を形成します。その発現の程度は循環 ACTH レベルに依存し、その濃度が高いほど、束状領域の外側部分の発現は低くなります。先天性副腎性器症候群（軽度の酵素欠損を伴う）の男性型では皮質球状層が保持され、重度の欠損では過形成が見られ、特に塩類喪失型（束状層とともに）の先天性副腎性器症候群では、過形成が顕著に見られます。したがって、21-水酸化酵素欠損による先天性副腎皮質機能不全では、副腎皮質の網状層と糸球体層に過形成が見られ、束状層は大部分が低形成です。場合によっては、副腎に腺腫やリンパ節が形成されることもあります。

11β-ヒドロキシラーゼ欠損症に起因する先天性副腎性器症候群の高血圧型患者においても、同様の変化が観察されます。3β-オキシステロイド脱水素酵素系の欠損は非常にまれですが、多くの場合致命的です。副腎と性腺の両方に影響を及ぼします。副腎におけるAs-イソメラーゼ単独の欠損も考えられます。これらの患者の副腎は、海綿細胞の喪失を伴う、その構成要素の顕著な過形成を特徴としています。

20,22-デスモラーゼ欠損を伴う副腎の変化は、過形成と、主にコレステロールとそのエステルを中心とする脂質による全領域の細胞の過剰充填へと進行します。これは、いわゆる先天性副腎皮質「リポイド」過形成、またはプラダー症候群と呼ばれます。精巣もこの病態に関与しています。子宮内発育期からテストステロンの合成が阻害され、その結果、外性器の男性化が阻害されます。

現在、副腎皮質の男性化腫瘍および女性化腫瘍は先天性副腎性器症候群の兆候であるという見方があります。

高血圧型の疾患では、内臓に高血圧の特徴的な変化が観察されます。心臓の左心室の肥大、網膜、腎臓、脳の細動脈の変化などです。21-水酸化酵素欠損による先天性副腎性器症候群の患者において、ACTH産生下垂体腫瘍が発生した症例が知られています。先天性副腎皮質機能不全の塩類喪失型では、腎臓に特有の変化が起こります。傍糸球体装置は、それを構成する細胞の過形成と肥大により肥大し、レニン顆粒の数が増加します。これと並行して、細胞数の増加と細胞質への顆粒物質の蓄積により、メサンギウムが拡大します。さらに、プロスタグランジンの合成場所である間質細胞の顆粒化が増加します。塩類喪失型の先天性副腎性器症候群の男児では、精巣に数グラムから数百グラム（成人男性の場合）の腫瘍が形成されます。

この疾患の場合、卵巣も病理学的過程に関与しています。患者が自発的に月経を経験していたかどうかに関わらず、卵巣は通常、同様の構造変化を起こします。タンパク質膜の肥厚と硬化、そして皮質の菲薄化が特徴的です。卵巣の変化は二次的なものであり、体内のアンドロゲン過剰と下垂体のゴナドトロピン機能の障害に関連しています。