先端巨大症および巨大症の治療

先端巨大症の治療は包括的であり、疾患活動の形態、段階、および相を考慮して実施する必要があります。まず第一に、活動性STH分泌腫瘍を抑制、破壊、または除去することにより、血清中の成長ホルモンレベルを低下させることが目的です。これは、放射線学的、外科的、薬理学的治療法、およびそれらの組み合わせを用いて達成されます。治療法の適切な選択と妥当性は、その後の合併症の発生を予防します。下垂体の向性機能の喪失、様々な臓器および系の機能活動の障害に関連する合併症がある場合は、神経疾患、内分泌疾患、および代謝疾患を治療する薬剤が治療に追加されます。

この疾患の最も一般的な治療法には、様々な種類の外部放射線照射（X線療法、間質性下垂体領域の遠隔放射線療法、下垂体への陽子線照射）が含まれます。あまり一般的ではない治療法としては、腫瘍細胞を破壊するために下垂体に放射性同位元素（金（¹⁹⁸ Au）およびイットリウム⁹⁰ I）を移植する方法や、液体窒素を用いた腫瘍の凍結破壊法があります。下垂体への放射線照射は、照射後2ヶ月以上経過してから血管周囲硝子化症を引き起こします。これらの方法の中で最も有望なのは、陽子線による下垂体への照射（腫瘍の体積に応じて45 Gy～150 Gyの線量）です。放射線照射は、先端巨大症の活動期にあり、視覚障害や神経障害、重度の頭部症候群が急速に進行していない場合、また以前の外科的治療が無効であった場合や外科的治療が禁忌である場合に適応されます。

外科的治療の適応は大幅に拡大しました。下垂体腫瘍が小さく、トルコ鞍を越えて進展していない場合、選択的経鼻経蝶形骨洞腺腫摘出術が最適な治療法です。この手術は、下垂体腫瘍に直接作用し、周囲組織への損傷を最小限に抑えます。手術に伴う合併症（脂漏症、髄膜炎、出血）はまれです（1%未満）。下垂体腫瘍が著しく大きく、トルコ鞍外にまで増殖している場合は、経前頭アプローチによる腺腫摘出術が行われます。このような手術の適応は、進行性の視野狭窄、神経疾患、持続性頭痛、悪性腫瘍の疑いなどです。

臨床的寛解の初期兆候には、発汗の消失、皮膚のひだの厚さと軟部組織の大きさの減少、腫れの減少、血圧と炭水化物代謝指標の正常化などがあります。治療の妥当性の客観的基準は、血清中の成長ホルモンレベルの低下、チロリベリン、L-ドーパ、およびパロデルに対する成長ホルモンの初期の逆説的感受性の消失です。記載されている方法は、下垂体型の先端巨大症患者の成長ホルモン分泌を制御するのに適した唯一の方法です。放射線療法の肯定的な効果は症例の60％で観察されます。血中の成長ホルモンレベルの低下と疾患の寛解は通常、放射線照射後1〜2年で観察されます。外科的介入の場合、肯定的な効果ははるかに早く現れます。この場合の最適な選択肢は、外科的治療とその後の放射線療法の組み合わせです。

先端巨大症の中枢性起源という概念は、脳内の特定のモノアミン作動系に選択的に作用し、成長ホルモン分泌を正常化する薬剤の臨床応用に貢献しました。α遮断薬（フェントラミン）および抗セロトニン薬（シプロヘプタジン、メチセルジド）が先端巨大症に有益な効果をもたらすことが報告されています。

ドーパミン受容体刺激薬（L-ドーパ、アポモルフィン、ブロモクリプチンおよびその類似体であるアベルギン、ペルゴリド、ノルプロラック）は、この疾患に良い効果があることが証明されています。このシリーズの薬剤の中で最も有望なのは、半合成麦角アルカロイドであるパロデル（2-ブロモ-α-エルゴクリプチン、ブロモクリプチン）です。これは、選択的かつ持続的な作用を持ち、成長ホルモン分泌を阻害します。通常、この薬は血中の成長ホルモン濃度の上昇を促進しますが、先端巨大症では、様々な研究者によると、約40～60%の症例で、薬剤投与に対する逆説的な反応が見られ、成長ホルモン濃度の大幅な低下として表れます。この現象の発現は、視床下部型先端巨大症の特徴である腺腫細胞の受容体活性の変化に関連しています。パルロデルの使用は、臨床状態の改善、機能障害の回復、そして生化学的およびホルモン学的パラメータの正常化と相関します。パルロデルは成長ホルモンの過剰分泌を可逆的に阻害しますが、その作用により、腫瘍細胞の細胞質における高電子密度顆粒数の増加と細胞外への放出の阻害が観察されます。これは腫瘍細胞の合成能力ではなく、ホルモン分泌の変化を示しています。

治療開始前に、パロデル2.5 mg（1錠）を単回投与し、薬剤に対する感受性の程度を判定する必要があります。投与後4時間以内に血清中の成長ホルモン濃度が初期値から50%以上低下することが、その後の長期使用における有効性の基準となります。本剤の初期投与量は2.5 mgで、徐々に増量します。パロデルは食後6時間（1日4回）に投与します。最適な治療用量は1日20～30 mgです。治療効果は、成長ホルモンの初期値、前治療、性別、年齢の差によって影響を受けません。長期使用では、「エスケープ」症候群、すなわち薬剤に対する感受性の喪失が観察される可能性があり、その場合は投与量の増加または治療方法の変更が必要になります。

過敏症のある患者は、通常の治療法と併用して本剤を服用してください。パーロデルは、術前治療薬として、また放射線療法終了後から放射線の臨床効果が現れるまでの期間に使用することが推奨されます。単剤療法として、先端巨大症の通常の治療法が無効または禁忌の場合に使用することもできます。この場合、パーロデル療法は生涯にわたって継続する必要があります。なぜなら、本剤を長期使用しても、中止すると成長ホルモンのレベルが繰り返し上昇し、病気が悪化する可能性があるからです。

先端巨大症における成長ホルモン分泌抑制剤としてソマトスタチンが有望視されていますが、その作用持続時間が短いため、臨床応用は限定的です。現在、最長9時間の作用持続時間を持つソマトスタチン類似体が登場しています。持続型ソマトスタチンの導入により、成長ホルモン過剰分泌を伴う形態において、成長ホルモン分泌促進作用を効果的に生理学的に是正することが可能になります。現在使用されているソマトスタチン類似体は、オクトレオチド（200～300マイクログラム/日）、デポ型オクトレオチド-サンドスタチン-LAR（3～30mg、28日ごとに筋肉内投与）、オクトレオチド経鼻投与（500マイクログラム/日）です。

先端巨大症の対症療法は、主に既存の内分泌疾患および身体疾患の改善と関連しています。先端巨大症に伴う糖尿病は顕著なインスリン抵抗性を特徴とするため、ビグアナイド系を中心とした経口血糖降下薬の使用が推奨されます。甲状腺、副腎、性腺の二次的な機能低下がある場合は、代償的なホルモン補充療法が行われます。

先端巨大症および巨人症の予後と予防

先端巨大症の予後は、主に腫瘍症候群の重症度と疾患の特性によって決まります。良性の経過では、生命予後と労働能力は良好です。適切な治療は、長年にわたる長期寛解を促進します。悪性の経過では、予後は腫瘍の適切な除去によって決まります。致死的な転帰は通常、心血管および肺機能不全、脳障害、および糖尿病の結果です。労働能力は、疾患の段階と経過に依存します。先端巨大症の良性の経過では、労働能力は長期間維持されます。労働能力の持続的な喪失は、汎下垂体機能低下症、視覚および神経障害、筋骨格系の顕著な変化、心肺機能不全の進行、および重度の糖尿病の発症に関連しています。

先端巨大症の患者は、内分泌科医、神経科医、眼科医による継続的な医学的監視が必要です。

先端巨大症の予防効果に関する明確なデータはありません。思春期または妊娠中の女性における一時的な先端巨大症は、その後の妊娠の相対的禁忌です。このような患者は中絶や去勢を控えるべきです。この観点から、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症および更年期症候群の適切な治療は、先端巨大症の予防につながります。この疾患に伴う合併症の予防は、先端巨大症の早期診断と適切な治療にかかっています。