先端巨大症と巨大症の症状

先端巨大症の典型的な症状には、頭痛、外観の変化、手足の肥大などがあります。患者は手のしびれ、脱力感、口渇、喉の渇き、関節痛、動作の制限や痛みに悩まされます。体格が徐々に大きくなるため、患者は靴、手袋、帽子、下着、衣服を頻繁に交換する必要があります。ほぼすべての女性が月経不順を経験し、男性の30%は性機能低下を経験します。先端巨大症の女性の25%に乳汁漏出が認められます。これらの異常は、プロラクチンの過剰分泌や下垂体のゴナドトロピン機能の喪失によって引き起こされます。易刺激性、睡眠障害、パフォーマンスの低下などの訴えもよく見られます。

頭痛は、性質、部位、強度が様々です。まれに、持続性の頭痛が流涙を伴い、患者を狂乱状態に陥らせることもあります。頭痛の発生は、頭蓋内圧の上昇、および／または腫瘍の増殖によるトルコ鞍横隔膜の圧迫に関連しています。

筋力低下（副腎機能不全がない場合）は、ミオパシーの発症、および軟部組織浮腫と神経周囲または神経内の線維性増殖に起因する末梢神経障害によって説明されます。

外観の変化としては、顔貌の粗面化、眉間隆起、頬骨の肥大、下顎の不正咬合（突顎症）、歯間隙の拡大（歯間離開）などが挙げられます。手足の肥大、顔面の軟部組織（鼻、唇、耳）の肥大も認められます。舌は肥大し（巨舌症）、歯の痕跡が残ります。

先端巨大症は、皮膚の色素沈着を特徴とすることが多く、特に皮膚のしわや摩擦が増加する部位で顕著です。皮膚は湿潤し、脂っぽくなります（汗腺と皮脂腺の機能亢進により、これらの腺の大きさと量が肥大するため）。また、密度が高く、厚くなり、深いしわが頭皮でより顕著になります。多毛症も認められます。先端巨大症における皮膚の変化は、結合組織の増殖と細胞内マトリックスの蓄積の結果です。酸性ムコ多糖類の増加は、間質性浮腫を引き起こします。

筋組織量の増加は、筋線維の肥大によるものではなく、結合組織形成の増殖によるものです。発症時には体力とパフォーマンスが著しく向上しますが、病状が進行するにつれて筋線維は硬化・変性し、筋電図検査や生検データから近位筋障害の進行が示唆されます。先端巨大症の発症は、軟骨組織の肥大の結果です。喉頭軟骨の増殖は、患者の低い嗄声の形成に寄与します。

病気の初期段階では、腫大した内臓の機能状態は実質的に影響を受けません。しかし、病気が進行するにつれて、心不全、肺不全、肝不全の兆候が現れます。患者は早期に血管に動脈硬化性変化を呈し、血圧が上昇します。先端巨大症の心臓は、結合組織の増殖と筋線維の肥大によって肥大しますが、弁装置は肥大しないため、循環不全の発症につながります。心筋ジストロフィーが進行し、心臓伝導障害が生じる可能性があります。呼吸器官の顕著な形態変化が観察され、呼吸障害につながります。病気の活動期にある患者は、気道閉塞によって引き起こされる睡眠時無呼吸症候群を経験することがよくあります。

患者の30%に、骨構造または肥大した軟部組織による神経の圧迫に起因する、様々な程度の末端感覚異常が認められました。最も一般的なのは手根管症候群で、これは手根管における正中神経の圧迫が原因で、指のしびれや触覚の喪失として現れます。

代謝障害は、成長ホルモンの過剰分泌による病理学的影響に直接関連しています。成長ホルモンには、同化作用、脂肪分解作用、抗糖尿病作用（糖尿病誘発作用）といった基本的な生物学的特性がいくつかあり、体内の成長、同化作用、適応過程も調節することが確立されています。成長ホルモンのタンパク質代謝への影響は、主にタンパク質合成の促進、タンパク質へのアミノ酸の取り込み増加による窒素保持の増加、あらゆる種類のRNA合成の促進、そして翻訳機構の活性化に表れます。先端巨大症は、脂肪分解過程の活性化、肝臓への脂肪蓄積量の減少、そして末梢組織における脂肪酸化の増加を特徴とします。これらの変化は、血清中の非エステル化脂肪酸（NEFA）、ケトン体、コレステロール、レシチン、βリポタンパク質の含有量の増加として現れ、疾患の活動性が高いほど、血中のNEFA濃度は高くなります。

平均して、患者の50～60%に耐糖能障害が認められます。約20%の症例で顕性糖尿病が発症します。成長ホルモンの糖尿病誘発作用は、その抗島作用によるもので、グリコーゲン分解を刺激し、ヘキソキナーゼの活性と筋組織によるブドウ糖利用を阻害し、肝臓のインスリン分解酵素の活性を高めます。ホルモンの脂肪分解作用による遊離脂肪酸レベルの上昇は、末梢組織の解糖酵素の活性を阻害し、正常なブドウ糖利用を妨げます。ランゲルハンス島は肥大し、重度の糖尿病でもβ細胞にインスリン顆粒が含まれています。島細胞の障害は、成長ホルモンの2つの主要な作用、すなわちインスリンの低血糖作用への抵抗と、疾患の活動性と相関するインスリン分泌の促進によって特徴付けられます。先端巨大症および糖尿病における糖尿病血管網膜症の現象はまれにしか観察されません。

ミネラル代謝の障害も認められます。成長ホルモンは腎機能に直接作用し、無機リン、ナトリウム、カリウム、塩化物の尿中への排泄を促進します。リン-カルシウム代謝の障害は先端巨大症の特徴です。血中無機リン濃度の上昇と尿中へのカルシウム排泄の促進は、疾患活動性の指標です。尿中へのカルシウムの喪失は、副甲状腺ホルモンの活性上昇による消化管からの吸収促進によって補われます。先端巨大症に三次性副甲状腺機能亢進症および副甲状腺腺腫が併発する症例が報告されています。

末梢内分泌腺の機能活動の観点から見ると、先端巨大症は二相反応を特徴とし、機能活動の増加とそれに続く減少として現れます。第一相は成長ホルモンの同化作用に直接関連しており、内分泌器官における肥大および過形成プロセスの活性化を促進します。症例の約半数において、びまん性または結節性の甲状腺機能正常症を伴う甲状腺腫が認められますが、その原因の一つとしてヨウ素の腎クリアランス増加が挙げられます。腫瘍細胞による成長ホルモンと甲状腺刺激ホルモンの過剰分泌が甲状腺腫の発症につながる場合もあります。基礎代謝の増加にもかかわらず、血清中のチロキシンおよびトリヨードチロニンの基礎レベルは通常、正常範囲内です。

腫瘍発生の段階では、腫瘍がトルコ鞍を越えて成長するにつれて、病気の臨床像に頭蓋神経と間脳の機能不全の症状が加わります。腫瘍による視交叉の進行性の圧迫は、両耳側半盲、視力低下、視野狭窄として現れます。半盲は主に片側性で、最も初期の兆候は赤色の知覚障害です。眼底では、視神経の浮腫、うっ血、萎縮が一貫して観察されます。適切な治療を行わないと、これらの障害は必然的に完全な失明につながります。腫瘍が視床下部に向かって成長するにつれて、患者は眠気、喉の渇き、多尿、急激な体温上昇を経験します。前頭葉の成長に伴いてんかん、嗅覚路の損傷の場合は嗅覚障害が起こります。側頭葉の成長に伴い、てんかん発作、同名半盲、片麻痺がみられます。腫瘍が海綿静脈洞に向かって発達すると、第III、IV、V、VI対の脳神経が影響を受けます。その結果、眼瞼下垂、複視、眼筋麻痺、顔面麻痺、難聴が発現します。

先端巨大症の進行には、前先端巨大症、肥大期、腫瘍期、悪液質期という複数の段階があります。第一段階は、疾患の最も初期の兆候が現れる段階であり、通常は診断が困難です。肥大期は、組織や臓器の肥大と過形成という特徴的な現象が認められる段階です。腫瘍期では、下垂体腫瘍が周囲組織に及ぼす病理学的影響（頭蓋内圧亢進、眼障害、神経障害）が臨床像の中心となります。悪液質期は、通常、下垂体腫瘍への出血によって引き起こされ、汎下垂体機能低下症の発症を伴う疾患の必然的な結果です。

病理学的過程の活動性に応じて、疾患の活動期と寛解期が区別されます。活動期は、四肢の進行性肥大、眼底の悪化および視野狭窄、顕著な頭部症候群の存在、炭水化物代謝障害、血中成長ホルモン、無機リン、NEFA濃度の上昇、ソマトスタチン濃度の低下、尿中カルシウム排泄量の増加、急性高血糖および低血糖に対する逆説的な感受性、そして中枢性ドパミン作動薬（L-ドパ、パロデル）の作用によって特徴付けられます。

解剖学的および生理学的特徴に基づき、先端巨大症の中枢型は、通常、下垂体型と視床下部型に分類されます。両型の病因は、視床下部および/または上層の中枢神経系の原発病変に関連していることが確立されています。下垂体型は、視床下部と下垂体の相互作用の侵害によって区別され、その結果、成長ホルモン刺激細胞が視床下部の抑制作用から解放され、制御不能な増殖に寄与します。下垂体型は、腫瘍の発達の自律性によって特徴付けられ、その兆候として、血糖値の人為的変動（高血糖、低血糖）および中枢神経系に作用する薬剤（チロリベリン、パロデル）の影響に対する成長ホルモン分泌の抵抗、ならびに睡眠初期における成長ホルモン増加の欠如が挙げられます。この病型では、血中成長ホルモン濃度の顕著な上昇が認められます。視床下部型先端巨大症は、成長ホルモン機能の中枢調節が維持されていることを特徴とします。主な基準は、ブドウ糖投与に対する成長ホルモン感受性（逆説的反応を含む）、刺激試験によるインスリン低血糖反応の存在、中枢作用性薬剤および神経ペプチド（チロリベリン、ルリベリン、パロデル）に対する逆説的感受性の出現、そして成長ホルモンのリズミカルな分泌の維持です。

ほとんどの著者は、先端巨大症を良性と悪性の2つの亜型に区別しています。前者は45歳以上の患者によく見られます。この病気は、顕著な臨床的および臨床検査上の突起活動の徴候（成長ホルモンレベルを含む）を示さずに、トルコ鞍のサイズの比較的わずかな増加を伴って、ゆっくりと進行します。治療しないと、このタイプの先端巨大症は10年から30年以上続く可能性があります。先端巨大症の悪性経過では、病気はより若い年齢で発症し、臨床症状の急速な進行、突起の顕著な硬直、トルコ鞍を超えた出口を伴う下垂体腫瘍のサイズのより顕著な増加、および視力障害を特徴とします。タイムリーかつ適切な治療が行われない場合、患者の平均余命は3〜4年です。上記の先端巨大症の形態の分類に戻ると、最初の良性の経過は視床下部型の先端巨大症の特徴であるのに対し、2 番目は下垂体腫瘍の急速な自律的成長と、より顕著な疾患の臨床像を伴う下垂体型の特徴であることを強調する必要があります。

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