下肢深部静脈血栓症：治療

下肢深部静脈血栓症の治療は、主に肺塞栓症の予防を目的とし、次に症状の軽減、慢性静脈不全症および静脈炎後症候群の予防を目的とします。下肢深部静脈血栓症と上肢深部静脈血栓症の治療は、基本的に同じです。

すべての患者に抗凝固薬が投与され、最初は注射用ヘパリン（未分画または低分子量ヘパリン）、次にワルファリン（最初の24～48時間以内）が投与されます。最初の24時間における抗凝固療法が不十分だと、肺塞栓症のリスクが高まる可能性があります。急性深部静脈血栓症は、肺塞栓症の疑いがない場合、重度の症状（この場合は非経口鎮痛薬の適応）、安全な外来治療を妨げるその他の微妙な状況、および特定の要因（機能不全、社会経済的側面など）がない場合は、外来で治療できます。一般的な対策としては、鎮痛薬による鎮痛（抗血小板作用のあるアスピリンおよびNSAIDsは除く）と、安静時の脚の挙上（静脈の圧迫を防ぐため、脚の下に枕などの柔らかいものを置く）が挙げられます。早期の活動によって血栓の除去や肺塞栓症のリスクが高まるという証拠はないため、身体活動の制限は適応されません。

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抗凝固薬

低分子量ヘパリン（例：エノキサパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、レビパリン、チンザパリン）は、外来で投与できるため、初期治療の選択肢として最適です。低分子量ヘパリン（LMWH）は、深部静脈血栓症の再発、血栓の播種、および肺塞栓症による死亡のリスクを低減する点で、未分画ヘパリン（UFH）と同等の効果があります。UFHと同様に、LMWHは（凝固因子プロテアーゼを阻害する）アンチトロンビンIIIの活性を高め、凝固因子Xaと（程度は低いものの）Naを不活性化します。LMWHには、アンチトロンビンIIIを介した抗炎症作用も多少あり、血栓の組織化を促進し、症状や炎症の緩和を促進します。

LMWHは、体重に応じた標準用量で皮下投与されます（例：エノキサパリンナトリウム1.5 mg/kgを1日1回皮下投与、または1 mg/kgを2時間ごとに皮下投与し、最大用量は1日200 mgとする、あるいはダルテパリンナトリウム200 U/kgを1日1回皮下投与）。肥満患者ではより高用量が必要となる場合があり、悪液質患者ではより低用量が必要となる場合があります。UFHは腎不全患者により効果的です。LMWHは活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）を有意に延長させないこと、反応が予測可能であること、そしてLMWHの過量投与と出血との間に信頼できる関係がないことなどから、凝固系のモニタリングは不要です。ワルファリンの抗凝固効果が完全に発揮されるまで治療は継続されます。しかし、これまでの経験から、LMWH は高リスク患者の深部静脈血栓症の長期治療に有効であることが示唆されているため、低コストで投与が容易なことからワルファリンが第一選択薬となる可能性が高いものの、場合によっては LMWH がワルファリンの許容できる代替薬となる可能性があります。

UFH は腎臓から排泄されないため、入院患者および腎不全患者（クレアチニン クリアランス 10～50 ml/分）には LMWH の代わりに処方できます。UFH は、適切な低凝固状態（APTT が基準値（またはプロタミン硫酸塩滴定試験で測定したヘパリン血清最小量 0.2～0.4 U/ml）の 1.5～2.5 倍の増加として定義される）を達成するために、ボーラス投与および点滴投与（419 ページの表 50-3 を参照）で処方されます。8～12 時間ごとに 3.5～5 千単位の UFH を皮下投与することで、UFH の非経口投与を置き換えることができ、患者の運動活動を増加させることができます。投与量は、薬剤投与前に測定した APTT に基づいて選択できます。ワルファリンを服用している場合は、適切な低凝固状態が達成されるまで治療を継続します。

ヘパリン療法の合併症には、出血、血小板減少症（ときにLMWHでも）、蕁麻疹、および頻度は低いが血栓症やアナフィラキシーなどがある。UFHを長期使用すると、低カリウム血症、肝機能検査値の上昇、および骨粗鬆症が起こる。皮下投与されたUFHは、ときに皮膚壊死を引き起こす。入院患者、および可能であれば外来患者は、出血のスクリーニング（連続血球計算および便潜血検査）を受けるべきである。ヘパリン過剰投与による出血は、硫酸プロタミンでコントロールできる。用量は、LMWH1mgに対し硫酸プロタミン1mgであり、硫酸プロタミン1mgを生理食塩水20mLに溶解し、10～20分以上かけてゆっくりと静脈内投与する。2回目の投与が必要な場合は、1回目の投与量の半分量とする。しかし、硫酸プロタミンは低分子量ヘパリンによる第Xa因子の不活化を部分的にしか中和しないため、正確な投与量は定義されていません。すべての点滴中は、動脈性低血圧およびアナフィラキシー様反応の可能性について患者をモニタリングする必要があります。

ワルファリンは、妊婦（ヘパリン療法が必要）およびワルファリン療法中に静脈血栓塞栓症が新規発現または悪化した患者（このような患者は大静脈フィルター留置の候補となる場合がある）を除くすべての患者に対する長期抗凝固療法の第一選択薬である。ワルファリン5～10 mgは、ワルファリン療法開始前にヘパリンで十分な低凝固状態（APTTが基準値の1.5～2.5倍）が達成されているプロテインC欠乏症患者を除き、ヘパリン製剤と同時に投与することができる。高齢患者および肝機能障害のある患者では通常、より低用量のワルファリンが必要である。治療目標はINRを2.0～3.0にすることである。ワルファリン療法開始後1～2か月間はINRを毎週、その後は毎月モニタリングする。INRをこの範囲内に維持するために、用量を0.5～3 mg増減する。ワルファリンを服用している患者には、市販の漢方薬との相互作用を含む、潜在的な薬物相互作用についてアドバイスする必要があります。

深部静脈血栓症の一時的な危険因子（固定や手術など）を有する患者は、3～6ヵ月後にワルファリンを中止することができます。永続的な危険因子（例：凝固亢進症）を有する患者、既知の危険因子のない特発性深部静脈血栓症の患者、再発性深部静脈血栓症の患者、および肺塞栓症の既往歴のある患者は、ワルファリンを少なくとも6ヵ月間継続し、治療による合併症がなければおそらく生涯にわたって継続する必要があります。低リスク患者では、低用量ワルファリン（INRを1.5～2.0に維持する）は少なくとも2～4年間は安全かつ効果的である可能性がありますが、このような治療を広く推奨するには、安全性に関するさらなるエビデンスが必要です。

出血は最も一般的な合併症です。重篤な出血（生命を脅かす出血、または7日未満で2単位を超える血液量の損失と定義）の危険因子は次のとおりです。

• 65歳以上
• 過去に胃腸出血または脳卒中の既往歴がある。
• 最近の急性心筋梗塞;
• 同時性貧血（Ht < 30%）、腎不全[血清クレアチニン濃度> 132.5 μmol/L (1.5 mg/dL)]、または糖尿病。

抗凝固作用は、メナジオン亜硫酸水素ナトリウム（ビタミンK）によって完全に中和できます。投与量は、INRが5～9の場合は1日1～4mg、INRが9を超える場合は1日5mg、出血が起こった場合は10mgを静脈内投与（アナフィラキシーを避けるため、ゆっくりと投与）します。重度の出血の場合は、凝固因子、新鮮凍結血漿、またはプロトロンビン複合体濃縮物を輸血します。出血を伴わない過度の低凝固（INが3～4を超える）は、抗凝固薬の投与を数回スキップし、INRをより頻繁にモニタリングした後、ワルファリンを低用量で処方することで改善できます。ワルファリンは、プロテインCまたはS欠乏症の患者において、まれに皮膚壊死を引き起こすことがあります。

直接トロンビン阻害薬（例：皮下注射用ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、デシルジン、アルガトロバン、キシメラガトラン）や選択的第Xa因子阻害薬（例：フォンダパリノックス）などの他の抗凝固薬も、急性DVTの治療薬として研究されています。キシメラガトランは経口プロドラッグであり、メレゲトラン（使用が難しい直接トロンビン阻害薬）に代謝されます。キシメラガトランは患者のモニタリングを必要とせず、LMWHやワルファリンと同等の有効性があると考えられています。

下大静脈フィルター (大静脈フィルター)

下大静脈フィルター（IVCF）は、下肢深部静脈血栓症があり抗凝固療法が禁忌である患者、または十分な抗凝固療法にもかかわらず深部静脈血栓症（または塞栓症）を再発する患者において、肺塞栓症の予防に役立つ可能性があります。IVCFは、内頸静脈または大腿静脈にカテーテルを挿入して、腎静脈の下の下大静脈に留置されます。IVCFは急性および亜急性の血栓性合併症のリスクを低減しますが、遅発性の合併症（例えば、静脈側副血行路が形成され、塞栓がIVCFを迂回する経路となる）が発生することがあります。また、IVCFが移動する可能性もあります。そのため、深部静脈血栓症を再発する患者、または深部静脈血栓症の修正不可能なリスク因子を有する患者には、抗凝固療法が必要になる場合があります。 NPVは、抗凝固療法の禁忌が軽減または消失するまで、ある程度の予防効果をもたらします。NPVは広く使用されているにもかかわらず、PE予防における有効性は研究も証明もされていません。

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血栓溶解薬

ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、およびアルテプラーゼは血栓を溶解し、ヘパリンナトリウム単独よりも静脈炎後症候群の予防に効果的であると考えられますが、出血リスクは高くなります。これらの使用は現在研究中です。血栓溶解薬は、特に腸骨静脈および大腿静脈における大きな近位血栓、および循環系の白静脈壊疽または青色壊疽に使用できます。静脈内投与よりも留置カテーテルを用いた局所投与が推奨されます。

下肢深部静脈血栓症の外科的治療

外科的治療が適応となることは稀です。しかし、血栓溶解療法に抵抗性の白色または青色の痰腫に対しては、四肢の壊疽の発症を防ぐため、血栓除去術、筋膜切開術、またはその両方が必須です。