下垂体および視床下部ホルモンの作用機序

ホルモン調節は、内分泌腺におけるホルモンの合成と分泌のプロセスから始まります。これらのホルモンは機能的に相互に関連しており、一つの全体を構成しています。特殊な細胞で行われるホルモン生合成プロセスは、自発的に起こり、遺伝的に固定されています。ほとんどのタンパク質ペプチドホルモン、特に下垂体前葉成長ホルモンの生合成における遺伝的制御は、ほとんどの場合、前駆体ホルモンのポリソーム内で直接、またはホルモン自体のmRNAの形成レベルで行われます。一方、視床下部ホルモンの生合成は、ホルモン形成の様々な段階を制御するタンパク質酵素のmRNAの形成によって行われます。つまり、リボソーム外合成が行われます。タンパク質ペプチドホルモンの一次構造の形成は、ホルモン産生細胞のゲノムの活性部位で合成された対応するmRNAのヌクレオチド配列の直接翻訳の結果です。ほとんどのタンパク質ホルモンまたはその前駆体の構造は、タンパク質生合成の一般的なスキームに従ってポリソーム内で形成されます。このホルモンまたはその前駆体のmRNAを合成・翻訳する能力は、特定の細胞種の核装置およびポリソームに特異的であることに留意すべきである。例えば、STHは下垂体前葉の小型好酸球で、プロラクチンは大型好酸球で、ゴナドトロピンは特殊な好塩基球で合成される。視床下部細胞におけるTRHおよびLH-RHの生合成は、やや異なる様式で起こる。これらのペプチドは、mRNAマトリックス上のポリソームではなく、対応する合成酵素系の作用下にある細胞質の可溶性部分で生成される。

ほとんどのポリペプチドホルモンの分泌において、遺伝物質の直接翻訳は、活性の低い前駆体、すなわちポリペプチドプレプロホルモン（プレホルモン）の形成につながることが多い。ポリペプチドホルモンの生合成は、mRNAマトリックス上での不活性前駆体のリボソーム合成と、活性ホルモンの翻訳後形成という2つの異なる段階から構成される。最初の段階は必ず下垂体前葉の細胞内で起こるが、2番目の段階は下垂体前葉の細胞外で起こることもある。

ホルモン前駆体の翻訳後活性化は、翻訳された高分子前駆体分子の多段階酵素分解により活性化ホルモン分子のサイズが減少する方法と、プロホルモンサブユニットの非酵素的結合により活性化ホルモン分子のサイズが増加する方法の 2 つの方法で可能です。

最初のケースでは、翻訳後活性化は AKTU、ベータリポトロピンに特徴的であり、2 番目のケースでは、糖タンパク質ホルモン、特にゴナドトロピンと TSH に特徴的です。

タンパク質ペプチドホルモンの連続活性化は、直接的な生物学的意義を有する。第一に、形成部位におけるホルモン作用を抑制し、第二に、遺伝物質および構成物質の使用を最小限に抑えながら、多機能的な調節作用の発現に最適な条件を提供し、さらにホルモンの細胞輸送を促進する。

ホルモンの分泌は、原則として自発的に起こりますが、連続的かつ均一ではなく、衝動的に、別々の個別の部分で起こります。これは、ホルモンの生合成、細胞内沈着、輸送のプロセスの周期的な性質によるものと思われます。生理学的標準条件下では、分泌プロセスによって循環液中に一定の基礎レベルのホルモンが提供される必要があります。このプロセスは、生合成と同様に、特定の因子の制御下にあります。下垂体ホルモンの分泌は、主に視床下部の対応する放出ホルモンと血液中の循環ホルモンのレベルによって決定されます。視床下部放出ホルモン自体の形成は、アドレナリン性またはコリン性の神経伝達物質の影響、および血液中の標的腺のホルモン濃度に依存します。

生合成と分泌は密接に関連しています。ホルモンの化学的性質と分泌機構の特性が、これらのプロセスの共役の程度を決定します。したがって、この指標は、細胞膜を比較的自由に拡散するステロイドホルモンの分泌において最大となります。タンパク質ペプチドホルモンとカテコールアミンの生合成と分泌の共役の程度は最小限です。これらのホルモンは細胞分泌顆粒から分泌されます。この指標の中間的な位置を占めるのは甲状腺ホルモンで、甲状腺ホルモンはタンパク質結合型から遊離して分泌されます。

したがって、下垂体と視床下部のホルモンの合成と分泌は、ある程度別々に行われていることを強調する必要があります。

タンパク質ペプチドホルモンの分泌過程における主要な構造的・機能的要素は、分泌顆粒または小胞です。これらは、様々なサイズ（100～600 nm）の卵形の特殊な形態学的形成物であり、薄いリポタンパク質膜に囲まれています。ホルモン産生細胞の分泌顆粒は、ゴルジ体から発生します。その要素はプロホルモンまたはホルモンを取り囲み、徐々に顆粒を形成します。これらの顆粒は、ホルモン分泌を引き起こす一連のプロセスにおいて、相互に関連する多くの機能を果たします。これらは、ペプチドプロホルモンの活性化の場となることがあります。顆粒が果たす2つ目の機能は、特定の分泌刺激が作用する瞬間まで、細胞内にホルモンを貯蔵することです。顆粒膜は、ホルモンの細胞質への放出を制限し、ホルモンを不活性化する細胞質酵素の作用からホルモンを保護します。顆粒内に含まれる特殊な物質やイオンは、沈着メカニズムにおいて特定の意味を持ちます。これらには、タンパク質、ヌクレオチド、イオンが含まれ、その主な目的はホルモンと非共有結合複合体を形成し、ホルモンの膜透過を防ぐことです。分泌顆粒には、細胞の周辺部に移動し、そこに沈着したホルモンを細胞膜に輸送する能力という、もう1つの非常に重要な特性があります。顆粒の移動は、細胞小器官であるアクチンタンパク質でできたマイクロフィラメント（直径5nm）と、収縮タンパク質チューブリンおよびダイニンの複合体からなる中空のマイクロチューブ（直径25nm）の関与により細胞内で行われます。分泌プロセスを阻害する必要がある場合は、通常、マイクロフィラメントを破壊するか、マイクロチューブを解離する薬剤（サイトカラシンB、コルヒチン、ビンブラスチン）が使用されます。顆粒の細胞内輸送には、エネルギーコストとカルシウムイオンの存在が必要です。カルシウムの作用により、顆粒膜と細胞膜が互いに接触し、細胞膜に形成された「孔」を通して分泌物が細胞外空間へ放出されます。この過程はエキソサイトーシスと呼ばれます。排出された顆粒は、場合によっては再構築され、細胞質に戻ります。

タンパク質ペプチドホルモンの分泌過程におけるトリガーポイントは、AMP（cAMP）の生成増加と細胞内カルシウムイオン濃度の上昇であり、これらは細胞膜を透過してホルモン顆粒の細胞膜への移行を刺激します。上記のプロセスは細胞内と細胞外の両方で制御されています。下垂体細胞と視床下部細胞のホルモン産生機能の細胞内調節と自己調節が著しく制限されている場合、全身制御機構が身体の生理状態に応じて下垂体と視床下部の機能活動を確保します。調節プロセスの違反は、腺機能、ひいては全身の機能に深刻な病理をもたらす可能性があります。

調節的影響は刺激的影響と抑制的影響に分けられます。すべての調節プロセスはフィードバックの原理に基づいています。下垂体のホルモン機能の調節は、中枢神経系、特に視床下部によって主導的に行われています。したがって、下垂体を制御する生理学的メカニズムは、神経性とホルモン性の2つに分けられます。

下垂体ホルモンの合成と分泌の調節過程を考える上で、まず第一に、神経ホルモン（放出ホルモン）を合成・分泌する視床下部の存在を指摘する必要があります。前述のように、下垂体前葉ホルモンの調節は、視床下部の特定の核で合成される放出ホルモンの助けを借りて行われます。これらの視床下部構造の小細胞要素には、一次毛細血管網の血管と接触する伝導路があり、放出ホルモンはそこを通って下垂体前葉細胞に到達します。

視床下部を神経内分泌中枢、すなわち神経インパルスを特定のホルモンシグナル（その伝達物質は放出ホルモン）に変換する場所と捉え、科学者たちは様々なメディエーター系が下垂体前葉ホルモンの合成および分泌過程に直接影響を及ぼす可能性を研究しています。研究者たちは、改良された方法論的手法を用いて、例えば、下垂体前葉の様々な刺激ホルモンの分泌を調節するドーパミンの役割を特定しました。この場合、ドーパミンは視床下部の機能を制御する神経伝達物質としてだけでなく、下垂体前葉の機能の調節に関与する放出ホルモンとしても機能します。ACTH分泌の制御に関与するノルエピネフリンについても同様のデータが得られています。こうして、下垂体前葉刺激ホルモンの合成と分泌の二重制御という事実が確立されました。視床下部放出ホルモン調節システムにおける様々な神経伝達物質の主な作用点は、それらが合成される視床下部の構造です。現在、視床下部神経ホルモンの調節に関与する生理活性物質のスペクトルは非常に広範囲にわたります。これらには、アドレナリン性およびコリン性の古典的な神経伝達物質、いくつかのアミノ酸、モルヒネ様作用を持つ物質（エンドルフィンおよびエンケファリン）が含まれます。これらの物質は、中枢神経系と内分泌系を結ぶ主要な連結部であり、最終的には体内でのそれらの統一を保証しています。視床下部神経内分泌細胞の機能活動は、様々な求心性経路を通る神経インパルスを介して、脳の様々な部位から直接制御されます。

最近、神経内分泌学において新たな問題が浮上しました。それは、視床下部以外の中枢神経系の他の構造に局在し、下垂体機能のホルモン調節とは直接関係のない放出ホルモンの機能的役割を研究する学問です。これらのホルモンは、神経伝達物質であると同時に、様々な全身的プロセスにおける神経調節物質としても機能することが実験的に確認されています。

視床下部では、放出ホルモンは特定の領域または核に局在しています。例えば、LH-RHは視床下部前部および中基底核に、TRHは視床下部中部に、CRHは主に視床下部後部に局在しています。これは、視床下部における神経ホルモンの拡散分布を排除するものではありません。

下垂体前葉ホルモンの主な機能は、いくつかの末梢内分泌腺（副腎皮質、甲状腺、性腺）を活性化することです。下垂体刺激ホルモン（ACTH、TSH、LH、FSH、STH）は、特異的な反応を引き起こします。具体的には、ACTHは副腎皮質束帯の増殖（肥大および過形成）と、その細胞におけるグルココルチコイドの合成増加を引き起こします。FSHは甲状腺の卵胞器官の形態形成、甲状腺ホルモンの合成および分泌の様々な段階を主に制御します。LHは排卵と卵巣の黄体形成、精巣の間質細胞の増殖、エストロゲン、プロゲスチン、および性腺アンドロゲンの合成を主に刺激します。 FSH は卵胞の成長を促進し、卵胞を LH の作用に対して敏感にし、精子形成も活性化します。STH は肝臓によるソマトメジンの分泌を刺激する働きがあり、身体の直線的な成長と同化プロセスを決定します。LTH はゴナドトロピンの作用の発現を促進します。

また、末梢内分泌腺の機能調節因子として働く下垂体刺激ホルモンは、しばしば直接的な作用を及ぼす可能性があることにも留意すべきである。例えば、グルココルチコイド合成の主要な調節因子であるACTHは、副腎外作用、特に脂肪分解作用とメラノサイト刺激作用を数多く有する。

視床下部-下垂体起源のホルモン、すなわちタンパク質ペプチドは、血液中から急速に消失します。半減期は20分を超えず、ほとんどの場合1～3分です。タンパク質ペプチドホルモンは肝臓に急速に蓄積し、特定のペプチダーゼの作用により、強力な分解と不活性化を受けます。このプロセスは、血液中だけでなく、他の組織でも観察されます。タンパク質ペプチドホルモンの代謝物は、主に遊離アミノ酸、その塩、および小さなペプチドの形で排泄されると考えられています。これらは主に尿と胆汁とともに排泄されます。

ホルモンは、多くの場合、生理作用の指向性がかなり顕著です。例えば、ACTHは副腎皮質、脂肪組織、神経組織の細胞に作用します。ゴナドトロピンは、性腺、視床下部、その他多くの構造、すなわち臓器、組織、標的細胞に作用します。下垂体および視床下部のホルモンは、様々な種類の細胞や、同じ細胞における様々な代謝反応に対して、広範囲にわたる生理作用を有します。体の構造は、特定のホルモンの作用に対する機能の依存度に応じて、ホルモン依存性とホルモン感受性に分類されます。前者は、分化と機能の過程においてホルモンの存在によって完全に条件付けられますが、ホルモン感受性細胞は、対応するホルモンがなくても、その表現型特性を明確に示します。ホルモンの発現の程度は、ホルモンによって異なる範囲で調節され、細胞内の特定の受容体の存在によって決定されます。

ホルモンと対応する受容体タンパク質との相互作用は、ホルモン分子と受容体分子の非共有結合的な可逆的な結合へと還元され、その結果、細胞内で複数のホルモン作用を発現可能な特異的なタンパク質-リガンド複合体が形成されます。受容体タンパク質が複合体中に存在しない場合、生理的濃度のホルモンの作用に対して抵抗性を示します。受容体は、対応する内分泌機能の必須の末梢的代表であり、反応細胞のホルモンに対する初期の生理学的感受性、すなわち細胞内におけるホルモン合成の受容、伝導、および実行の可能性と強度を決定します。

細胞代謝のホルモン調節の有効性は、標的細胞に入る活性ホルモンの量と、その細胞内の受容体のレベルの両方によって決まります。