習慣性自然流産

習慣的な自然流産は妊娠によく見られる病理であり、深刻な心理的影響を及ぼします。

習慣性自然流産の原因と病態、診断、これらの症状の現代的治療法、流産の予防法について説明します。

キーワード：習慣性自然流産、病因、診断、治療、予防。近年、周産期胎児ケアにおける科学的関心は、妊娠初期、すなわち妊娠初期に集中しています。なぜなら、この時期に胎児胎盤系が形成され、胎児の組織や臓器、胎盤外構造物、仮の器官が形成され、ほとんどの場合、その後の妊娠経過が決定されるからです。

近年この病状の予防と治療が進歩したにもかかわらず、再発性妊娠喪失（RPL）は現代の産科において依然として差し迫った問題です。

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疫学

自然流産の頻度は依然として非常に高く安定しており、減少傾向は見られません。様々な研究者によると、その頻度は2～55%の範囲で、妊娠初期には50%に達します。また、妊娠の約70%が中絶されていると考える研究者もいますが、そのうち半数は月経が遅れる前の非常に早期に発生し、診断されないままです。別の研究者によると、着床後に中絶される妊娠はわずか31%です。

診断時から20週（最終月経の初日から数えて）までの自然妊娠の頻度は15%です。

習慣性自然流産の診断は、2回以上（国によっては3回以上）連続して自然流産を経験した後、つまり妊娠20週未満で2～3回以上自然流産を経験した後、下されます。習慣性自然流産の発生率は、妊娠300件あたり約1件です。TF Tatarczuk氏は、2回連続して自然流産を経験した後、特に流産前に超音波検査で胎児の心拍が確認され、女性が35歳以上で、不妊治療を受けていた場合、女性の検査を開始すべきだと考えています。

自然流産の数が増加すると、その後の妊娠における流産のリスクが劇的に増加すると考えられています。

著者らは、4回の自然流産後、5回目の流産のリスクは40～50％であると指摘している。

この病態の頻度が減少していないことは、習慣性自然流産と診断された女性の管理において困難が生じていることを示しています。これらの困難は、一方では、この疾患の病因と発症メカニズムが多因子性であること、他方では、使用されている診断方法の不完全さと妊娠中に発生する合併症の適切なモニタリングの欠如に起因しています。習慣性自然流産の様々な治療法の有効性を評価する際には、この点を念頭に置く必要があります。

原因 習慣性自然流産

自然流産の原因はしばしば特定されません。多くの女性は妊娠中に検査と治療を受けなければなりませんが、妊娠前の準備の有効性が高いことが証明されているにもかかわらず、既存の疾患を適時に発見・除去できるとは限りません。この点において、習慣性流産の妊婦では、観察例の51%で胎児にとって好ましくない妊娠転帰が認められます。

流産の際にこれらの指標を減らしたいという願望が、習慣性流産の早期予防、タイムリーな診断、適切な治療という基本原則を模索する理由となりました。

習慣性流産の原因は、いくつかの主要な原因が挙げられているものの、未だ完全には解明されていません。パートナーの染色体異常は、研究者が疑いを持たない唯一の習慣性自然流産の原因であり、カップルの5%に認められます。その他の原因としては、性器の器質性疾患（13%）、内分泌疾患（17%）、生殖器の炎症性疾患（5%）、免疫疾患（50%）などが挙げられます。残りの症例は、より稀な原因によるものです。しかしながら、最も徹底的な検査を行っても、習慣性自然流産の60%の症例では病因が不明のままです。

J. ヒルは、妊娠中絶の習慣化につながる主な病因のリストを作成しました。

• 遺伝性疾患（染色体異常およびその他の異常） - 5％
• 生殖器の器質的病理 - 13％
• 先天性病変（奇形）：ミュラー管支体の奇形、妊娠中の母親のジエチルスチルベストロール摂取、子宮動脈の起源および分岐の異常、峡部頸管無力症。
• 後天性病理：峡部頸管無力症、アッシャーマン症候群、子宮筋腫、子宮内膜症。
• 内分泌疾患 - 17％：黄体機能不全、甲状腺疾患、糖尿病、アンドロゲン分泌障害、プロラクチン分泌障害。
• 生殖管の炎症性疾患 - 5％：細菌性、ウイルス性、寄生虫性、人獣共通感染症、真菌性、
• 免疫障害 - 50％体液性連鎖（抗リン脂質抗体、抗精子抗体、栄養芽細胞抗体、阻害抗体の欠乏）
• 細胞リンク（妊娠中に形成された抗原に対する免疫応答、Tヘルパータイプ1による媒介、Tヘルパータイプ2による免疫応答の欠損、Tサプレッサーの欠損、特定のHLA抗体の発現）
• その他の原因 - 10％：悪環境要因、薬物、クッションに囲まれた胎盤、
• 内科的疾患：心血管疾患、腎臓疾患、血液疾患、パートナーの病状、排卵と受精の時期の不一致、妊娠中の性交、妊娠中の身体活動。

TF Tatarczuk 氏は、習慣性自然流産のすべての原因は、管理された研究の結果に基づくもの (証明済み)、可能性が高いもの (つまり、より高品質の証拠を必要とするもの)、研究中のものの 3 つのグループに分けられると考えています。

習慣的な自然流産のこれらすべての理由をさらに詳しく考えてみましょう。

遺伝性疾患

配偶者間で習慣性流産を引き起こす最も一般的な染色体異常は、代償性転座です。代償性転座は通常、胎児のトリソミーにつながります。しかし、家族歴や過去の出産歴の情報だけでは染色体異常を否定することはできず、核型検査によってのみ検出できます。転座に加えて、習慣性自然流産はモザイク、個々の遺伝子の変異、逆位によっても引き起こされる可能性があります。

生殖器の器官病変は、先天性と後天性（ミュラー管支奇形、頸管奇形による頸管閉鎖不全症の発症）に分けられます。子宮中隔がある場合、自然流産の頻度は60%に達し、最も多くは妊娠中期に発生します。自然流産のリスクを高める生殖器の後天性病変としては、アッシャーマン症候群、粘膜下子宮筋腫、子宮内膜症などがあります。これらの疾患における流産の病因は不明ですが、子宮筋腫やアッシャーマン症候群では血液供給の障害、子宮内膜症では免疫異常が原因と考えられる研究者もいます。

内分泌疾患

習慣性流産につながる内分泌の原因としては、黄体機能不全、黄体形成ホルモンの過剰分泌、糖尿病、甲状腺疾患が挙げられます。黄体機能不全は、多くの異なる要因とその組み合わせ、つまり併発する内分泌疾患の結果として生じます。しかし、今日では、主な診断基準はプロゲステロン濃度です。妊娠初期には、黄体でプロゲステロンが産生され、その後は主に栄養膜で産生されます。妊娠10週未満の流産は、黄体からのプロゲステロン分泌不足、または脱落膜と子宮内膜のプロゲステロンに対する抵抗と関連していると考えられています。甲状腺機能低下症では、排卵障害や黄体機能不全が流産の引き金となります。最近、習慣性自然流産を経験する女性の血清中の抗甲状腺抗体の値が上昇していることが証明されました。

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泌尿生殖器系の炎症性疾患（IDG）

習慣性自然流産の発症における感染症の役割は、十分に研究されてきたものの、最も議論の多いものです。

流産は、主にマイコプラズマ属、ウレアプラズマ属、[ 10 ] クラミジア・トラホマティスなどの細菌、ウイルス、真菌によって引き起こされる骨盤内炎症性疾患によって引き起こされると考えられています。

免疫疾患

異物の認識と免疫反応の発生は、HLA抗体によって制御されます。HLA抗体をコードする遺伝子は、6番染色体上に局在しています。HLA抗原は2つのクラスに分けられます。HLAクラスI（抗原A、B、C）は、細胞傷害性Tリンパ球による変異細胞の認識に必要であり、HLAクラスII（抗体DR、DP、DA）は、免疫反応におけるマクロファージとTリンパ球の相互作用を確実にします。

習慣性自然流産は、免疫細胞間の連鎖における他の疾患とも関連しています。その中でも、T細胞抑制因子とマクロファージの機能不全が注目されています。一部の研究者は、自然流産につながる細胞傷害性Tリンパ球の活性化は、合胞体栄養芽層のHLAクラスI抗原の発現によって促進されると示唆しています。

他の著者は、受精卵の成分では HLA 抗原が検出されないことを理由に、この発症メカニズムを否定しています。

習慣性自然流産の病因における体液性免疫の異常の役割は、より実証され、明確になってきました。まず、抗リン脂質抗体症候群についてお話しします。

SI Zhuk 氏は、流産時の血栓形成障害の原因は、抗リン脂質症候群、高ホモシステイン血症、遺伝性の止血障害であると考えています。

抗リン脂質抗体症候群は、習慣性自然流産患者の3～5%に診断されます。抗リン脂質抗体症候群における習慣性流産は、血小板と血管の止血障害によって引き起こされる胎盤血管の血栓症によって説明されると考えられています。

習慣性流産の発症における抗精子抗体、栄養芽細胞抗体、阻害抗体の欠乏の役割についての仮説は確認されていない。

流産や習慣性自然流産の他の原因としては、有毒物質（特に重金属や有機溶剤）との接触、薬物（細胞増殖抑制剤、ミフェプリストン、吸入麻酔剤）の使用、喫煙、飲酒、電離放射線、子宮への血液供給の阻害につながる生殖器領域の慢性疾患などがあります。

血小板増多症（血小板数が1,000,000/μlを超える）および高ホモシステイン血症では、自然流産の件数が増加することが観察されており、絨毛膜下血腫の形成や妊娠の早期の自然終了につながります。

自然流産と、コンピューターでの作業、電子レンジの近くにいること、または電線の近くに住むこととの間には、関連性は確立されていません。

適度なコーヒー摂取（カフェイン 300 mg/日以下）や適度な身体活動も、自然流産の頻度には影響しませんが、胎児の子宮内発育遅延のリスクを高める可能性があります。

妊娠初期の性交が自然流産の発症に果たす役割については科学者の意見が矛盾している。

習慣性流産の女性は、多くの場合、上記のような理由が複数あります。妊娠初期には、習慣性流産の発症に関わる様々な病因が特徴的な、極めて重要な時期があります。

診断 習慣性自然流産

これらの期間を知っていれば、医師は妊婦に特定の病状が存在する可能性をかなり高い確率で疑うことができます。5〜6 週より前の妊娠中絶は、ほとんどの場合、遺伝的および免疫学的障害が原因です。7〜9 週での妊娠中絶は、主にホルモン障害に関連しています：何らかの原因による黄体期機能不全、高アンドロゲン血症（副腎性、卵巣性、混合性）、自身のホルモンに対する感作（hCG および内因性プロゲステロンに対する抗体の存在）。10〜16 週での妊娠中絶は、抗リン脂質症候群などの自己免疫疾患、または別の原因による血栓形成性疾患（遺伝性血友病、ホモシステイン過剰など）が原因であることが多いです。16 週以降の妊娠中絶 - 泌尿生殖器の病理学的プロセス：感染症、峡部頸部機能不全、血栓形成性疾患。

習慣性自然流産の場合、妊娠前にパートナー双方から病歴を綿密に収集し、婦人科検診と臨床検査を実施する必要があります。以下は、習慣性自然流産の女性に対する検査の大まかな流れです。

既往歴: 生理、以前の自然流産の症状、毒性物質との接触および薬物摂取、子宮内避妊器具 (IUD)、抗リン脂質症候群の症状 (血栓症および偽陽性非トレポネーマ反応を含む)、パートナー間の血縁関係 (遺伝的類似性)、家族歴における習慣性自然流産、以前の臨床検査の結果、身体検査、臨床検査、パートナーの核型の判定、子宮卵管造影検査、子宮鏡検査、腹腔鏡検査、子宮内膜穿刺生検、血清 TSH 値および抗甲状腺抗体値の検査、抗リン脂質抗体の判定、活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) の判定、全血球算定、性感染症の除外。

処理 習慣性自然流産

習慣性自然流産の治療は、性器の正常な解剖学的構造の修復、内分泌疾患およびVZMPの治療、免疫療法、ドナー卵子の体外受精、ドナー精子による人工授精などから成ります。心理的サポートも必要です。短期間で、習慣性自然流産の治療のための免疫療法が数多く提案されました（合胞体栄養芽細胞微絨毛細胞膜の静脈内投与、ドナー精子の液体部分の坐剤など）。しかし、習慣性自然流産の治療において最も有望なのは、妊娠初期の凍結保存された胎盤組織の皮下投与です。この方法は、ウクライナ国立医学院のアカデミー会員であるVIグリシュチェンコ氏によって提案され、ハリコフの第5専門都市臨床産科病院でテストされました。この方法の説明は、ハリコフ国立医学大学産科および婦人科の従業員の出版物に記載されています。

妊娠中の抗リン脂質抗体症候群の患者には、アスピリン（80mg/日経口）とヘパリン（5000～10,000単位、皮下注射、1日2回）が処方されます。プレドニゾロンも使用されますが、アスピリンとヘパリンの併用療法に比べて優れた効果はありません。APTBは毎週測定されます。血栓形成性疾患を改善するために、妊娠期間中は葉酸4～8mg/日、ニューロビタン1錠を1日3回、アセチルサリチル酸75mg（妊娠後期を除く）、ジドロゲステロン10mgを1日2～3回、妊娠24～25週まで投与することが推奨されます。

理論的には、習慣性自然流産の場合、シクロスポリン、ペントキシフィリン、ニフェジピンの使用が効果的である可能性があります。しかし、これらの薬剤の使用は深刻な副作用があるため制限されています。

プロゲステロンは、血清中の濃度が10～2μmol/l以上になる用量で免疫抑制効果を発揮します。最近では、プロゲステロンの代わりに、ジドロゲステロン（デュファストン）を1日2回10mg投与することが多くなっています。TF Tatarczuk氏は、習慣性自然流産の女性を検査し、妊娠前準備を実施して3つのグループに分けました。グループ1では、患者は抗ストレス療法のみを受け、グループ2では、抗ストレス療法+ジドロゲステロン10mg×2回を周期の16日目から26日目まで投与し、グループ3では、ジドロゲステロン10mgを周期の16日目から26日目まで1日2回10mgの用量で服用しました。ホルモンおよび心理測定パラメータの補正に関してはグループ II で最良の結果が得られましたが、最も興味深いのは、デュファストンの使用により、第一期および排卵期における卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンのレベルの上昇に寄与したことです。

妊娠の結果は、既往歴にある自然流産の原因と回数によって異なります。

4回の自然流産後でも良好な転帰が得られる確率は60%ですが、遺伝性疾患の場合は20～80%、生殖器疾患の外科的治療後は60～90%です。内分泌疾患の治療後、妊娠の90%は正常に経過し、抗リン脂質症候群の治療後では70～90%です。

I型ヘルパーT細胞が分泌するサイトカインの測定は、予後予測に有用であることが実証されています。超音波検査も予後予測に有用です。例えば、妊娠6週目に胎児心拍が確認された場合、原因不明の自然流産を2回以上経験した女性において、良好な妊娠転帰が得られる確率は77%です。

出典

PhD VS LUPOYAD. 習慣性自然流産 // 国際医学ジャーナル、2012年、第4号、53-57頁