未熟児貧血

出生体重が1.0kg未満の早産児（一般に極低出生体重児（ELBW）と呼ばれる）は、妊娠29週未満であり、ほぼ全員が生後数週間に赤血球輸血を必要とします。米国では毎週約10,000人の乳児が早産（妊娠37週未満）で生まれており、そのうち600人（6%）が極低出生体重児です。ELBW乳児の約90%は、少なくとも1回の赤血球輸血を受けます。[ 1 ],[ 2 ]

原因 未熟児貧血

未熟児または低出生体重児が生後1年目に貧血を発症する主な要因は、赤血球産生の停止、鉄欠乏、葉酸欠乏、ビタミンE欠乏です。未熟児の早期貧血の発症は、主に赤血球産生の抑制が原因です。

一部の小児における未熟児貧血の原因は、葉酸欠乏症である可能性があります。未熟児の葉酸貯蔵量は非常に少ないためです。急速に成長する未熟児は葉酸を大量に必要とします。葉酸貯蔵庫は通常2～4週間で消費され、このビタミン欠乏症に至ります。抗生物質の投与（腸内細菌叢の抑制、ひいては葉酸の合成抑制）や腸内感染症の併発によって、この症状は悪化します。未熟児の葉酸欠乏症は、妊娠中および授乳中の母親の葉酸欠乏症と相まって、特に急速に進行します。葉酸が欠乏すると、正赤芽球性の造血が、無効な赤血球産生を伴う巨赤芽球性造血に変化することがあります。具体的には、骨髄における巨赤芽球症、赤血球の髄内破壊の増加、血液中の赤血球の大赤血球症などが挙げられます。

未熟児において、ビタミンEは赤血球の安定性維持、膜の酸化防止、ビタミンEの合成に重要な役割を果たします。赤血球の溶血増加の原因は、ビタミンE欠乏症です。未熟児の出生時のビタミンE貯蔵量は少なく、体重1000gで3mg（正期産児では体重3500gで20mg）であり、腸管での吸収が不十分です。そのため、未熟性自体がビタミンE欠乏症の原因となる可能性があります。ビタミンEの吸収は、未熟児によく見られる窒息、中枢神経系の出産外傷、感染症によって悪影響を受けます。牛乳による人工栄養はビタミンEの必要量を増加させ、鉄剤の投与はビタミンEの消費量を大幅に増加させます。これらすべてにより、生後数か月間の未熟児の体内でビタミン E 欠乏症が起こり、赤血球の溶血が増加します。

微量元素、特に銅、マグネシウム、セレンの欠乏は、未熟児の早期貧血を悪化させる可能性があります。

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病因

自発呼吸の開始に伴い、動脈血の酸素飽和度が45%から95%に上昇し、その結果、赤血球生成が急激に抑制されることが証明されています。同時に、胎児期には高濃度であるエリスロポエチン濃度が検出限界以下まで低下します。胎児赤血球の寿命が短くなることもまた、貧血の一因となります。生後3ヶ月間の急激な体重増加に伴い、総血液量が大幅に増加すると、「循環器系への出血」と呼ばれる状態が生じます。この未熟児の早期貧血では、骨髄と網内系に十分な量の鉄が含まれており、循環赤血球量が減少するため、鉄の蓄えはさらに増加します。しかし、生後数ヶ月の未熟児は、体内の鉄を再利用する能力が低下し、鉄バランスがマイナス（便への鉄排泄量増加）となります。生後3～6週齢では、ヘモグロビン値は最低70～90g/lとなり、極低出生体重児ではさらに低くなります。

貧血の種類	機構	最大検出時間（週）
早い	赤血球生成の遅延 + 血液量（質量）の増加	4-8
中級	増加する血液量に必要な量以下の赤血球産生	8-16
遅い	増加する赤血球量を供給するために必要な鉄貯蔵量の枯渇	16歳以上
巨赤芽球性	不安定なバランスによる葉酸欠乏症+感染	6-8
溶血性	赤血球の酸化に対する感受性が高まる時期におけるビタミンE欠乏症	6-10

初期段階は、貧血の進行によって刺激されたエリスロポエチンの分泌によって赤血球産生が回復すると終了します。これは、末梢血中に以前は存在しなかった網状赤血球が出現することで証明されます。この段階は中間段階と呼ばれます。ヘモグロビン濃度の低下は主に赤血球産生の回復によって止まります（生後3ヶ月でヘモグロビンは通常100～110 g / lです）。しかし、溶血と血液量の増加は継続し、ヘモグロビン濃度の上昇を遅らせる可能性があります。しかし、この時点で鉄の蓄えはすでに使い果たされており、出生時の体重に対して正常値よりも少なくなることは避けられません。妊娠16～20週までに鉄貯蔵量が枯渇し、低色素性赤血球が初めて検出されます。これは鉄欠乏性貧血の兆候であり、鉄剤投与が開始されない場合、ヘモグロビン値のさらなる低下、すなわち未熟児後期貧血につながります。この発症メカニズムの説明から、鉄剤投与は後期貧血の除去または予防のみを可能にすることが明らかです。

正期産児でも、生後8～10週の間にヘモグロビン値が低下します。この現象は新生児生理的貧血と呼ばれます。これは未熟児早期貧血と同じメカニズムによって引き起こされますが、正期産児では赤血球寿命の短縮が少なく、血液量の増加も緩やかなため、貧血の重症度は比較的低くなります。低体重の未熟児では、生後5週で既にヘモグロビン値が80 g/lに達することもあります。一方、正期産児では、ヘモグロビン値が100 g/lを下回ることは稀で、最低値は生後8～10週で検出されます。

症状 未熟児貧血

未熟児貧血の初期症状は、皮膚や粘膜の蒼白を特徴とします。ヘモグロビン値が90g/lを下回ると、蒼白がさらに進行し、運動機能や吸啜活動がやや低下し、心尖部の収縮期雑音が現れることがあります。ほとんどの小児において、初期貧血の経過は良好です。

未熟児後期貧血は、正期産児よりも発育が速いため鉄分が大量に必要となることによって引き起こされ、臨床的には、皮膚と粘膜の蒼白が徐々に進行し、無気力、脱力、食欲不振などの症状が見られます。心音の鈍化、収縮期雑音、頻脈が認められます。臨床血液検査では低色素性貧血が認められ、その重症度は未熟性の程度と相関します（軽症：ヘモグロビン83～110 g/l、中等症：ヘモグロビン66～82 g/l、重症：ヘモグロビン66 g/l未満：貧血）。血液塗抹標本では、小赤血球症、赤血球不同症、多染症が認められます。血清鉄量は減少し、トランスフェリン飽和係数は低下します。

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処理 未熟児貧血

液状で製造される経腸用鉄剤の特徴

鉄剤	リリースフォーム	元素鉄の量	追加情報
アクチフェリン点眼薬	30mlボトル	1mlあたり9.8mgのFe2 +を含む	1mlの製剤は18滴に相当する。
ヘモファー、点滴	ピペット付き10mlボトル	1滴には2.2 mgのFe 2+が含まれています	1mlの製剤は20滴に相当する。
マルトファー、ドロップ	30mlボトル	1mlには、Fe 3+水酸化物のポリマルトース複合体の形で50mgの鉄が含まれています。	1mlの製剤は20滴に相当する。
トーテム	10mlアンプル	1アンプルあたり50mg	1アンプルあたり1.3 mgのマンガン元素と0.7 mgの銅元素を含有

早期貧血は発育過程を反映する症状であるため、正常な造血に必要な栄養、特に葉酸、ビタミンE、ビタミンB群、アスコルビン酸の摂取を確保すること以外、通常は治療は必要ありません。

通常は輸血は行われませんが、ヘモグロビン値が70 g/l未満、ヘマトクリット値が0.3 l/l未満の場合、または併存疾患がある場合は、少量の赤血球輸血が必要となる場合があります（輸血量はヘモグロビン値が90 g/lまで上昇することを保証する量である必要があります）。より大量の輸血は、赤血球産生の抑制により、自然回復のプロセスを遅らせる可能性があります。

未熟児後期貧血の治療には、適切な看護ケア（合理的な栄養、新鮮な空気の中での散歩と睡眠、マッサージ、体操、併発疾患の予防など）を適切に計画することが重要です。

経口鉄療法では、1日あたり体重1kgあたり4～6mgの元素鉄を処方します。

鉄剤による治療期間は貧血の重症度によって異なります。平均すると、赤血球数は6～8週間で回復しますが、未熟児の場合は、貯蔵鉄が回復するまで6～8週間、鉄剤による治療を継続する必要があります。鉄剤の維持量（2～3mg/kg/日）による治療は、予防目的で生後1年を終えるまで継続する必要があります。

鉄剤に加えて、アスコルビン酸、ビタミンB6 _、 B12を処方することが推奨されます_。経口鉄剤に対する持続的な不耐性がある場合、または重度の鉄欠乏性貧血の場合は、鉄剤（フェラムレック）の筋肉内投与が適応となります。

• 未熟児貧血の治療のための組換えエリスロポエチン

早産児における血漿エリスロポエチン（EPO）濃度の低さと赤血球前駆細胞の反応性正常という認識は、未熟児貧血の治療薬として組換えヒトエリスロポエチン（r-HuEPO）を検討する合理的な根拠となります。貧血の主原因は、骨髄赤血球前駆細胞のエリスロポエチンに対する反応性低下ではなく、血漿エリスロポエチン不足であるため、r-HuEPOがEPO欠乏を是正し、未熟児貧血を効果的に治療すると想定するのは理にかなっています。しかし、この想定された論理にかかわらず、r-HuEPOは有効性が不完全であるため、新生児臨床診療において広く使用されていません。一方、新生児クローン性赤血球前駆細胞は、in vitroおよびin vivoにおいてr-HuEPOに良好に反応し、また、新生児レシピエントにおける網状赤血球および赤血球数の増加によって証明されるように、鉄はin vivoにおいて赤血球産生を効果的に刺激する（すなわち、骨髄レベルでの有効性）。一方、r-HuEPO療法の主目的が赤血球輸血の回避である場合、r-HuEPOはしばしばその目的を達成できない（すなわち、臨床レベルでの有効性が必ずしも成功しているわけではない）[ 11 ]、[ 12 ]。

防止

予防策としては、感染巣の適時の衛生管理と妊婦の中毒症の治療、養生法の遵守、妊婦の適切な栄養摂取などが含まれます。

母乳育児と母親の鉄減少症（母親が鉄減少症になると、母乳中の鉄分が通常の 3 分の 1、銅が 2 分の 1 しか含まれなくなり、その他の微量元素も減少または欠乏する）の予防が重要であり、未熟児の授乳と赤ちゃんの病気予防に最適な条件も重要です。ビタミン E 欠乏症を予防するために、生後 3 か月間は体重 2000 g 未満のすべての乳幼児にビタミン E を 5 ～ 10 mg/日の用量で経口投与することが推奨されます。妊娠後期および未熟児の葉酸欠乏症を予防するためには、14 日間にわたって 1 日 1 mg の葉酸を処方することが推奨されます。未熟児の鉄欠乏症の予防は、生後 2 か月から生後 1 年間を通して行われます。鉄剤は、体重 1 kg あたり 1 日 2 ～ 3 mg の割合で経口投与されます。