抑うつ障害 - 治療

適切な治療を行えば、うつ病の症状は多くの場合解消されます。軽度のうつ病は、一般的なサポートと心理療法で治療できます。中等度から重度のうつ病は、薬物療法、心理療法、またはその両方の組み合わせで治療され、場合によっては電気けいれん療法も行われます。患者によっては、複数の薬剤、または複数の薬剤の組み合わせが必要となる場合もあります。症状の改善には、推奨用量で1～4週間の投薬が必要となる場合があります。うつ病は、特に複数回のエピソードを経験している患者では再発しやすいため、重症の場合は長期にわたる維持療法が必要となります。

うつ病患者のほとんどは外来で治療を受けます。重度の自殺念慮のある患者、特に家族からの支援が不十分な患者は入院が必要です。また、精神病症状や身体的疲労が見られる場合も入院が必要です。

うつ病症状が物質使用に関連している患者では、物質使用を中止すると数ヶ月以内に症状は消失します。うつ病が身体障害または薬物毒性によるものである場合、治療は主にこれらの障害を対象とする必要があります。診断が疑わしい場合、症状が生活機能を阻害している場合、あるいは自殺傾向や絶望感がある場合は、抗うつ薬または気分安定薬の試験的使用が役立つ場合があります。

[ 1 ], [ 2 ]

初期サポート

医師は、患者の状態の変化をモニタリングし、支援や情報を提供するため、毎週または隔週で患者を診察する必要があります。電話による診察で医師の診察を補うこともできます。患者とその家族は、精神疾患の可能性を心配している場合があります。医師は、うつ病は生物学的疾患によって引き起こされる深刻な病状であり、特別な治療が必要であること、うつ病はほとんどの場合自然に治癒し、治療すれば予後は良好であることを説明すると役立ちます。患者とその家族は、うつ病は性格上の欠陥（例：怠惰）ではないことを安心させる必要があります。回復への道は容易ではないことを患者に説明することで、患者は後に絶望感に対処し、医師との協力関係を深めることができます。

患者が日常生活（例：ウォーキング、定期的な運動）や社会的な交流を徐々に増やしていくよう促す際には、患者がそうした活動を避けたいという気持ちを理解しつつ、バランスよく配慮することが大切です。医師は、患者が自責の念に駆られないよう促し、ネガティブな思考は病気の一部であり、いずれ消えていくものであることを説明する必要があります。

心理療法

個人精神療法は、多くの場合認知行動療法（個人またはグループ）の形で行われ、軽度のうつ病には単独で効果を発揮することが多い。認知行動療法は、うつ病患者の無気力や自責の念を克服するためにますます利用されている。しかし、認知行動療法は、中等度から重度のうつ病の治療において抗うつ薬と併用すると最も効果的である。認知行動療法は、適応行動を妨げる認知の歪みに対処し、患者が徐々に社会的・職業的役割を再構築するよう促すことで、対処能力を向上させ、支援と指導のメリットを高めることができる。家族療法は、配偶者間の不和や緊張を軽減するのに役立つ。患者が長期にわたる対人関係の葛藤を抱えている場合や短期療法に反応しない場合を除いて、長期精神療法は不要である。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）

これらの薬剤は、セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT））の再取り込みを阻害します。SSRIには、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンが含まれます。これらの薬剤は作用機序は類似していますが、臨床特性が異なるため、選択が重要になります。SSRIは治療マージンが広く、処方も比較的容易で、用量調整が必要になることはほとんどありません（フルボキサミンを除く）。

SSRIはシナプス前5-HTの再取り込みを阻害することで、シナプス後セロトニン受容体における5-HT刺激を増加させます。SSRIは5-HT系に選択的に作用しますが、異なるタイプのセロトニン受容体に特異的に作用するわけではありません。そのため、抗うつ作用や抗不安作用に関連する5-HT受容体を刺激するだけでなく、不安、不眠、性機能障害を引き起こすことが多い5-HT受容体や、吐き気や頭痛につながる5-HT受容体も刺激します。このように、SSRIは逆説的に作用し、不安を引き起こす可能性があります。

患者によっては、SSRI 治療の開始後または用量増加後の 1 週間は、興奮、抑うつ、不安が増悪するように見えることがあります。患者とその家族にはこの可能性について警告し、治療中に症状が悪化した場合は医師に連絡するよう指示する必要があります。一部の患者、特に小児および青年は、興奮、抑うつの悪化、および不安が認識され、速やかに治療されない場合、自殺のリスクが高まる可能性があるため、この状況を綿密に監視する必要があります。最近の研究では、小児および青年の SSRI 使用開始後数か月間に自殺念慮、自殺行為、および自殺企図が増加することが示唆されています (セロトニン調節薬、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、およびドパミン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬についても同様の注意を払う必要があります)。医師は臨床上の必要性とリスクのバランスを取らなければなりません。

性機能障害（特にオーガズム到達困難、性欲減退、勃起不全）は、患者の3分の1以上に発生します。一部のSSRIは体重増加を引き起こします。また、フルオキセチンなどのSSRIは、服用開始後数ヶ月間、食欲不振を引き起こすことがあります。SSRIには、抗コリン作用、副腎皮質機能低下作用、心伝導障害作用がわずかに存在します。鎮静作用は最小限またはほとんどありませんが、治療開始後数週間は日中の眠気を経験する患者もいます。一部の患者では、軟便や下痢がみられます。

薬物相互作用は比較的まれですが、フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミンはCYP450アイソザイムを阻害する可能性があり、重大な薬物相互作用を引き起こす可能性があります。例えば、フルオキセチンとフルボキサミンは、プロプラノロールやメトプロロールなどの一部のβ遮断薬の代謝を阻害し、低血圧や徐脈を引き起こす可能性があります。

セロトニン調節薬（5-HT遮断薬）

これらの薬剤は主に5-HT受容体を遮断し、5-HTおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害します。セロトニン調節薬には、ネファゾドン、トラゾドン、ミルタザピンなどがあります。セロトニン調節薬は抗うつ作用と抗不安作用を有し、性機能障害を引き起こしません。多くの抗うつ薬とは異なり、ネファゾドンはレム睡眠を抑制せず、睡眠後の安らぎ感を促進します。ネファゾドンは薬物代謝に関与する肝酵素の働きを著しく阻害するため、その使用は肝不全と関連しています。

トラゾドンはネファゾドンと近縁ですが、シナプス前5-HT再取り込みを阻害しません。ネファゾドンとは異なり、トラゾドンは持続勃起症（1000例中1例）を引き起こし、ノルアドレナリン遮断薬であるため、起立性低血圧を引き起こす可能性があります。強い鎮静作用があるため、抗うつ薬としての使用は制限されています（1日200mg超）。不眠症を伴ううつ病患者には、就寝前に50～100mgを服用することが最も多く処方されます。

ミルタザピンは、セロトニンの再取り込みを阻害し、アドレナリン自己受容体、ならびに5-HTおよび5-HT受容体を遮断します。その結果、性機能障害や吐き気を伴わずに、より効果的なセロトニン作動性活動とノルアドレナリン作動性活動の増強がもたらされます。心臓への副作用はなく、薬物代謝に関与する肝酵素との相互作用は最小限で、ヒスタミンH受容体遮断による鎮静作用と体重増加を除けば、一般的に忍容性は良好です。

セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤

これらの薬剤（例：ベンラファキシン、デュロキセチン）は、三環系抗うつ薬と同様に、5-HTとノルエピネフリンに対する二重作用機序を有する。しかし、その毒性はSSRIに近く、最初の2週間は吐き気が最も一般的な問題となる。ベンラファキシンにはSSRIに比べていくつかの潜在的な利点がある。重度または難治性のうつ病患者の一部にはSSRIよりも効果的である可能性があり、また、タンパク質結合性が低く、薬物代謝に関与する肝酵素との相互作用がほとんどないため、他の薬剤と併用した場合の相互作用リスクが低い。しかし、薬剤を突然中止すると、離脱症状（易刺激性、不安、吐き気）がよく見られる。デュロキセチンの有効性と副作用はベンラファキシンと同様である。

ドパミン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤

これらの薬剤は、完全には解明されていないメカニズムを通じて、カテコールアミン、ドーパミン、ノルアドレナリンの機能にプラスの影響を与えます。これらの薬剤は5-HT系には作用しません。

ブプロピオンは現在、このクラスの唯一の薬剤です。注意欠陥多動性障害（ADHD）、コカイン依存症、および禁煙を試みているうつ病患者に効果があります。ブプロピオンはごく少数の患者に高血圧を引き起こしますが、その他の心血管系への影響はありません。ブプロピオンは、1日3回150mg以上（または徐放性製剤200mgを1日2回、もしくはそれ以上）を服用した患者の0.4%で発作を誘発する可能性があります。

徐放性製剤（XR）450mgを1日1回服用してください。過食症患者ではリスクが高まります。ブプロピオンは肝酵素CYP2D6を阻害しますが、性的な副作用はなく、薬物相互作用もほとんどありません。非常によく見られる興奮は、徐放性製剤または徐放性製剤を使用することで軽減されます。ブプロピオンは用量依存的に短期記憶障害を引き起こす可能性がありますが、用量を減らすことで回復します。

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

複素環式抗うつ薬

かつて治療の基礎となっていたこのグループの薬剤には、三環系抗うつ薬（第三級アミンのアミトリプチリンとイミプラミン、および第二級アミンとその代謝物のノルトリプチリンとデシプラミン）、修飾三環系抗うつ薬、および複素環系抗うつ薬が含まれます。これらの薬剤は、主にノルエピネフリンの利用度を高め、ある程度は5-HTの利用度も高め、シナプス間隙におけるそれらの再取り込みを阻害します。シナプス後膜のαアドレナリン受容体の活性が長期的に低下することは、おそらくこれらの抗うつ薬の作用による一般的な結果です。これらの薬剤は効果がないことが知られていますが、過剰摂取すると毒性があり、副作用も多数あるため、現在ではほとんど使用されていません。複素環系抗うつ薬の最も一般的な副作用は、ムスカリン遮断作用、ヒスタミン遮断作用、およびαアドレナリン遮断作用に関連しています。多くの複素環式抗うつ薬は顕著な抗コリン作用を有するため、高齢者、良性前立腺肥大症、緑内障、または慢性便秘の患者には適していません。すべての複素環式抗うつ薬、特にマプロチリンとクロミプラミンは、発作閾値を低下させます。

モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）

これらの薬剤は、3種類の生体アミン（ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニン）およびその他のフェニルエチルアミンの酸化的脱アミノ化を阻害します。MAO阻害薬は正常な気分にはほとんど、あるいは全く影響を与えません。その主な価値は、他の抗うつ薬が効かない（例えば、非定型うつ病、SSRIが効かない）場合の有効性にあります。

米国で抗うつ薬として販売されているMAO阻害薬（フェネルジン、トラニルシプロミン、イソカルボキサジド）は、不可逆的かつ非選択的（MAO-AおよびMAO-Bを阻害）です。交感神経刺激薬やチラミン、ドーパミンを含む食品を併用すると、高血圧クリーゼを引き起こす可能性があります。熟成チーズにはチラミンが多く含まれているため、この作用は「チーズ反応」と呼ばれています。この反応への懸念から、MAO阻害薬は広く使用されていません。MAO-Aを阻害する、より選択的かつ可逆的なMAO阻害薬（モクロベミド、ベフロキサトンなど）は、米国ではまだ広く入手できません。これらの薬剤がこのような相互作用を引き起こすことは稀です。高血圧および発熱性クリーゼを予防するため、MAO阻害薬（MAOI）を服用している患者は、交感神経刺激薬（例：プソイドエフェドリン）、デキストロメトルファン、レセルピン、メペリジン、モルトビール、シャンパン、シェリー酒、リキュール、およびチラミンまたはドパミンを含む特定の食品（例：バナナ、豆、酵母エキス、缶詰のイチジク、レーズン、ヨーグルト、チーズ、サワークリーム、醤油、塩漬けニシン、キャビア、レバー、マリネ液に深く漬け込んだ肉）を避けるべきです。患者はクロルプロマジン25mg錠を携帯し、高血圧反応の兆候が現れたらすぐに1錠または2錠服用してから、最寄りの救急外来を受診してください。

一般的な副作用には、勃起不全（グラニルシプロミンでは比較的少ない）、不安、吐き気、めまい、脚の腫れ、体重増加などがあります。MAO阻害薬（MAOI）は他の古典的な抗うつ薬と併用しないでください。2種類の薬剤を服用する場合は、少なくとも2週間（半減期が長いフルクセチンの場合は5週間）の間隔をあけてください。MAOIをセロトニン系に作用する抗うつ薬（SSRI、ネファゾドンなど）と併用すると、悪性症候群（悪性高熱、筋委縮、腎不全、発作、重篤な場合は死亡）を引き起こす可能性があります。MAOIを服用している患者で、抗喘息治療、抗アレルギー治療、局所麻酔または全身麻酔が必要な場合は、精神科医、および神経精神薬理学の経験を持つ内科医、歯科医、または麻酔科医による治療を受けてください。

うつ病治療薬の選択と処方

薬剤の選択は、以前に使用した特定の抗うつ薬に対する反応の性質に基づいて決定されます。言い換えれば、SSRIが第一選択薬です。様々なSSRIは典型的な症例ではほぼ同等の効果を示しますが、薬剤の特性によって、特定の患者への適合性は異なります。

あるSSRIが効果がない場合、別のSSRIを使用することもありますが、他のクラスの抗うつ薬の方が効果がある可能性が高いです。他の抗うつ薬を連続して使用した後の難治性うつ病には、高用量のトラニルシプロミン（20～30mgを1日2回経口投与）がしばしば有効です。MAO阻害薬の使用経験のある医師によって処方されるべきです。難治性うつ病の場合、患者とその家族への心理的サポートは特に重要です。

SSRIの一般的な副作用である不眠症は、用量を減らすか、トラゾドンなどの鎮静性抗うつ薬を少量追加することで治療します。治療初期に起こる吐き気や軟便は通常は治まりますが、重度の頭痛は必ずしも治まるとは限らず、別の種類の薬剤が必要になります。SSRIは、興奮が起こった場合（フルオキセチンで最もよく見られます）、投与を中止する必要があります。SSRIの結果として性欲、インポテンス、または無オルガスムス症が現れた場合は、用量を減らすか、別の種類の薬剤に切り替えることが有効な場合があります。

抗うつ薬

準備	初期投与量	維持量	注意事項
複素環式			冠動脈疾患、一部の不整脈、閉塞隅角緑内障、前立腺肥大症、食道ヘルニアの患者には禁忌です。起立性低血圧を引き起こし、転倒や骨折につながる可能性があります。アルコールの影響を増強します。抗精神病薬の血中濃度を上昇させます。
アミトリプチリン	25mg 1回	50mgを2回	体重増加を引き起こす
アモキサピン	25mgを2回	200mgを2回	錐体外路症状を引き起こす可能性がある
クロミプラミン	25mg 1回	75mgを3回	250 mg/日を超える用量で発作閾値を低下させる
デシプラミン	25mg 1回	300mg 1回	12 歳未満の患者には使用しないでください。
ドキセピン	25mg 1回	150mgを2回	体重増加を引き起こす
イミプラミン	25mg 1回	200mg 1回	過度の発汗や悪夢を引き起こす可能性があります
マプロチリン	1日1回75mg	225mg 1回	-
ノルトリプチリン	25mg 1回	150mg 1回	治療範囲内で効果的
プロトリプチリン	5mgを3回	20mgを3回	複雑な薬物動態のため投与が難しい
トリミプラミン	50mg 1回	300mg 1回	体重増加を引き起こす
イマオ			SSRIまたはネファゾドンと併用すると、セロトニン症候群を発症する可能性があります。また、他の抗うつ薬、交感神経刺激薬、その他の選択的薬物、特定の食品や飲料と併用すると、高血圧危機が発生する可能性があります。
イソカルボキサジド	10mgを2回	20mgを3回	起立性低血圧を引き起こす
フェネルジン	15mg ズラザ	30mgを3回	起立性低血圧を引き起こす
トラニルシプロミン	10mgを2回	30mgを2回	起立性低血圧を引き起こす。アンフェタミンのような興奮作用があり、乱用される可能性がある。
SSRI
エスシタロプラム	10mg 1回	20mg 1回	-
フルオキセチン	10mg 1回	60mg 1回	半減期が非常に長い。小児における効果が実証されている唯一の抗うつ薬。
フルボキサミン	50mg 1回	150mgを2回	テオフィリン、ワルファリン、クロザピンの血中濃度に臨床的に有意な上昇を引き起こす可能性がある
パロキセチン	20 mg 1回 25MrCR1回	50 mg 1回62.5 MrCR1回	他のSSRIよりも活性代謝物とTCA、カルバマゼピン、抗精神病薬、および1C型抗不整脈薬との相互作用の可能性が高く、射精の顕著な抑制を引き起こす可能性がある。
セルトラリン	50mg 1回	200mg 1回	SSRIの中で、軟便の発生率が最も高いのは
シタロプラム	20mg 1回	1日1回40mg	CYP450酵素への影響が少ないため、薬物相互作用の可能性が低減します。

セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤

デュロキセチン	20mgを2回	30mgを2回	用量依存的に収縮期血圧および拡張期血圧が中等度に上昇する。男性では軽度の排尿障害を引き起こす可能性がある。
ベンラファキシン	25 mg 3回 37.5MrXR1回	125 mgのZrazaを225MrXR1回服用	用量依存的に中等度の拡張期血圧の上昇 まれに収縮期血圧の上昇（用量依存的ではない） 急に中止した場合の離脱症状

セロトニン調節薬（5-HT遮断薬）

Mirtazapine	15 mg 1 time	45 mg 1 time	体重増加と鎮静を引き起こす
Nefazodone	100 mg 1 time	300 mg 2 times	肝不全を引き起こす可能性がある
Trazodone	50 mg 3 times	1日3回100～200mg	持続勃起症を引き起こす可能性がある。起立性低血圧を引き起こす可能性がある。

ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤

Bupropion	100 mg 2 times	150 MrSR Zraza	過食症および発作傾向のある患者には禁忌です。
	150MrSR1 times	450 mg XL 1 time	TCAと相互作用し、発作のリスクを高める可能性がある。
	150 mg XL 1 time		最近の記憶における用量依存性障害

MAOI - モノアミン酸化酵素阻害剤、TCA - 三環系抗うつ薬、CR - 持続放出、XR - 徐放、5-HT - 5-ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、SR - 徐放、XL - 徐放。

SSRIは多くのうつ病患者に刺激を与える傾向があるため、午前中に服用する必要があります。複素環式抗うつ薬は就寝前に全量を服用すれば、鎮静作用が増強されることはなく、日中の副作用は最小限に抑えられ、服薬コンプライアンスも向上します。MAO阻害薬は、過剰な刺激を避けるため、通常、午前中または昼食前に服用します。

ほとんどの抗うつ薬に対する治療効果は2～3週間（場合によっては4日目から8週目）で現れます。軽度または中等度のうつ病の初回エピソードでは、抗うつ薬を6ヶ月間服用し、その後2ヶ月かけて徐々に減量します。重度のうつ病エピソードや再発エピソードがある場合、あるいは自殺の危険性が顕著な場合は、維持療法中に完全寛解を促進する用量を服用する必要があります。精神病性うつ病では、ベンラファキシンまたは複素環式抗うつ薬（例：ノルトリプチリン）の最大用量を3～6週間処方します。必要に応じて、抗精神病薬を追加する場合があります（例：リスペリドンは0.5～1 mgを1日2回経口投与から開始し、徐々に4～8 mgを1日1回まで増量します。オランザピンは5 mgを1日1回経口投与から開始し、徐々に10～20 mgを1日1回まで増量します。クエチアピンは25 mgを1日2回経口投与から開始し、徐々に200～375 mgを1日2回経口投与まで増量します）。遅発性ジスキネジアの発症を防ぐため、抗精神病薬は最小限の有効量で処方し、できるだけ早く投与を中止する必要があります。

再発を防ぐには、通常、6～12ヶ月（50歳以上の患者では最長2年）の抗うつ薬維持療法が必要です。ほとんどの抗うつ薬、特にSSRIは、急激に減量するのではなく、徐々に（毎週25%ずつ）減量する必要があります。SSRIの急激な中止は、セロトニン症候群（吐き気、悪寒、筋肉痛、めまい、不安、易刺激性、不眠症、疲労感）を引き起こす可能性があります。

一部の患者はハーブ療法を使用しています。セントジョーンズワートは軽度のうつ病に効果がある可能性がありますが、エビデンスには矛盾があります。セントジョーンズワートは他の抗うつ薬と相互作用する可能性があります。

うつ病治療における電気けいれん療法

電気けいれん療法は、自殺念慮を伴う重度のうつ病、焦燥または精神運動発達遅滞を伴ううつ病、妊娠中のうつ病、そして以前の治療が無効であった場合の治療によく用いられます。食事を拒否する患者は、死を防ぐために電気けいれん療法が必要です。電気けいれん療法は精神病性うつ病にも有効です。6～10回の電気けいれん療法で高い効果が得られ、この治療法は救命につながる可能性があります。電気けいれん療法後に増悪が起こる可能性があるため、電気けいれん療法終了後は維持薬物療法が必要です。

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

うつ病治療における光線療法

季節性うつ病の患者には光線療法が用いられる場合があります。治療は自宅で行うことができ、2500～10,000ルクスのランプを30～60cmの距離から照射し、1日30～60分照射します（光源が弱い場合は、照射時間を延長できます）。夜遅く就寝し、朝遅く起床する患者の場合、午前中に光線療法を行うのが最も効果的ですが、午後3時から7時の間に5～10分照射する場合もあります。