ウィルソン-コノバロフ病-治療

ウィルソン・コノバロフ病の治療に最適な薬はペニシラミンです。銅と結合し、尿中への銅の排泄量を1日1000～3000mcgに増加させます。治療は、食前に1日4回に分けて1.5gの塩酸ペニシラミンを経口投与することから始まります。改善はゆっくりと進行し、この用量で少なくとも6か月間継続して投与する必要があります。改善が見られない場合は、用量を1日2gに増やすことができます。中枢神経系に損傷のある患者の25％では、最初は症状が悪化し、その後改善の兆候が現れます。カイザー・フライシャー環は減少または消失します。発話は明瞭になり、震えと硬直は減少します。精神状態は正常化します。筆跡は回復し、これは良好な予後を示す兆候です。肝機能の生化学的パラメータは改善します。生検では、肝硬変の活動性の低下が明らかになります。治療開始前に不可逆的な組織損傷が生じた場合、または患者が推奨された治療レジメンを遵守しなかった場合、改善は認められません。治療効果の喪失は、最適な用量の薬剤を2年間定期的に投与した時点で初めて判断されます。これは、適切な初期治療に必要な最低限の期間です。

このような治療の有効性は、臨床像の改善、血清中の遊離銅濃度が1.58μmol/l（10μg%）（血清中の銅の総量からセルロプラスミンに結合した銅の量を差し引いた値）未満に低下すること、および体組織中の銅含有量の減少（尿中への毎日の排泄量が500μg以下に低下することで判断）によって判断されます。肝臓中の銅含有量が正常値まで低下するかどうかについては矛盾したデータが示されていますが、たとえ低下したとしても、それは長年の治療を経てからのみです。銅含有量は肝臓に不均一に分布しているため、正確な測定は困難です。初期治療の結果が良好であれば、ペニシラミンの投与量は0.75〜1g /日に減らされます。治療に対する反応が良好な患者で達成された改善の持続性を判断するには、血清中の遊離銅濃度と尿中への銅の毎日の排泄量を定期的に測定する必要があります。ペニシラミンの使用を中止すると、劇的な経過をたどって病気が悪化する可能性があります。

ウィルソン病の治療

• ペニシラミンの初期投与量1.5g/日
• 臨床経過、血清遊離銅濃度、尿中銅濃度のモニタリング
• 維持療法：用量を0.75～1g/日に減らす

ウィルソン病に対するペニシラミン治療の副作用は、患者の約20%に発生します。治療開始から数週間は、発熱、発疹、白血球減少症、血小板減少症、リンパ節腫脹などのアレルギー反応として現れることがあります。これらの副作用はペニシラミンの投与を中止すると消失します。アレルギー反応が消失した後、ペニシラミンを徐々に増量しながらプレドニゾロンと併用して再投与することができます。プレドニゾロンは約2週間後に徐々に中止します。さらに、ペニシラミンはタンパク尿やループス様症候群を引き起こすこともあります。蛇行性穿孔性弾性線維症や皮膚のたるみ（早期皮膚老化）が発現することがあります。後者の合併症は薬剤の投与量に依存するため、1g/日を超える用量での長期投与は推奨されません。ペニシラミンの重篤な副作用または持続的な副作用が現れた場合は、別の銅キレート剤であるトリエンチンに置き換えられます。

ペニシラミン投与開始後2ヶ月間は、白血球数と血小板数を週2回測定し、その後6ヶ月間は月1回測定します。その後は、検査頻度を減らすことができます。同時に、タンパク尿についても同じ手順で検査します。ペニシラミン投与中にピリドキシン欠乏症の臨床症状が現れることは、理論的には起こり得ますが、極めてまれです。ペニシラミンを高用量で処方する場合は、ピリドキシンを治療に追加することができます。

ペニシラミンによる治療が不可能な場合は、トリエンチン（テトラエチレンテトラミン塩酸塩）が使用されます。これは尿中の銅を除去する効果はペニシラミンより劣りますが、臨床効果があります。

消化管における銅の吸収は亜鉛によって阻害されるため、酢酸塩として50mgを1日3回食間に投与します。蓄積された経験にもかかわらず、長期治療における臨床的有効性と価値は十分に研究されていません。消化器系障害などの副作用が起こる可能性がありますが、ペニシラミンほど顕著ではありません。この薬剤は、ペニシラミンの長期使用が効果的でない、またはペニシラミンとトリエンチンの併用療法中に副作用の既往歴がある場合にのみ使用してください。

理学療法は、歩行、書字能力、および一般的な運動活動を回復するために使用できます。

銅の少ない食事は必須ではありませんが、銅を多く含む食品（チョコレート、ピーナッツ、キノコ、レバー、貝類）は避けるべきです。

ウィルソン・コノバロフ病の治療原則

診断が確定したら、患者には銅を下げる薬を処方する必要があります。さらに、赤身の肉、レバー、チョコレート、ナッツ、キノコ、貝類など、銅を多く含む食品を避ける必要があります。患者の主な水源の銅含有量を確認することが重要です。治療開始後数か月間は、薬の副作用や症状の悪化がないか定期的に患者を観察する必要があります。体内の銅を除去するために最もよく使用されるのは、d-ペニシラミンです。治療は多くの場合、250 mgを1日4回投与することから開始されます。しかし、神経学的症状を呈する患者の10～30%では、治療開始後数か月で症状の悪化が見られます。この症状の悪化は、肝臓や末梢組織に貯蔵されている銅の動員による血清銅濃度の初期上昇が原因である可能性があり、これがさらなる脳障害につながる可能性があります。したがって、血清中の遊離銅含有量と尿中の銅の毎日の排泄量を管理しながら、1日1〜2回250mgのD-ペニシラミンの低用量で治療を開始するのが最善です。薬は食事の30〜60分前に服用する必要があります。尿中の銅の毎日の排泄量は125mcgのレベルに維持する必要があります。その後、血清中の遊離銅のレベルと尿中の銅の毎日の排泄量が減少し始めるとすぐに、D-ペニシラミンの用量を1g /日に増やします。治療中は、血清中の銅とセルロプラスミンの含有量、および尿中の銅の毎日の排泄量（患者による薬物摂取の規則性を確認するため）を定期的に監視する必要があります。治療の有効性を評価するために、スリットランプを使用して角膜の年1回の検査が行われます。

D-ペニシラミンは副作用の発生率が高いため、最初の1ヶ月間は週2～3回、網状赤血球数、白血球数、血小板数を含む臨床血液検査と、少なくとも週1回の尿検査を実施する必要があります。D-ペニシラミンは、ループス症候群、皮膚炎、口内炎、リンパ節腫脹、血小板減少症、無顆粒球症などの合併症を引き起こす可能性があります。

体内の過剰な銅を除去するために、英国産抗ルイサイト薬やトリエチレンテトラミン（トリエン、トリエンチン）も使用され、体内への銅の摂取を制限するために亜鉛製剤が使用されます。トリエンの投与量は通常1～1.5g/日です。トリエン投与中のモニタリングは、D-ペニシラミン投与時と同様に行われます。この薬剤は、腎機能障害、骨髄抑制、皮膚合併症を引き起こす可能性があります。

酢酸亜鉛（1日150mg）は、特にD-ペニシラミンまたはトリエンに対する不耐性の症例でよく使用されます。酢酸亜鉛は忍容性が高く、副作用はほとんどなく、維持療法として有効ですが、初期治療には推奨されません。しかし、酢酸亜鉛は胃刺激を引き起こす可能性があり、場合によってはこの薬剤の使用を中止する必要があります。亜鉛製剤の作用機序は、肝臓でのメタロチオネインの誘導に関連しており、メタロチオネインは小腸で食物または胆汁中の銅とキレートを形成し、便中への銅の排泄を増加させ、その結果、銅の吸収率を低下させます。

テトラチオモリブデン酸は、重度の神経疾患または精神疾患の患者の初期治療にも使用されます。D-ペニシラミンとは異なり、症状を悪化させるリスクはありません。テトラチオモリブデン酸は、（食物と一緒に摂取した場合）腸管における銅の吸収を阻害し、血中に浸透して銅と無毒性の錯体を形成し、体外に排出されます。

最適な治療を受けているにもかかわらず、多くの患者は構音障害、ジストニア、パーキンソン症候群、舞踏運動、あるいはこれらの併発といった神経疾患を抱えています。これらの症例に対する対症療法は、原発性錐体外路障害の場合と同様です。

肝移植は、ウィルソン病の劇症型（通常は患者の死に至る）、重度の肝細胞不全を伴う肝硬変の若年患者でペニシラミンによる2～3ヶ月の治療が無効の場合、または治療の自然中止後に溶血を伴う重度の肝不全を発症した場合に適応となる。肝移植後1年目の生存率は79%である。一部の患者では神経疾患の重症度が軽減されるが、すべての患者に当てはまるわけではない。移植により、肝臓に局在する代謝異常が解消される。肝移植前に、後希釈法および持続動静脈血液濾過法で腎不全を治療することができる。これにより、ペニシラミンとの複合体に含まれる大量の銅が除去される。