ウィルソン-コノバロフ病 - 病態

ウィルソン・コノバロフ病は、肝臓におけるセルロプラスミン（銅酸化酵素）の合成における遺伝子異常によって引き起こされます。セルロプラスミンは、α2グロブリンと関連しています。セルロプラスミンの重要性は、血中の銅を結合状態に保つことです。体は1日に約2～3mgの銅を食物から摂取し、その約半分が腸管で吸収されて血中に入り、セルロプラスミンと結合して組織に運ばれ、特定のアポ酵素に組み込まれます。

銅は造血や骨形成に関与しています。少量の銅はイオン化した形で血液中に存在し、尿中に排泄されます。

セルロプラスミンの合成が阻害されると、セルロプラスミンに関連しない銅の血中濃度が上昇し、肝臓、腎臓、脳、膵臓などの臓器や組織に沈着し始めます。これは、この疾患でも観察される腸管における銅の吸収増加によって促進されます。銅の蓄積は、酸化酵素のスルフィドリル基の活性を抑制し、組織呼吸と解糖を阻害し、脳に毒性作用を及ぼします。

分子遺伝学的メカニズム

この疾患は常染色体劣性遺伝形式で発症する。有病率は約1:30,000で、欠陥遺伝子の保有頻度は1:90である。ウィルソン病の遺伝子は13番染色体長腕に位置し、クローン化され研究されている。この遺伝子は、6個の銅原子に結合する銅輸送ATPaseをコードしている。このキャリアの細胞内での位置と正確な機能は不明である。胆汁による銅の排泄、または銅のセルロプラスミンへの移行に関与している可能性がある。現在、ウィルソン病では25種類以上の遺伝子変異が確認されている。そのほとんどは、銅結合領域ではなく、ATPaseの機能ドメインの変化につながる。多くの患者では、変異を特定できない。機能ドメインの侵害につながる変異により、病気がより若い年齢で発現するのではないかと考えられている。ほとんどの患者において、各染色体上の変異はそれぞれ異なるため、表現型と遺伝子型の対応を確立することは困難です。変異の多様性のため、個々の患者において診断を確定するために変異を研究することは適切ではありません。

ハプロタイプ解析は、13番染色体上の欠陥遺伝子近傍に位置するマイクロサテライトマーカーの対立遺伝子を解析するものであり、この遺伝子座の確定に重要な役割を果たしました。しかし、欠陥遺伝子がクローニングされた後も、この解析は意義を失っておらず、患者の兄弟姉妹におけるウィルソン病の除外、あるいは欠陥遺伝子もしくは正常遺伝子に対するホモ接合性またはヘテロ接合性を確認するために用いられています。

これは、ヘテロ接合性保因者は疾患を発症しないため重要です。ハプロタイプと一部の変異の間には関連があり、新たな変異の特定に役立つ可能性があります。

LEC（ロングエバンスシナモン）ラットは、ウィルソン病の研究に適した自然モデルです。生後数ヶ月間は、肝臓への顕著な銅蓄積、血清セルロプラスミン値の低値、そして急性肝炎、そして後に慢性肝炎を呈します。これらの変化はペニシラミンによって予防できます。この近交系ラットの遺伝的欠陥は、ウィルソン病遺伝子と相同遺伝子である銅輸送ATPase遺伝子の欠失に基づいています。

ウィルソン病および動物実験において、胆汁中の銅排泄量が減少すると、肝臓やその他の組織に毒性量の銅が蓄積します。脂質過酸化はミトコンドリアの損傷を引き起こしますが、ビタミンEを用いた実験では、この損傷を軽減することができました。

通常、新生児では肝臓中の銅濃度が著しく上昇し、血清中のセルロプラスミン濃度は低下します。新生児モルモットでは、組織中の銅濃度と血漿中の銅結合タンパク質濃度はすぐに成体と同程度になります。このプロセスがウィルソン病遺伝子の活性変化に関連しているかどうかは不明です。

病理形態学

肝臓

肝組織の変化の程度は、門脈周囲線維症から亜広範壊死および重度の大結節性肝硬変まで多岐にわたります。

組織学的検査では、肝細胞の風船状変性と多核化、グリコーゲンの蓄積、肝細胞核のグリコーゲン空胞化が認められます。肝細胞への脂肪浸潤が特徴的です。クッファー細胞は通常腫大しています。一部の患者ではこれらの変化が特に顕著で、急性アルコール性肝炎の形態学的所見に類似するマロリー小体が検出されます。一部の患者では、慢性肝炎に特徴的な肝臓の変化が観察されます。ウィルソン病の肝臓における組織学的変化は診断にはつながりませんが、肝硬変を有する若年患者で上記の変化が認められた場合、ウィルソン病が疑われます。

ルベアン酸染色またはローダミン染色による銅の検出法は、銅が不均一に分布しており、再生リンパ節には存在しないため、信頼性に欠けます。銅の蓄積は通常、門脈周囲肝細胞に発生し、非典型的なリポフスチン沈着を伴います。

電子顕微鏡

無症状の症例でも、オートファジー小胞と大きなミトコンドリアの変性が認められます。脂肪浸潤はミトコンドリアの損傷と関連している可能性があります。細胞間隙へのコラーゲン線維の浸潤、ならびに明色および暗色の肝細胞が観察されます。

他の臓器への損傷

腎臓では、脂肪化および水腫性変化が検出され、近位尿細管に銅の沈着も見られます。

カイザー・フライシャーリングは、角膜後面の周縁部にあるデスメ膜に銅含有色素が沈着することで形成されます。