ウェゲナー肉芽腫症における腎障害の原因と病態

ウェゲナー肉芽腫症の正確な原因は解明されていません。ウェゲナー肉芽腫症の発症と感染症の間には何らかの関連があると考えられており、冬から春にかけて、主に呼吸器感染症の後に発症と増悪が頻繁に起こるという事実によって間接的に裏付けられています。これらの感染症は、抗原（ウイルス由来または細菌由来の可能性あり）が呼吸器系から侵入することと関連しています。黄色ブドウ球菌の保菌者では、増悪の頻度が高いことも知られています。

近年、ウェゲナー肉芽腫症の病態において、抗好中球細胞質抗体（ANCA）が重要な役割を果たしていることが示唆されています。1985年、FJ Van der Woudeらは、ウェゲナー肉芽腫症患者においてANCAが高頻度に検出されることを初めて実証し、このタイプの全身性血管炎におけるANCAの診断的意義を示唆しました。その後、ANCAは他のタイプの小血管血管炎（顕微鏡的多発血管炎およびチャーグ・ストラウス症候群）でも検出されたため、この疾患群はANCA関連血管炎と呼ばれるようになりました。上記の疾患に加えて、このグループには、腎外症状を伴わずに発症する三日月体を伴う毛細血管外糸球体腎炎も含まれます。これは現在、腎血管の局所的血管炎と考えられています。その際立った特徴は、血管壁における免疫沈着物の欠如または不足であり、これが「低免疫性血管炎」という用語の出現につながりました。

ANCAは、好中球の一次顆粒および単球のリソソームの内容物と反応する抗体の不均一な集団であり、プロテアーゼ-3、ミエロペルオキシダーゼ、そして頻度は低いものの他の酵素（ラクトフェリン、カテプシン、エラスターゼ）が反応します。ANCAには2つのタイプがあり、エタノール固定好中球を用いた間接免疫蛍光法における発光の種類に基づいて区別されます。細胞質型ANCA（c-ANCA）と核周型ANCA（p-ANCA）です。

細胞質ANCAは主にプロテアーゼ3を標的とし、ウェゲナー肉芽腫症の患者に多くみられますが、この疾患に特異的とは考えられていません。核周性ANCAは症例の90%でミエロペルオキシダーゼを標的とし、主に顕微鏡的多発血管炎で検出されますが、ウェゲナー肉芽腫症でも検出されることがあります。

ウェゲナー肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎患者の腎障害におけるさまざまな種類の ANCA の検出頻度。

研究結果	ウェゲナー肉芽腫症、%	顕微鏡的多発血管炎、%
C-ANCA（ANCAからプロテアーゼ-3へ）陽性	65～70歳	35～45歳
P-ANCA陽性（ミエロペルオキシダーゼに対するANCA）	15～25歳	45～55歳
ANCA陰性	10～20	10～20

現在までに、ANCA はウェゲナー肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎の血清学的マーカーとして機能するだけでなく、重要な病因的役割も果たしていることを示すデータが蓄積されています。

• ANCA は好中球を活性化し、血管内皮への接着、タンパク質分解酵素の放出による脱顆粒、および高活性酸素代謝物の生成を引き起こし、血管壁の損傷につながることが判明しています。
• ANCA には好中球のアポトーシスを促進する能力があることが示されており、これが食細胞によるこれらの細胞の除去の欠陥と相まって、血管壁の壊死性変化の進行につながる可能性があります。
• ANCAは、内皮表面上の標的（プロテアーゼ-3およびミエロペルオキシダーゼ）と相互作用し、これもまたANCAの損傷に寄与している可能性が示唆されています。この相互作用は、サイトカイン活性化好中球から放出されたANCA抗原が内皮細胞膜へ移行すること、または炎症性サイトカインによる刺激を受けた内皮細胞によるプロテアーゼ-3の合成のいずれかの結果として生じます。後者の2つのメカニズムは、血管壁においてANCAとその抗原からなる免疫複合体の形成を実質的に招きます。これは一見すると、このプロセスの「低免疫性」という性質と矛盾するように見えます。これらの免疫複合体のレベルは標準的な免疫組織化学的手法では検出できないほど低いと考えられますが、血管壁を損傷するには十分であると考えられます。現在、この仮説を裏付ける証拠が得られています。

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ウェゲナー肉芽腫症の病理形態学

ウェゲナー肉芽腫症は、微小循環床および筋性動脈の広範な壊死性汎血管炎を特徴とする。急性期には、血管壁の分節性フィブリノイド壊死と好中球の浸潤が認められる。核崩壊現象がしばしば認められる。急性炎症が治まると、好中球は単核細胞に置き換わり、壊死は線維化に置き換わる。ウェゲナー肉芽腫症の特徴は、主に上気道および肺といった外部環境と交通する臓器に壊死性肉芽腫が形成されることである。肉芽腫の細胞構成は多形性であり、新鮮肉芽腫では好中球、リンパ球、類上皮肉芽球、ピロゴフ・ランガンス細胞に類似した巨細胞が優勢であり、成熟肉芽腫では線維芽細胞が優勢である。肺内の新鮮な肉芽腫は融合して崩壊する傾向があります。

腎障害はウェゲナー肉芽腫症の3番目の主要症状であり、患者の80～90%に認められます。同時に、発症時に腎病変の症状が認められる患者は20%未満です。ANCA関連血管炎における腎機能障害の性質は、その病理形態学的特徴によって決定されます。腎臓の小血管の壊死性炎症は、壊死性糸球体腎炎の発症として現れます。

急性期には、腎臓の大きさは正常またはわずかに腫大し、表面にはしばしば小さな出血が見られ、腎実質は蒼白で浮腫状を呈します。剖検では、約20%の症例で乳頭壊死が認められますが、臨床的には診断されません。

• ウェゲナー肉芽腫症の急性期は、半月体を伴う巣状分節壊死性糸球体腎炎の像を呈する。最も重篤な症例では、ほぼすべての糸球体が侵され、原則として個々の毛細血管ループを覆う分節壊死が検出されるが、糸球体毛細血管の完全壊死の可能性もあります。半月体を伴う糸球体の数は、病状の重症度に応じて10～100%の範囲で変化します。糸球体内の位置により、半月体は分節状（嚢周囲の50%未満を占める）または円形となります。様々な研究者によると、腎障害を伴うウェゲナー肉芽腫症患者の15～50%において、生検標本中に多数の類上皮細胞および巨細胞を含む肉芽腫性半月体が認められます。一部の患者では、肉芽腫性半月体と正常細胞性半月体が混在しています。病態の慢性期には、分節性またはびまん性の糸球体硬化症と線維性半月体が観察されます。形態学的変化の急速な進行により、糸球体硬化症の現象は活動性糸球体炎と共存することがあります。
• ウェゲナー肉芽腫症の尿細管間質性変化は、少数の患者において典型的な間質性肉芽腫として現れることがあります。剖検では、約20%の症例で乳頭壊死を伴う上行直血管の血管炎が明らかになりますが、これは経皮穿刺腎生検ではほぼ検出不可能であり、診断されるよりも頻繁に発生するようです。このプロセスの慢性期は、尿細管萎縮と間質線維化を特徴とします。免疫組織化学検査では、腎臓の血管および糸球体における免疫グロブリン沈着は認められませんが、これはANCA（R. Glassockの分類によるタイプIII、1997）の存在を伴う少量免疫性血管炎および糸球体腎炎の特徴的な所見です。