唾液腺腫瘍

唾液腺腫瘍のような疾患に関する疫学的・統計的データは、最近まで記録されていませんでした。その主な理由は、個別の統計記録の欠如、上部消化管の他の悪性腫瘍との関連性、統計的誤差、人口統計学的差異、その他の地域的要因などです。

オックスフォード大学の統合データによると、1963年から1980年にかけて、ウガンダ、マラヤ、マラウイ、スコットランド、グリーンランドでは、唾液腺腫瘍の発生頻度が人口10万人あたり0.4～13.5人でした。悪性唾液腺腫瘍の発生頻度は、人口10万人あたり0.4～2.6人です。アメリカ合衆国では、悪性唾液腺腫瘍は頭頸部がん症例の最大6%、悪性腫瘍症例の最大0.3%を占めています。

良性腫瘍の主な形態は、唾液腺の良性腫瘍である多形性腺腫（85.3%）です。多形性腺腫の86%は耳下腺、6%は顎下腺、0.1%は舌下腺、7.8%は小腺に局在しています。次に頻度が高いのは腺リンパ腫（9.2%）で、その他の形態の腺腫の割合は5.5%です。癌の中では、腺様嚢胞癌（33.3%）が最も多く、小腺に59.4%、耳下腺に29%、顎下腺に10%、舌下腺に1.6%発生しています。

米国国立がん登録によれば、唾液腺の悪性腫瘍の症例は人口100万人あたり6件に上ります。

唾液腺腫瘍の原因は何ですか?

唾液腺腫瘍の原因は不明ですが、他の腫瘍と同様に、有害な環境因子や遺伝子異常が関与していると考えられています。唾液腺腫瘍は現在、炎症性疾患、消化器系因子、ホルモン疾患、遺伝性疾患と関連付けられています。流行性耳下腺炎、唾液腺実質における遺伝性変化の伝播を裏付ける因子、そして胚発生過程における変化が関与している可能性に関するデータも特定されています。

唾液腺腫瘍に影響を与える有害な環境要因の中で、高線量放射線被曝はよく知られています。頻繁なX線検査、放射性ヨウ素療法、過剰な紫外線照射は悪影響を及ぼします。原爆投下から13～25年後に広島と長崎の住民を対象に放射線の影響が調査されました。この集団では、特に粘表皮癌などの良性および悪性の唾液腺腫瘍の発生率が高いことが確認されました。リンパ上皮腫の原因を調査するために実施された研究では、患者の11.4%が過去に放射線被曝を経験しており、9.8%の患者で唾液腺腫瘍が放射線照射野内に存在していました。多くの研究者が紫外線の潜在的なリスクを指摘しています。唾液腺腫瘍の発生率の上昇は、小児期の頭部皮膚真菌症を含む様々な頭頸部腫瘍に対する電離放射線照射を受けた人、および甲状腺機能亢進症に対する放射性ヨウ素治療を受けた人において認められています。頭頸部臓器の頻繁なX線検査も腫瘍の発生に寄与しています。

ウイルス

腫瘍性ウイルスの役割に関する報告書は、エプスタイン・バーウイルスの役割のみを説得力を持って証明しています。サイトメガロウイルスとヒトヘルペスウイルスの役割も研究されています。リンパ間質を伴う腫瘍では、エプスタイン・バーウイルスの量と鼻咽頭の未分化癌との間に相関関係があります。この比率は、北米、グリーンランド、中国南部の住民で記録されました。これらの集団の唾液腺のリンパ上皮癌と未分化癌は、エプスタイン・バーウイルスと同様の病因的関連がありました。ウイルスの作用は、その生命活動の産物（腫瘍タンパク質）をこれらの腫瘍の上皮腫瘍細胞に導入することにあります。エスキモーと中国南部でこれらの腫瘍が高く発生するのは、ウイルスの腫瘍形成能または遺伝的感受性の上昇によるものです。白人患者における未分化耳下腺癌とウイルスの関連性も確認されています。また、良性腫瘍の発生率に対するウイルスの影響に関するデータも確認されています。ウイルスの影響下では、唾液腺上皮細胞に変化が生じ、特に導管細胞とBリンパ球において、リンパ上皮細胞の増殖と炎症性変化が起こります。唾液腺腫瘍、特にリンパ上皮細胞の増殖を特徴とする腺リンパ腫は、ウイルスの感染によって発症します。多発性または両側性腺リンパ腫の87％の症例で、腫瘍性好酸性細胞の細胞質にエプスタイン・バーウイルスの変異ゲノムが見つかりました。これに対し、孤立性腺リンパ腫では、ウイルスゲノムが17％の症例で検出されました（両側性腺リンパ腫の導管細胞の細胞質ではエプスタイン・バーウイルスゲノムが75％、孤立性腺リンパ腫の33％の症例で検出され、腺房細胞にも少量見つかりました）。腺リンパ腫は、感染症の発症や免疫抑制状態につながる自己免疫疾患を合併することがよくあります。研究では、エプスタイン・バーウイルスのカプシド抗原と初期抗原に対するO抗体のレベルが高いことが示されています。H1-A-DR6抗原との関係も統計的に有意です。中国では、ウイルスによる感染の有病率がかなり高いことが知られています。エプスタイン・バーウイルス性リンパ上皮腫の発生頻度が高い集団（耳下腺腫瘍の25%）です。提示されたデータは、腺リンパ腫の発症におけるエプスタイン・バーウイルスの役割を裏付けています。

喫煙

喫煙が病因に及ぼす影響は多くの研究者によって確認されています。例えば、イタリアとアメリカの研究者は、喫煙と腺リンパ腫の関連性を指摘しています。彼らは、長期喫煙者およびヘビースモーカーの87%に腺リンパ腫が、35%に多形腺腫が認められると指摘しています。しかしながら、喫煙は唾液腺の悪性腫瘍を引き起こすわけではありません。

職業

いくつかの職業が唾液腺腫瘍に影響を与えることが示されています。ゴム、冶金、木工、自動車産業、アスベスト鉱山、化学研究所、美容院、理髪店などの労働者がこれに該当します。彼らは製造工程において、鉛、ニッケル、シリコン、クロム、アスベスト、セメント粉塵などの成分に曝露されます。

栄養

唾液腺腫瘍の潜在的な危険因子としては、調理における灯油の使用、高コレステロール、ビタミン摂取不足などが挙げられます。黄色野菜、果物、植物性食品の摂取不足は悪影響を及ぼします。

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ホルモン

唾液腺の正常組織および腫瘍組織で、内因性ホルモン活性が検出されています。正常唾液腺組織では、女性および男性の80%の症例でエストロゲン受容体が見つかり、女性の唾液腺腫瘍の半数では、ホルモン依存性乳がんの場合と同様に、エストロゲン発現が検出されています。出版物では、腺房細胞癌および粘表皮癌に少数のエストロゲン受容体が存在することが示されています。これらは腺様嚢胞癌に見つかり、唾液腺の管からの腫瘍には存在しません。一部の多形性腺腫の正常唾液腺組織でプロゲステロン受容体が検出されていますが、この事実は予後的重要性を持ちません。アンドロゲン受容体は、管癌の90%以上で見つかります。アンドロゲン受容体免疫反応性は、すべての唾液腺管癌、多形性腺腫癌、および基底細胞腺癌に特徴的にみられます。粘表皮癌、腺房細胞癌、および腺様嚢胞癌の約20%はアンドロゲン受容体陽性です。

唾液がん遺伝子の遺伝子変異

近年、良性および悪性の唾液腺腫瘍における染色体および遺伝子変異に関する細胞遺伝学的および分子生物学的研究が進められ、腫瘍の診断、治療、そして予後予測の可能性が拡大しました。様々な組織学的タイプの唾液腺腫瘍にみられる特異的な染色体構造変化は、多形性腺腫では8番染色体、粘表皮癌では11番染色体、腺様嚢胞癌では6番染色体上の転座に関わる遺伝物質の移動の結果です。

交互染色体の中で最も研究されているのは、腺癌におけるY染色体です。舌根粘表皮癌では、5番染色体のトリソミーが異常核型として報告されています。腺様嚢胞癌では、3番染色体と17番染色体の多染色体が重要であり、この染色体上に存在する腫瘍抑制遺伝子も注目されています。

遺伝子異常の解析により、ほとんどの染色体領域でマイクロサテライト重複が認められ、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）反応が増加していることが明らかになりました。これは、複製エラーやゲノム変異を検出できる感度の高いマーカーです。多形性腺腫および腺様嚢胞癌では、染色体12番染色体長腕（症例の35%）および染色体19番染色体長腕（症例の40%）の対立遺伝子が欠失しています。粘表皮癌では、染色体2番染色体長腕（2q）、染色体5番染色体長腕（5p）、染色体2番染色体長腕（12p）、染色体16番染色体長腕（16q）の欠失が50%以上認められます。多形性腺腫のほとんどは染色体8番染色体の対立遺伝子を欠失しており、これは悪性腫瘍の53%、良性腫瘍の41%で観察されます。ヘテロ接合性遺伝子を失った悪性腫瘍は攻撃的な特性を獲得し、良性多形性腺腫の悪性腫瘍への変化は 17 番染色体の表面の変化と関連しています。

このように、対立遺伝子およびヘテロ接合遺伝子の喪失（LOH）は、粘表皮癌では1番染色体の2pおよび19q、腺様嚢胞癌では8番染色体に変化を引き起こし、悪性腫瘍の多くの染色体領域でLOHを引き起こします。これは、唾液腺における腫瘍形成における遺伝子変化の重要性を裏付けています。現代の研究により、腫瘍形成過程において唾液腺に関与する遺伝子を単離することが可能になりました。がん遺伝子は活性化され、抑制遺伝子は不活性化されます。

最もよく知られている腫瘍抑制遺伝子p53は、17番染色体（p13）に位置し、唾液腺の良性腫瘍、特に悪性腫瘍で頻繁に検出されます。p53遺伝子の変異産物は腫瘍細胞の核に蓄積し、耳下腺唾液腺の良性腫瘍26例中3例（11%）、悪性腫瘍46例中31例（67%）で認められました。報告によると、p53の異常は局所転移および遠隔転移と関連しています。p53および/またはp53タンパク質発現の変異は、腺様嚢胞癌、唾液管腺癌および癌、多形性腺腫および癌、粘表皮癌および扁平上皮癌など、ほとんどの唾液腺腫瘍に認められます。 GC細胞は腫瘍細胞へと形質転換する。p53発現の増加は血管新生促進因子に影響を与える。E-カドヘリン発現の欠損または低下は腺様嚢胞癌の高感度予後マーカーであり、この遺伝子の腫瘍抑制作用を裏付ける。

がん遺伝子c-erbB-2（HER-2、pei）の研究は、唾液腺腫瘍と乳がんの間に存在する類似性を確認しました。唾液腺腫瘍患者の35%でプロトオンコゲンの増加、構造の複雑化、およびタンパク質発現が検出され、特に腺様嚢胞癌および大腺癌において腫瘍の悪性度と相関していました。c-erbB2の過剰発現は、ワーシン腫瘍の47%および多形性腺腫の33%で検出されました。

膜貫通型チロシンキナーゼ受容体をコードするプロトオンコジーンC-Kitの発現は、唾液腺の腺様嚢胞癌および筋上皮癌で検出されたが、他の形態学的タイプの癌では認められなかった。この遺伝子を発現している腫瘍のいずれにも、エクソン11および17に遺伝子変異は認められなかった。これらの研究結果は、遺伝子活性化機構およびその他の遺伝性疾患が重要な役割を果たしている可能性を強調するものである。この遺伝子に関する更なる研究により、他の唾液腺腫瘍（単形性腺腫を含む）においても高い発現が明らかになった。 

唾液腺腫瘍：種類

唾液腺腫瘍は多様で複雑な腫瘍群であるため、その分類は困難です。悪性腫瘍の形態学的徴候は、必ずしも腫瘍の臨床症状に反映されるわけではありません。各病理学的単位の臨床的および形態学的特徴を表現し、単一の分類で提示することはほぼ不可能です。そのため、病理学者による唾液腺腫瘍の研究は、現代のデータが蓄積されるにつれて改善され、1972年にWHOによって採択された国際的な組織学的分類に正式化され、1991年にWHOによって補足・承認されました。しかし、これは腫瘍の病理形態学が徹底的に研究されたことを意味するものではありません。現代の超微細構造研究は、腫瘍の形態学的性質を想像するだけでなく、悪性度や治療への反応を判断するのにも役立ちます。

国内の腫瘍専門医が使用する分類には、次の 3 つの腫瘍グループが含まれます。

1. 唾液腺の良性腫瘍：
   • 上皮性（腺腫、腺リンパ腫、混合腫瘍）
   • 結合組織（線維腫、血管腫、軟骨腫など）
2. 唾液腺の局所破壊性腫瘍：
   • 粘表皮腫瘍、円柱腫。
3. 唾液腺の悪性腫瘍：
   • 上皮性（癌）
   • 結合組織（肉腫など）
   • 悪性腫瘍、良性腫瘍から発生したもの。
   • 二次性（転移性）。

唾液腺腫瘍の予後はどのようなものですか?

主要な予後因子および予測因子は、生存に影響を与える因子です。これらには、形態学的基準（組織学的型および腫瘍の悪性度）、病因、局在、腫瘍プロセスの有病率、および治療介入方法が含まれます。治療の有効性を評価するための客観的基準を研究することで、疾患の転帰を予測することが可能になります。これらの基準の中で最も重要なのは、再発と転移の頻度です。最も顕著な相関関係にあるのは、予後と腫瘍プロセスの臨床病期であり、これは可能な限り早期に診断を行うことの重要性を強調しています。顕微鏡的分化度（「グレード」）と腫瘍の種類は独立した予後因子であり、治療プロセスの最適化において重要な役割を果たすことが示されています。多くの腫瘍が再発、局所転移、および遠隔転移を起こしやすいことから、多くの場合、より積極的な初期治療戦略を採用する必要があることが示唆されています。疾患の臨床病期と腫瘍の分化度（グレード）の関係は、腫瘍の生物学的特徴を示し、疾患の進行段階（臨床経過）と治療法への反応を予測することを可能にします。腫瘍の形態学的タイプごとに、予後因子の影響はそれぞれ異なります。唾液腺の良性腫瘍の場合、適切な外科的介入が予後を決定する主な要因となります。しかしながら、一部の腫瘍の生物学的特徴は、再発や悪性化の傾向として現れます。例えば、唾液腺腫瘍である基底細胞腺腫は、膜様型を除いて通常は再発しません。膜様型は約25%の症例で再発します。基底細胞腺腫の悪性転化の報告もありますが、これは極めてまれです。外科的治療（耳下腺摘出術または核出術）後の再発は症例の2～2.5%で発生しますが、これは主に腫瘍の多巣性増殖によるものです。腺リンパ腫の予後予測因子に関しては、腺リンパ腫の悪性度はまれであり、観察例の約1%程度と報告されています。悪性度は上皮性またはリンパ性成分に関係する可能性があります。一部の患者には放射線被曝歴があります。腺リンパ腫は、唾液腺の他の良性腫瘍、特に多形性腺腫と併発することがあります。腺リンパ腫における「唾液腺外」腫瘍の頻度増加を示唆する研究があります。喫煙は、腺リンパ腫と肺癌、喉頭癌、膀胱癌の共通の病因である可能性が高い一方、その他の腫瘍（腎臓癌、乳癌など）はランダムな組み合わせであると考えられます。

腺様嚢胞癌の場合、組織学的型、腫瘍の局在、臨床病期、骨病変の有無、そして外科的切除マージンの状態が決定的な要因となります。一般的に、篩状構造および管状構造からなる腫瘍は、腫瘍面積の30%以上を占める充実部を有する腫瘍よりも悪性度が低い経過を辿ります。この疾患の臨床病期は予後に大きな影響を与えます。他の研究では、「グレード」の予後価値を検証する試みは失敗に終わり、これらの患者における臨床転帰の最も不変的な因子としての臨床病期と腫瘍サイズの予後価値は見直されました。5年生存率は35%ですが、それより遠い症例では有意に悪化します。患者の80～90%は10～15年後に死亡します。様々なデータによると、局所再発は症例の16～85%で発生します。再発は治癒不可能な状態を示す深刻な兆候です。リンパ節転移はまれで、5%～25% の範囲で、通常は顎下腺房性上皮癌に発生し、転移ではなくリンパ節への直接進展によるものです。遠隔転移は腺様嚢胞癌の 25%～55% で発生し、最も一般的な転移部位は肺、骨、脳、および肝臓です。遠隔転移のある患者のうち、5 年以上生存するのはわずか 20% です。神経周囲浸潤が生存に及ぼす影響については議論があります。広範囲の根治的局所切除を行った後に放射線療法を行うのが、治療の選択肢となります。放射線療法単独または化学療法との併用は、再発または転移性疾患の治療では成功率が限られていますが、顕微鏡的に残存する疾患を制御するために局所的に使用すると、転帰が改善します。腺房細胞癌における化学療法の価値は限られており、さらなる研究が必要です。