トゥレット症候群-治療

まず第一に、医師は、トゥレット症候群の症状の重症度に応じて治療が必要かどうかを判断する必要があります。トゥレット症候群の薬物療法は、増悪と寛解を繰り返す波のような経過をたどりますが、必ずしも薬剤の影響下で起こるとは限りません。症状の重症度の短期的な変動は、必ずしもトゥレット症候群の治療を直ちに変更する必要はありません。治療の一般的な目標は、症状を部分的に緩和することです。チックを完全に薬剤で抑制することは困難であり、副作用の発生を伴います。

患者、家族、そして学校関係者に対し、疾患への理解を深め、症状への耐性を育むための特別な教育プログラムが必要です。併存疾患は、不快感や社会適応障害の主な原因となる可能性があります。併存疾患であるADHD、OCD、不安症、うつ病を適切に治療することで、チックの重症度が軽減されることがあります。これは、患者の心理状態の改善とストレス軽減によるものと考えられます。

神経遮断薬およびその他の抗ドパミン薬

約30年にわたり、ハロペリドールやピモジドなどのドパミンD2受容体拮抗薬は、トゥレット症候群の治療の主流となってきました。これらの薬剤は、患者の約70%において、初期段階で臨床的に有意なチック症状の抑制をもたらします。しかし、長期追跡調査では、持続的な改善を維持できる患者はごく少数であることが示されています。長年にわたり、ハロペリドールはトゥレット症候群の治療の選択肢として選ばれてきました。これは、トゥレット症候群に効果が実証されていた薬剤であったこと、そしてピモジドよりも安全であると考えられていたことが理由です。

トゥレット症候群は、フルフェナジン、スルピリド、リスペリドン、テトラベナジンなどの他の有効な抗ドパミン剤でも治療できます。フェノチアジン系神経遮断薬であるフルフェナジンを用いたオープン試験では、有望な結果が得られています。メトクロプラミドと構造的に関連する選択的ドパミンD2受容体拮抗薬であるスリチリドも、チックに有効であると報告されています。しかし、この薬の使用時には、プロラクチン産生増加に関連する副作用が重大な問題となる可能性があります。スルピリドと構造的に関連するチアプリドを用いたトゥレット症候群の小児および青年の治療では、あいまいな結果が得られています。シナプス前モノアミンを枯渇させるテトラベナジンは、オープン試験でトゥレット症候群に中等度の有効性を示しました。しかし、その使用により重大な副作用が認められており、症例の28.5%でパーキンソン症候群、症例の15%でうつ病が認められています。

最近、新世代の神経遮断薬が精神疾患の治療に導入されました。このグループには、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドンが含まれます。クロザピンによるトゥレット症候群の治療は効果がないことが証明されていますが、リスペリドンを用いた複数のオープン試験では有望な結果が得られています。リスペリドンのドーパミンD2受容体への親和性は、クロザピンの約50倍です。リスペリドンによる錐体外路症状の副作用および遅発性ジスキネジアの発現率は、一般的な神経遮断薬よりも低いです。しかし、リスペリドンと他の神経遮断薬の有効性を比較した研究は実施されていません。したがって、現時点では、リスペリドンの主な利点は、忍容性と安全性の高さにあります。

二重盲検プラセボ対照試験において、オランザピンとイシプラシドンのトゥレット症候群に対する有効性が示されました。現在、クエチアピンのトゥレット症候群に対する有効性に関する研究はありませんが、一部の医師からは有効性が報告されています。しかしながら、これらの非定型抗精神病薬がトゥレット症候群の治療において果たす全体的な役割は依然として不明です。

作用機序

抗精神病薬は、様々な神経伝達物質系に属する多くの種類の受容体に複雑な作用を及ぼしますが、トゥレット症候群における主な作用機序は、脳内のドーパミンD2受容体の遮断に関連していると考えられます。この作用は、チックを抑制するすべての抗精神病薬に備わっています。ピモジドとフルフェナジンもカルシウムチャネルを遮断します。これが、これらの薬剤投与時に観察される心電図変化の原因である可能性があります。リスペリドンは、ドーパミンD2受容体への親和性がハロペリドールの2倍低いですが、セロトニン5-HT2受容体の遮断効果はハロペリドールの500倍です。テトラベナジンは、シナプス前小胞内のドーパミン貯蔵量を減少させます。

副作用

副作用は神経遮断薬の治療効果を制限し、患者のコンプライアンス低下や治療中止の原因となることが多い。疲労、知的鈍麻、記憶喪失などの副作用は、学業成績の低下や不良の原因となる場合がある。体重増加は、（病気自体が原因となる問題に加えて）患者の外見への不満を増大させる。リスペリドンを服用している若い男性で、過剰体重の発症後に発症した肝機能障害が最近報告されている。超音波検査で脂肪肝の兆候が明らかになった。錐体外路系の副作用は、尾状核と黒質のドパミンD2受容体の遮断に明らかに関連しており、アカシエア、パーキンソン症候群、筋ジストニアなどがある。成人を対象とした研究では、錐体外路系の副作用は比較的まれであったが、小児ではジストピアのリスク増加が認められた。プロラクチン分泌はドパミン作動系の抑制性緊張制御下にあり、ドパミン受容体遮断薬の服用により促進されます。プロラクチン値の上昇は、乳房の腫れ、乳汁漏出症、無月経、性機能障害を引き起こす可能性があります。プロラクチン値はピモジド療法の有用な指標となり得ます。プロラクチン値は、薬剤の投与量を適時に制限し、錐体外路系の副作用を予防することを可能にします。神経遮断薬を1年以上服用すると、患者の10～20％に遅発性ジスキネジアが発生します。そのリスクは、小児、高齢女性、アフリカ系アメリカ人、および情動障害のある患者で高くなります。遅発性ジスキネジアは、チックを背景とすると認識が難しい場合があります。神経遮断薬療法開始後の小児の登校恐怖症の症例が報告されています。不快気分は神経遮断薬の一般的な副作用ですが、真のうつ病はテトラベナジンを服用している場合にのみ重大な問題となります。ピモジド服用中に心電図変化（QTc間隔の延長）が報告されています。そのため、専門家は定期的な心電図モニタリングと、1日用量を10mg以下に制限することを推奨しています。さらに、ピモジドを1日20mgを超えて服用すると、てんかん発作のリスクが高まります。

禁忌

神経遮断薬は、パーキンソン病、中枢神経抑制、および薬剤過敏症には禁忌です。妊娠中および授乳中の使用は推奨されません。これらの状況では、神経遮断薬は、チック症状の抑制による効果が児へのリスクを上回ると判断される、非常に重度のチック症状にのみ使用できます。ピモジド、および場合によってはフルフェナジンは、カルシウムチャネル遮断により心血管機能障害を引き起こす可能性があります。ピモジドは、先天性QT延長症候群および不整脈には禁忌です。マクロライド系抗生物質（クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン）またはQT間隔を延長する他の薬剤との併用はできません。

毒性効果

神経遮断薬の過剰摂取は、てんかん発作、不整脈、その他の生命を脅かす症状を引き起こす可能性があります。悪性神経遮断薬症候群はまれですが、重篤な症状であり、通常の治療用量の薬剤を服用していても発症する可能性があります。血圧低下、鎮静、急性ジストニアや筋固縮などの重篤な錐体外路系合併症も起こる可能性があります。統合失調症患者において、ピモエイドを高用量（1日80mg）で服用した場合に突然死が報告されています。

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α2アドレナリン受容体作動薬

クロニジンとグアンファシンは、主に降圧剤として使用されます。しかし、クロニジンは長年にわたりチックやADHDの治療に使用されてきました。クロニジンは早期錐体外路症候群や遅発性ジスキネジアなどの重篤な神経学的合併症を引き起こさないため、多くの臨床医が第一選択薬と考えています。しかし、プラセボ対照試験では、一部の患者に効果がないか、部分的にしか効果がないことが示されています。クロニジンは運動チックに最も効果があります。クロニジンの効果は遅れて現れることが多く、3～6週間後に現れます。しかし、クロニジンの主な利点は、トゥレット症候群やADHDの患者によく見られる多動性、脆弱性の増加、睡眠障害、攻撃性などの関連する行動障害の改善です。しかし、多くの患者は、鎮静作用と起立性低血圧のためにクロニジンに耐えられません。特に懸念されるのは、薬剤の使用を突然中止した場合（患者の服薬順守が悪い場合など）に重篤な症状が発現する可能性があることと、クロニジンを服用した小児の突然死が最近報告されていることです。

最近、トゥレット症候群およびADHDの治療において、グアンファシンはクロニジンよりも効果的で副作用が少ない可能性があることが示されました。グアンファシンが関連する行動障害を軽減する能力は、オープン試験だけでなくプラセボ対照試験でも実証されています。

作用機序

低用量では、クロニジンは自己受容体として機能するシナプス前α2アドレナリン受容体を刺激する作用を示します。高用量では、シナプス後受容体も刺激します。この薬剤の作用機序は、ノルアドレナリンの放出を阻害する作用と関連しています。ノルアドレナリン系への作用に加えて、ホモバニリン酸（HMA）濃度の研究から、クロニジンはドーパミン系の活動にも間接的に影響を及ぼすと考えられます。

副作用

クロニジンの主な副作用は、眠気、めまい、徐脈、便秘、口渇、および体重増加です。小児では、治療開始直後に易刺激性および不快気分が発現することがあります。うつ病の出現または悪化の症例も報告されています。クロニジンを突然中止すると、血圧の反跳性上昇、頻脈、精神運動性焦燥、筋肉痛、発汗増加、流涎、および躁病様状態を引き起こす可能性があります。クロニジンの中止に伴いチックが急増し、クロニジンの再投与にもかかわらず長期間持続した症例が報告されています。クロニジン使用中または使用後に小児の突然死が数例報告されています。しかし、これらの症例のほとんどでは、他の要因が死亡に寄与した可能性があり、クロニジンの役割は依然として不明です。

禁忌

クロニジンは、心筋疾患または弁膜疾患（特に左室拍出量制限を伴う場合）、失神、徐脈のある患者には投与を避けてください。腎疾患（心血管疾患のリスクが高まるため）は相対的禁忌です。治療前には心血管疾患の綿密な検査が必要であり、治療中は脈拍、血圧、心電図を定期的にモニタリングすることが推奨されます。

毒性効果

クロニジンの突然の離脱や過剰摂取は、重篤な副作用を引き起こす可能性があります。特に小児は、このような状況において危険にさらされる可能性があります。離脱症候群は、親が医師の指示を厳守することの重要性を理解しておらず、小児が薬を数回服用し忘れた場合によく発生します。クロニジン錠をメチルフェニデートなどの他の薬剤の錠剤と混同し、小児が1錠ではなく3錠服用した場合、過剰摂取が発生する可能性があります。クロニジンは、たとえ少量（例：0.1 mg）でも小児に毒性作用をもたらす可能性があります。過剰摂取の症状には、徐脈、中枢神経抑制、低血圧と交互する高血圧、呼吸抑制、低体温などがあります。

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他の薬によるトゥレット症候群の治療

三環系抗うつ薬はチック症状をわずかに軽減するに過ぎませんが、軽度のチック症状があり、心室頻拍（VHD）、うつ病、または不安症を併発している患者の治療に有効です。三環系抗うつ薬は、チック症状に夜尿症や睡眠障害が伴う場合にも推奨されます。三環系抗うつ薬の使用は、頻脈や心電図変化（QRS、PR、QTc間隔の延長）を引き起こし、心毒性のリスクを高める可能性があります。そのため、心電図、血漿中薬物濃度、バイタルサインの定期的なモニタリングが必要です。三環系抗うつ薬と他の薬剤との相互作用の可能性も考慮する必要があります。デシプラミンおよびイミプラミンの使用に関連している可能性のある突然死が7例報告されています。セレギリンは、チックと心室頻拍（VHD）の併用にも有効である可能性があります。

公開研究では、ニコチンがトゥレット症候群の運動チックおよび音声チックに対する神経遮断薬の効果を増強できることが示されています。科学者は、ニコチンパッチを使用してから24時間後、チックの重症度が大幅に軽減したことを確認しました。改善は平均11日間持続しました（トゥレット症候群の治療が中断されなかった場合）。他の公開研究では、トゥレット症候群の単独療法としてニコチンパッチを使用した場合に同様の結果が得られました。ニコチンは多くの神経伝達物質系に影響を及ぼすことが知られています。ニコチンはニコチン性アセチルコリン受容体を刺激することで、βエンドルフィン、ドーパミン、セロトニン、ノルアドレナリン、アセチルコリン、およびコルチコステロイドの放出を増加させます。しかし、ニコチンがトゥレット症候群の神経遮断薬の効果を増強するメカニズムは不明です。ニコチンの増強効果は、ニコチン受容体拮抗薬メカミラミンによって阻害できます。

ベンゾジアゼピン系薬剤によるトゥレット症候群の治療は、クロナゼパムの使用が最も効果的です。クロナゼパムは以下の場合に使用できます。

1. チック、特に運動チックを抑制するための単独療法として;
2. パニック発作を含む併発する不安障害の治療のため;
3. 神経遮断薬の効果を高める手段として。

トゥレット症候群に対する有益な効果が、オープン試験で示されている薬剤もあります。ナロキソン、抗アンドロゲン剤、カルシウム拮抗薬、リチウム、カルバマゼピンなどです。バクロフェンとドパミン受容体作動薬のペルゴリドは、二重盲検プラセボ対照試験で中等度の有効性を示しています。ボツリヌス毒素注射は、重度の汚言症の症例の一部に使用されています。