トゥレット症候群 - 何が起こっているのか？

トゥレット症候群の病因

遺伝学

トゥレット症候群は、高い（ただし完全ではない）浸透度と多様な表現度を持つ病的遺伝子の単一遺伝子性常染色体優性疾患として遺伝すると考えられており、トゥレット症候群だけでなく、おそらくOCD、慢性チック（XT）、一過性チック（TT）の発症にも発現します。遺伝子解析により、XT（およびおそらくTT）は、トゥレット症候群と同じ遺伝子欠陥の発現である可能性があることが示されています。双子の研究では、一卵性双生児の一致率（すべてのチック変異で77～100%）が二卵性双生児の23%よりも高いことが示されています。同時に、一卵性双生児ではチックの重症度に大きな不一致が見られます。現在、トゥレット症候群遺伝子の染色体局在を特定するための遺伝子連鎖解析が進行中です。

基底核機能不全

トゥレット症候群の病理過程には、主に基底核が関与していると考えられています。パーキンソン病やハンチントン舞踏病などの運動障害は、基底核の機能不全に関連しています。トゥレット症候群患者の基底核に構造的または機能的な変化があることを示す神経画像研究のデータが蓄積されています。たとえば、トゥレット症候群患者の基底核（特に運動を制御するレンズ核）の左側の容積は、対照群よりもわずかに小さかったです。さらに、トゥレット症候群の多くの患者では、通常検出される基底核の非対称性が見られないか、反転しています。別の研究では、トゥレット症候群の患者6人中5人で右側の基底核の活動が著しく低下していることがわかりましたが、健康な対照群では低下は見られませんでした。トゥレット症候群の患者 50 人を対象とした研究では、左側の尾状核、前帯状皮質、および背外側前頭前野の血流低下が明らかになりました。

チックの重症度が一致しない一卵性双生児の定量的MRI研究では、より重症の双生児は右尾状核と左側脳室の容積が相対的に減少していた。また、側脳室の正常な非対称性がないことも確認された。他の脳構造の容積やその非対称性の程度は双生児間で差がなかったが、利き手が一致する双生児はすべて尾状核の正常な非対称性が欠けていた。トゥレット症候群の重症度が一致しない一卵性双生児の研究では、より重症の双生児の尾状核における、ドパミンD2受容体を阻害する放射性医薬品ヨードベナミドの結合レベルは、症状が軽い双生児よりも有意に高かった。このことから、チックの重症度はドパミンD2受容体の過敏性に依存すると示唆できる。一方、双子を対象とした同様の研究では、トゥレット症候群の表現型発現に影響を及ぼす環境要因の重要性が示唆されています。

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神経化学的仮説

トゥレット症候群の病因におけるドパミン作動性機能不全の役割は、ドパミン受容体遮断薬の影響下での症状の緩和、および中枢モノアミン作動系の活性を高める物質（L-DOPA、精神刺激薬）の影響下での症状の増強によって裏付けられています。死後研究では、尾状核および被殻におけるドパミン作動性ニューロン自体またはシナプス前ドパミン再取り込み領域の数の増加が示されています。これらの所見は、線条体のシナプス前ドパミントランスポーターに特異的に結合するリガンドの蓄積が37%増加したことを明らかにした研究によって裏付けられています。ドパミン作動系の関与を裏付けるもう1つの結果は、脳脊髄液中のホモバニリン酸レベルの低下であり、これは中枢神経系におけるドパミン循環の低下を反映している可能性があります。

α2アドレナリン受容体作動薬の治療効果やその他の神経化学的研究から、ノルアドレナリン系の機能不全の可能性が示唆されている。トゥレット症候群の小児および成人では、クロニジンに対する反応として成長ホルモン分泌曲線が平坦化する。トゥレット症候群患者は、対照群およびOCD患者と比較して、脳脊髄液中のNAおよびその主要代謝物である3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール（MHPG）濃度が上昇している。さらに、トゥレット症候群患者では、腰椎穿刺前後の血漿中副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）濃度および尿中NA排泄量が正常範囲を超えて高かった。尿中NA濃度はチックの重症度スコアと相関していた。

研究者らは、トゥレット症候群患者の脳脊髄液中の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（CRF）濃度が、正常値やOCD患者の同様の指標と比較して有意に高いことを発見しました。ストレス反応の発達におけるCRFとNAの相互作用は、不安やストレスの増加に伴うチックの増加を説明できる可能性があります。

トゥレット症候群の病態におけるオピオイド系の関与は、線条体から淡蒼球および黒質への内因性オピオイド投射の損傷を通じて生じる可能性がある。この見解は、線条体のGAM作動性投射ニューロンによるダイノルフィン（内因性オピオイド）の発現、ならびにD1様ドーパミン受容体を介したプロダイノルフィン遺伝子の誘導の可能性を示すデータによって裏付けられている。一方、プレプロエンケファリンをコードする遺伝子は、ドーパミンD1受容体の持続性抑制作用下にある。トゥレット症候群患者ではダイノルフィン含量の変化が認められている。トゥレット症候群の病態には、セロトニン作動性、コリン作動性、そしてアミノ酸メディエーターを介した興奮性および抑制性経路など、他の神経伝達物質系も関与している。

外因性要因

トゥレット症候群の症状の重症度が一致しない一卵性双生児を対象とした研究では、症状の重い双生児は、症状の軽い双生児よりも出生体重が低かったことが示されました。他の外因性因子、特に周産期に作用する因子（毒性物質、母体への薬剤投与、母体ストレスなど）に加え、過熱、コカイン、精神刺激薬、アナボリックステロイドも、トゥレット症候群の表現型発現に影響を及ぼす可能性があります。感染症、特にA群β溶血性連鎖球菌感染症も、何らかの役割を果たしている可能性があります。

一部の科学者は、自己免疫性神経精神疾患は、外見的にはトゥレット症候群として現れるシデナム舞踏病の部分的な発現である可能性があると考えています。この疾患の特徴は、OCD症状の発現、過剰な運動および/または多動性を伴う突然の発症、増悪と寛解を繰り返す波状的な経過、上気道の連鎖球菌感染症の既往歴または臨床徴候の存在などです。急性期には、神経学的検査で筋緊張低下、構音障害、舞踏運動様運動が明らかになることがあります。トゥレット症候群患者では尾状核に対する抗神経抗体の濃度が上昇していることが明らかになっており、これはハスビーがシデナム舞踏病における抗神経抗体の濃度上昇を発見したことと一致しています。最近の研究では、小児期にOCDとチックを発症した患者の一部に、以前リウマチで発見されていたB細胞マーカーが見られることが示されています。

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