頭痛治療薬

頭痛に使われる薬

麦角アルカロイド

麦角アルカロイドは、半世紀以上にわたり、片頭痛および群発頭痛の発作の緩和と予防に広く使用されてきました。これらの薬剤の使用は、対照試験の結果ではなく、主に長期の臨床経験に基づいています。すべての麦角アルカロイドの副作用は類似していますが、ジヒドロエルゴタミンはエルゴタミンよりも頻度と重症度が低くなっています。副作用としては、吐き気、嘔吐、痛みを伴う筋痙攣、脱力感、肢端チアノーゼ、胸痛などが挙げられます。禁忌：妊娠、冠状動脈疾患およびその他の心血管疾患、末梢血管疾患、血栓性静脈炎の既往歴、レイノー現象、コントロール不良の動脈性高血圧、重度の肝機能障害および腎機能障害。

酒石酸エルゴタミンは、片頭痛や群発頭痛の発作を緩和する古典的な治療薬です。エルゴタミンは、カフェイン、フェノバルビタール、ベラドンナアルカロイドなどの他の薬剤と組み合わせて、経口投与、舌下投与、または坐剤として製造されることがよくあります。片頭痛の治療における有効量は、投与経路に応じて0.25～2 mgです。片頭痛発作の発症時に服用すると、エルゴタミンの有効性が大幅に高まります。エルゴタミンを使用する場合、乱用のリスクがあり、断続的な片頭痛発作が慢性的な毎日の頭痛に変化する可能性があります。非常にまれですが、エルゴタミンの乱用は麦角中毒の発症につながり、薬の投与量は通常、週10 mgを超えます。麦角中毒は、末梢チアノーゼ、間欠性跛行、指の壊死、およびさまざまな臓器の梗塞を特徴とします。

群発性頭痛の発作を止めるには、経口投与よりも舌下投与（1～2mg）が作用発現が速いため好ましいです。長年にわたり、エルゴタミンは群発性頭痛の唯一の予防薬であり、2～4mg（経口または坐剤）の用量で使用されていました。一般的に、群発性頭痛の患者はエルゴタミンを忍容性が高いとされています。しかし、他の血管収縮薬と同様に、エルゴタミンは40歳以上の男性には慎重に処方する必要があります。

ジヒドロエルゴタミン（DHE）は、エルゴタミンよりも末梢動脈に対する血管収縮作用が弱い麦角アルカロイドの還元型で、注射剤として入手可能です。最近まで、DHEは重度の片頭痛発作に対する非オピオイド治療の主流でした。エルゴタミンとは異なり、DHEは片頭痛発作が進行している最中でも効果を発揮します。静脈内投与した場合、DHEはエルゴタミンよりも吐き気の発現が少ないですが、DHE注射前に制吐剤を投与することが推奨されます。

片頭痛発作（非片頭痛状態）を緩和するために、DHE は次のように処方されます。

1. 発作の開始時 - 1～2 mg の DHE を筋肉内または皮下に投与します。24 時間以内に 3 mg を超えて再投与することはできません。
2. 重度の発作を背景として、プロクロルペラジン5mgまたはメトクロプラミド10mgを静脈内投与し、10〜15分後に、DHEを2〜3分かけて0.75〜1mgの用量で静脈内投与します。
3. 発作が 30 分以内に治まらない場合は、再度 0.5 mg の DHE を静脈内投与することができます。

DHEの最も一般的な副作用は下痢ですが、経口ジフェノキシレートで治療できます。静脈内DHEの禁忌には、異型狭心症、妊娠、虚血性心疾患、コントロール不良の高血圧、末梢血管疾患、重度の肝疾患および腎疾患などがあります。

DHEは群発性頭痛の発作の緩和にも用いられます（用量0.5～1.0 mg）。二重盲検クロスオーバー試験によると、DHEの鼻腔内投与は発作の重症度を軽減しましたが、発作持続時間は軽減しませんでした。

メチセルジドは1960年代に臨床診療に導入されました。片頭痛および群発頭痛の発作を予防する最初の薬剤の1つでした。メチセルジドが片頭痛発作の頻度、重症度、および持続時間を軽減する能力は、二重盲検比較試験で証明されています。推奨用量は1日2～8mgです。残念ながら、メチセルジドは後腹膜線維症、心膜線維症、または胸膜線維症という形で重篤な合併症を引き起こす可能性があります。これらの合併症は致命的となる可能性があるため、メチセルジドは通常、他の予防策が効果的でない最も重篤な片頭痛の症例に使用されます。線維性合併症は早期段階では可逆的であるため、メチセルジドによる治療を6か月ごとに6～8週間休薬することが推奨されます。後腹膜線維症の初期症状には、尿量の減少や背中や下肢の痛みなどがあります。

メチセルジドは、反復性群発頭痛患者の約70%に効果があります。群発頭痛患者では、薬剤投与期間が通常3か月を超えないため、片頭痛患者よりも線維化合併症の発生率が低くなります。

線維症やエルゴタミンに典型的な副作用に加え、メチセルジドはうつ病、眠気、めまい、末梢浮腫を引き起こす可能性があります。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

カルシウムチャネル拮抗薬（カルシウム拮抗薬）

カルシウム拮抗薬（カルシウム拮抗薬）は、主に高血圧症および血管痙攣の治療に用いられます。当初は、血管痙攣期の発現を抑制する手段として、片頭痛発作の治療薬として提案されました。カルシウム拮抗薬の中で、フルナリジンは片頭痛に最も効果的ですが、米国では承認されていません。ニモジピンを片頭痛に使用した臨床試験では、様々な結果が得られています。他のカルシウム拮抗薬の中で、ベラパミルのみが二重盲検臨床試験で十分な効果が実証されており、頭痛発作の予防に使用できます。

ベラパミルは、片頭痛および群発頭痛の予防治療に1日160～480mgの用量で使用されます。2つの小規模な二重盲検比較試験において、ベラパミルはプラセボと比較して片頭痛発作の予防に効果的であることが示されました。また、オープン試験では、ベラパミルが69%の症例で群発頭痛発作の発生率を低下させたことが示されました。さらに別の二重盲検試験では、ベラパミルは群発頭痛の治療においてリチウムと同等の有効性を示しました。副作用：動脈性低血圧、浮腫、疲労、吐き気、便秘、そしてまれに頭痛。徐脈、心臓伝導障害、洞不全症候群、およびβ遮断薬が必要な場合には禁忌です。

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

抗うつ薬

様々な薬理学的クラスの抗うつ薬は、片頭痛、慢性緊張性頭痛、外傷後頭痛、慢性連日性頭痛の予防治療に広く使用されています。アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、トラゾドンなどの複素環式抗うつ薬は、片頭痛の予防に使用されます。アミトリプチリンの有効性に関するエビデンスは非常に説得力があります。フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬の使用を支持する声は多くありますが、その有効性を裏付ける説得力のあるエビデンスは存在しません。

アミトリプチリンは第三級アミンであり、その頭痛に対する有効性は二重盲検プラセボ対照試験で実証されています。さらに、アミトリプチリンは外傷後頭痛の最も効果的な治療薬の一つであり、慢性緊張性頭痛、および片頭痛と緊張性頭痛の特徴を持つ混合性頭痛の第一選択薬です。片頭痛の場合、アミトリプチリンは10～150 mg/日以上の用量で使用されます（良好な忍容性が必要です）。慢性緊張性頭痛と外傷後頭痛の場合、より高い用量（最大250 mg/日）が必要になる場合があります。治療効果は治療開始後4～6週間で現れることがあります。場合によっては、アミトリプチリンの抗コリン作用による副作用（口渇、頻脈、便秘、尿閉）により、使用が制限されることがあります。その他の副作用としては、てんかん活動閾値の低下、食欲増進、皮膚の光線過敏症の亢進、そして特によく見られる鎮静作用などが挙げられます。鎮静作用を軽減するために、アミトリプチリンは就寝1～2時間前に1回処方されます。治療は低用量（例：10mg/日）から開始し、数週間かけて徐々に増量していきます（例：1～2週間ごとに10mgずつ）。禁忌には、最近の心筋梗塞、他の三環系抗うつ薬またはMAO阻害薬との併用、閉塞隅角緑内障、尿閉、妊娠、心血管疾患、腎疾患、肝疾患などがあります。

ドキセピンは、緊張性頭痛の重症度を軽減できる三環系抗うつ薬です。ドキセピンは1日10～150mgの用量で処方されます。副作用と禁忌はアミトリプチリンと同じです。

マプロチリンは、慢性緊張型頭痛に有効な可能性がある四環系抗うつ薬です。小規模な二重盲検プラセボ対照試験において、マプロチリン75mg/日の投与により、頭痛の重症度が25%減少し、頭痛のない日数が40%増加しました。この薬剤は、うつ病の治療に25～150mg/日の用量で使用されます。頭痛のある患者には、マプロチリンを低用量で試してみることをお勧めします。副作用には、眠気、頻脈、てんかん活動閾値の低下などがあります。禁忌には、最近の心筋梗塞、MAO阻害薬との併用、てんかんなどがあります。

フルオキセチンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬であり、1日20～40mgの投与で片頭痛の重症度を軽減すると報告されています。しかし、大規模なプラセボ対照試験では、1日20mgの投与では片頭痛には効果が見られませんでしたが、慢性連日性頭痛の患者には有意な改善が認められました。フルオキセチンは、慢性緊張性頭痛に対して経験的に使用されることがあります。副作用には、不眠症、腹痛、振戦などがあります。禁忌には、薬剤過敏症、MAO阻害薬の必要性、肝疾患などがあります。

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

抗けいれん薬

フェニトインやカルバマゼピンなどの抗てんかん薬は、長年にわたり片頭痛や顔面痛の治療に経験的に使用されてきました。有効性に関する説得力のあるエビデンスが存在する抗てんかん薬は、バルプロ酸のみです。予備的なデータでは、ガバペンチンとトピラマートが片頭痛に有効である可能性が示唆されています。

バルプロ酸は、比較的最近になって片頭痛の予防に使用されるようになった薬剤です。バルプロ酸またはジバルプロエックスナトリウムが片頭痛発作の頻度を減らすことは、いくつかの二重盲検対照臨床試験で証明されています。小規模なオープン試験では、群発性頭痛および慢性連日性頭痛に対するこれらの薬剤の有効性が示されています。ジバルプロエックスナトリウムによる治療は、1日125～250 mgから開始し、頭痛頻度の有意な減少が達成されるまで、1～2週間ごとに125 mgずつ増量します。有効用量は、1日750～2000 mgを3回に分けて投与します。目標は、最小限の忍容可能な副作用で最大の治療効果を達成することです。バルプロ酸の副作用には、吐き気、眠気、振戦、一時的な脱毛、体重増加、血小板凝集阻害、および肝機能検査値のわずかな変化などがあります。小児では、バルプロ酸はライ症候群に似た症状を引き起こす可能性があります。他の抗てんかん薬と同様に、バルプロ酸には催奇形性があります。妊娠初期に服用した場合、1～2%の児に神経管閉鎖不全がみられます。バルプロ酸の処方禁忌：肝疾患、手術予定、妊娠、血液凝固障害。

ガバペンチンは抗てんかん薬であり、小規模な二重盲検オープンラベル試験において片頭痛発作を予防する可能性がある。副作用は一時的な眠気と軽度のめまいのみである。ガバペンチンは比較的軽度の副作用を有することから有望な薬剤であるが、その抗片頭痛効果についてはより徹底的な研究が必要である。

アセタゾラミドは炭酸脱水酵素阻害剤であり、良性頭蓋内圧亢進症の治療に1日2回500～1000mgを投与します。この薬剤は脳脊髄液の産生を阻害することで作用します。また、頭痛を主な症状とする急性高山病の予防に、1日2回250mgを投与されることもあります。副作用としては、知覚異常、腎結石、食欲不振、胃腸障害、一過性近視、眠気、倦怠感などがあります。スルファニルアミド腎症に類似した腎機能障害の報告が散発的にあります。腎結石、肝不全、または腎不全の患者には禁忌です。

アセトアミノフェンは鎮痛解熱薬であり、650～1000mgの用量で、軽度の片頭痛や緊張性頭痛の治療に非常に効果的であることが多いです。重度の頭痛にはアセトアミノフェンは効果がないことがほとんどですが、バルビツール酸系薬剤、カフェイン、またはオピオイドと併用することで、その効果は著しく高まります。妊娠中の軽度から中等度の頭痛には、アセトアミノフェンを投与する必要があります。アセトアミノフェンの胃への副作用は、NSAIDsに比べてはるかに軽度です。一般的に、治療用量で服用した場合、副作用はまれです。毒性のある量を服用すると、肝壊死を引き起こす可能性があります。

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

ベータ遮断薬

ベータ遮断薬は降圧剤として広く使用されています。臨床試験では、非選択的ベータ遮断薬であるプロプラノロール（40～200 mg/日）、ナドロール（20～80 mg/日）、チモロール（20～60 mg/日）、およびベータアドレナリン受容体遮断薬であるアテノロール（25～150 mg/日）、メトプロロール（50～250 mg/日）の5種類の薬剤で抗片頭痛効果が認められています。これらの薬剤の副作用には、気管支拡張能の低下、動脈性低血圧、徐脈、疲労、めまい、胃腸障害（吐き気、下痢、便秘）、うつ病、睡眠障害、記憶障害などがあります。禁忌: 気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、心不全、心臓伝導障害、末梢血管疾患、血糖値が不安定な糖尿病。

ブスペロンは、アザピロン系の抗不安薬であり、5-HT _1A受容体の部分作動薬です。慢性緊張性頭痛の予防治療において、1日30mgの投与で、1日50mgの投与でアミトリプチリンと同等の効果があると報告されています。副作用：めまい、吐き気、頭痛、易刺激性、興奮。禁忌：本剤に対する過敏症、MAO阻害薬の服用。

ブタルビタールはバルビツール酸系薬剤で、カフェイン（50 mg）、アスピリン（325 mg）、またはアセトアミノフェン（325～500 mg）と併用することで、片頭痛や緊張性頭痛の治療に広く使用されている複数の併用鎮痛剤の一部となります。一部の薬剤にはコデインも含まれています。推奨用量は4時間ごとに2錠ですが、1日6錠を超えて服用しないでください。これらの併用療法は、中等度から重度の頭痛のまれな発作に適しています。ただし、これらの薬剤を週1回以上使用すると、乱用やリバウンド頭痛のリスクがあります。ブタルビタールを使用する場合は、医師と患者の両方が乱用のリスクを認識する必要があります。副作用：眠気、めまい、息切れ、胃腸障害。併用鎮痛剤は、その成分のいずれかに過敏症がある場合、薬物依存の既往歴がある場合、および腎臓および肝臓に病変がある場合は禁忌です。

イソメテプテンムケートは、軽度の血管収縮薬（1カプセルあたり65mg）で、アセトアミノフェン（325mg）および軽度の鎮静剤ジクロルアルフェナゾン（100mg）と併用されます。中等度の緊張性頭痛および片頭痛の緩和に用いられます。頭痛が起こったら、まず2カプセル服用し、その後1時間ごとに1カプセルずつ服用してください。ただし、12時間以内に5カプセルを超えて服用しないでください。副作用：めまい、頻脈、まれに皮膚の発疹。経験上、この薬は他の併用鎮痛薬よりもリバウンド頭痛を引き起こす可能性が低いことが分かっていますが、他の鎮痛薬と同様に、毎日の使用は推奨されません。禁忌：緑内障、重度の肝疾患、腎疾患、または心疾患、動脈性高血圧、MAO阻害薬の服用が必要な場合。

片頭痛重積状態および治療抵抗性群発頭痛の治療では、コルチコステロイドが静脈内投与されることがよくあります。これらの状況では、デキサメタゾンが最もよく使用され、12～20mgが静脈内投与されます。慢性および反復性群発頭痛、ならびに片頭痛重積状態においては、デキサメタゾンの静脈内投与後、または治療開始当初から、プレドニゾロンを経口投与し、徐々に減量します。しかし、群発頭痛におけるコルチコステロイドの有効性は、対照臨床試験で証明されていません。プレドニゾロンは通常、1週間、1日60～80mgの用量で処方され、その後2～4週間かけて徐々に投与を中止します。用量は個別に選択する必要があります。副作用：高ナトリウム血症、低カリウム血症、骨粗鬆症、股関節の無菌性壊死、胃潰瘍、消化管出血、高血糖、高血圧、精神障害、体重増加。コルチコステロイドは、結核菌感染症または全身性真菌感染症、眼ヘルペス、およびこれらの薬剤に対する過敏症の既往歴がある場合には禁忌です。

炭酸リチウムは、発作性および慢性群発頭痛の予防治療に使用されます。その有効性は20件以上のオープン臨床試験で実証されています。この薬は治療域が狭いため、治療中は投与後12時間で血清リチウム濃度を検査することが推奨されます。血中の治療濃度は0.3～0.8 mmol / lです。群発性頭痛では、リチウムは低血中濃度でも治療効果を発揮します。NSAIDsおよびチアジド系利尿薬を併用すると、血清中のリチウム濃度が上昇する可能性があります。リチウムの1日投与量は平均600～900 mgですが、血清中の薬物濃度を考慮して調整する必要があります。副作用：手の震え、多尿、喉の渇き、吐き気、下痢、筋力低下、運動失調、調節障害、めまい。禁忌: 重度の疲労、腎臓病および心臓病、脱水症、ジナトリム血症、利尿薬またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤の服用が必要な場合。

メトクロプラミドはベンザミド誘導体で、重度の片頭痛発作の緩和のためにNSAIDsまたはDHEと併用されることが多い。二重盲検試験において、メトクロプラミド（10mg静脈内投与）は、救急外来における重度の片頭痛発作の単独投与において、プラセボよりも優れた緩和効果を示した。他の試験では、メトクロプラミドをエルゴタミンに追加投与した場合、吐き気の緩和効果や鎮痛効果の増強は示されていなかったため、これはやや意外な結果である。推奨用量：5～10mg静脈内投与。副作用：アカシジア、眠気、ジストニア反応。禁忌：神経遮断薬の服用、妊娠、授乳、褐色細胞腫。

神経遮断薬は、救急外来において、重度の片頭痛発作を緩和するために、オピオイド鎮痛薬や血管収縮薬の代替薬として使用されます。これらの薬剤の有益な効果には、制吐作用、消化管運動促進作用、鎮静作用が挙げられます。

クロルプロマジンはフェノチアジン系の神経遮断薬で、血管作動薬やオピオイドが禁忌または無効の場合に、重度の片頭痛発作に用いられることがあります。小規模な二重盲検並行試験では、クロルプロマジンによる鎮痛効果は統計的に有意ではありませんでした。より大規模な盲検比較試験では、クロルプロマジンは静脈内メペリジンまたはジヒドロエルゴタミンよりも有意に効果的でした。静脈内投与の必要性、動脈性低血圧、眠気、アカシジアの発生の可能性が、クロルプロマジンの使用を制限しています。クロルプロマジンを投与する前に、静脈内注入システムを構築し、等張塩化ナトリウム溶液500 mlを投与する必要があります。この後、クロルプロマジン10 mgを投与し、1時間後に同じ用量を繰り返すことができます。投与後は定期的に血圧を測定する必要があり、患者は1時間ベッドで安静にする必要があります。クロルプロマジンの代わりに、プロクロルペラジンを10mg静脈内投与することができます。等張液による予備点滴は不要です。必要に応じて、30分後に再投与してください。副作用：起立性低血圧、眠気、口渇、ジストニア反応、悪性神経遮断薬症候群。神経遮断薬は、過敏症がある場合、および中枢神経系を抑制する他の薬剤を服用する必要がある場合には禁忌です。

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

非ステロイド性抗炎症薬

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、シクロオキシゲナーゼの活性を阻害することで、鎮痛、抗炎症、解熱作用を発揮します。シクロオキシゲナーゼ阻害は、炎症誘発性プロスタグランジンの生成と血小板凝集を阻害します。これらの薬剤は、片頭痛や緊張性頭痛の発作を緩和するだけでなく、片頭痛やその他の頭痛の短期的な予防療法にも使用できます。この点において、薬剤の予防効果と血小板機能阻害能を相関させることは困難です。適切な臨床試験で得られるような、様々なNSAIDsの有効性を比較したデータは存在しません。

NSAIDs は、片頭痛や緊張性頭痛などの一次性頭痛の治療に最もよく使用されます。

準備	初期投与量（mg）	反復投与量（mg）
アスピリン	900～1000	975
イブプロフェン	600～800	600
ケトプロフェン	50～75歳	50
ナプロシン	500-825	500
ナプロキセン	550	275
ケトロラク（経口）	20	10
インドメタシン（坐剤）	50	-

さらに、一部のNSAIDsは片頭痛の予防に効果的です。具体的には、アスピリン675mgを1日2回、ナプロシン250mgを1日2回、ナプロキセン550mgを1日2回、ケトプロフェン50mgを1日3回、メフェナム酸500mgを1日3回服用します。ナプロキセンは、特に治療が難しい月経性片頭痛の治療に効果があることが、対照試験で示されています。

NSAIDsの副作用は、主に消化管への悪影響と関連しています。具体的には、消化不良、下痢、胃炎、出血の増加などが挙げられます。高用量を長期使用すると、腎機能障害を引き起こす可能性があります。また、血中薬物濃度が毒性レベルに達すると、耳鳴りが生じる可能性があります。禁忌：消化性潰瘍、他のNSAIDsに対する過敏症、慢性抗凝固療法、肝疾患または腎疾患、12歳未満の方。

インドメタシンはメチル化インドール誘導体です。この薬剤は、慢性発作性片頭痛、良性咳嗽性頭痛、運動や性行為による頭痛、特発性刺痛性頭痛など、比較的まれな種類の頭痛に特有の効果を発揮します。

これらのタイプの頭痛の治療は、まず25mgを1日2回服用することから始め、数日ごとに発作が治まるまで増量します。このため、場合によっては1日150mgまで増量する必要があります。症状が安定したら、徐々に最小有効量（通常は1日25～100mg）まで減量します。有効量には大きな個人差があります。維持用量の投与を中止すると頭痛が再発することがよくありますが、長期寛解も可能です。

インドメタシンは長期使用により、消化不良、胃潰瘍、消化管出血などの重篤な胃腸合併症を引き起こす可能性があります。また、めまい、吐き気、出血性発疹などの副作用も考えられます。これらの副作用の可能性を低減するために、最小限の有効量を見つけることが重要です。インドメタシンは錠剤よりもエリキシル剤や坐剤の形で服用すると忍容性が高くなります。禁忌：薬剤過敏症、気管支喘息、NSAIDs使用時の蕁麻疹および鼻炎、消化性潰瘍。

ケトロラクトレメタミンは、錠剤と注射液の形で入手可能な強力な非ステロイド性抗炎症薬です。この薬は、麻薬性鎮痛剤の代替として、特に吐き気や嘔吐を伴う重度の片頭痛発作の治療に筋肉内投与（60～90 mg）することができます。しかし、ある研究では、この高価な治療法はDHEとメトクロプラミドの併用よりも効果が劣ると報告されています。しかし、一部の患者ではケトロラクは良好な効果を示し、静脈内投与が困難な場合や、DHEやスマトリプタンなどの血管作動薬が禁忌である場合に特に有用です。副作用：胃腸障害、動脈性低血圧、皮膚発疹、気管支痙攣、出血増加など、短期間の使用でも起こり得ます。他のNSAIDsと同様に、ケトロラクは長期使用により腎症を引き起こす可能性があります。禁忌は他のNSAIDsと同様です。

オピオイド（麻薬性）鎮痛剤

オピオイド（麻薬性）鎮痛薬は、中等度から重度の片頭痛、緊張型頭痛、群発頭痛の発作に対し、経口投与用の配合剤で広く使用されています。さらに、救急外来では、重度の片頭痛発作を緩和するために、筋肉内または静脈内オピオイド（例：メペリジン）がしばしば使用されます。副作用としては、眠気、めまい、吐き気、嘔吐、便秘、運動失調、依存性などがあります。麻薬性鎮痛薬の使用禁忌には、過敏症、薬物依存、またはMAO阻害薬の必要性などがあります。慢性緊張型頭痛の治療では、他のすべての代替療法が尽くされるまで、経口または鼻腔内オピオイドの使用は避けるべきです。ただし、妊娠や重度の血管疾患など、特定の状況では、オピオイド鎮痛薬が唯一の治療法となる場合があります。オピオイド鎮痛剤には、コデイン（15～60mg）、ヒドロコドン（2.5～10mg）、オキシコドン（5～10mg）、プロポキシフェン（65～200mg）、メペリジン（50～100mg）が含まれます。ブトルファノールの鼻腔内投与による乱用リスクは低いという意見が以前から表明されていますが、片頭痛患者は自発的に薬剤の用量を増やす傾向が非常に高いことが知られています。

慢性頭痛にオピオイドを処方する前に、治療の目的、投与量、期間を明確に定義する必要があります。リバウンド頭痛や依存の可能性についても患者と詳細に話し合う必要があります。

メペリジンは制吐剤との併用で、その有効性を裏付ける二重盲検プラセボ対照臨床試験がないにもかかわらず、救急外来において重度の片頭痛発作の治療に広く使用されています。ある比較試験では、メペリジンはDHEよりも有効性が低いことが示されました。メペリジンは、主に重度の発作頻度が低い患者、および他の薬剤が禁忌となっている患者（重度の末梢疾患、脳疾患、冠動脈疾患、妊娠など）に使用すべきです。

スマトリプタンはセロトニン受容体作動薬であり、髄膜血管の血管収縮を引き起こし、髄膜血管の神経性炎症を抑制します。大規模二重盲検臨床試験では、スマトリプタン6 mgを皮下投与すると、患者の80％で1時間以内に頭痛が有意に軽減しましたが、プラセボでは22％の症例でのみ頭痛が軽減しました（Moskowitz、Cutrer、1993）。スマトリプタン投与後、吐き気、嘔吐、光恐怖症、音恐怖症の軽減も認められました。この薬は、発作開始から4時間以内に投与した場合、同様に効果的でした。錠剤（25 mgおよび50 mg）で服用した場合、薬の作用ははるかに遅くなりました。現在、スマトリプタンの鼻腔内投与用の剤形も製造されています。この薬は20 mgの用量で鼻腔内投与され、この場合、効果は15〜20分以内に現れます。

スマトリプタンの皮下投与は、群発頭痛の発作を速やかに緩和します。二重盲検プラセボ対照試験では、スマトリプタンは患者の4分の3において15分以内に疼痛と強膜内への注入を軽減しました。群発頭痛患者のかなりの割合が中年男性であり、彼らは冠動脈疾患のリスクが高いため、このカテゴリーの患者ではスマトリプタンなどの血管収縮薬は慎重に使用する必要があります。

スマトリプタンの副作用は通常一過性で、頭部、首、胸部の圧迫感、首や頭皮のチクチク感、そして時にはめまいなどが含まれます。禁忌：虚血性心疾患の診断または疑い、妊娠、血管攣縮性狭心症、コントロール不良の高血圧。

フェネルジンは、他の治療に抵抗性のある患者の片頭痛発作を予防するため、1日15～60 mgの用量で使用されることがあるMAO阻害剤です。その有効性に関する唯一のエビデンスは、他の治療に反応しない重度の片頭痛患者25人を対象としたオープン試験から得られました。これらの患者には、最長2年間、1日45 mgのフェネルジンが投与されました。そのうち20人の頭痛頻度が50%以上減少しました。フェネルジンとスマトリプタンの組み合わせは安全であると考えられます（Diamond、1995年）。チラミン含有製品の摂取後または交感神経刺激薬の投与後に高血圧クリーゼを起こす可能性があるため、フェネルジンの使用は制限されます。フェネルジンは主に、他の治療に抵抗性のある重度の片頭痛に適応となります。その他の副作用としては、起立性低血圧、尿閉、胃腸障害、肝毒性、射精障害などがあります。フェネルジンは、交感神経刺激薬（点鼻薬、抗喘息薬、食欲抑制薬、他のMAO阻害薬、ジベンザピン誘導体抗うつ薬など）と併用しないでください。フェネルジンを服用している患者は、発酵チーズ、アルコール飲料、ザワークラウト、ソーセージ、レバー、豆類など、チラミンを含む食品の摂取を制限してください。フェネルジンの禁忌には、褐色細胞腫、心不全、肝機能障害などがあります。

フロセミドはループ利尿薬であり、良性頭蓋内圧亢進症の治療において、脳脊髄液産生を抑制する手段として、1日40～160mgの用量で使用されることがあります。フロセミドを服用している患者は、カリウムの摂取量を増やす必要があります。副作用：吐き気、嘔吐、食欲不振、黄疸、血管炎、耳鳴り、めまい、調節障害、貧血、血小板減少症、皮膚炎、起立性低血圧、低カリウム血症。禁忌：過敏症および妊娠。

シプロヘプタジンは、特に抗ヒスタミン薬として広く使用されています。さらに、1日4～24mgの用量で、小児および成人の片頭痛発作の予防、そして時には群発頭痛の予防にも使用されます。あるオープン試験では、1日12～24mgの用量でシプロヘプタジンを投与したところ、100人中15人の患者で頭痛発作が完全に消失し、さらに31%の患者で有意な改善が見られました。別のオープン試験では、65%の症例で有効性が認められました。副作用：眠気、口渇、尿閉、体重増加。禁忌：緑内障、薬剤過敏症、MAO阻害薬の必要性、消化性潰瘍、前立腺肥大症、幽門十二指腸閉塞。

セロトニン作動薬

セロトニン（5-HT）は、片頭痛の病因を議論する際に最も頻繁に言及される神経伝達物質です。しかし、片頭痛の発症への関与を示す証拠のほとんどは間接的です。例えば、発作時には、血小板中の5-HT濃度が30%、血漿中の5-HT濃度が60%減少します。生体アミンの貯蔵量を減少させるレセルピンは、おそらく細胞内貯蔵庫からの5-HTの放出を増加させることで、片頭痛患者に非定型頭痛を引き起こします。同様に、抗うつ薬トラゾドンの主要代謝物であるクロロフェニルピペラジン（CPP）は、5-HT _2B受容体と5-HT _2C受容体を活性化することで、ヒトに片頭痛様疼痛を引き起こす可能性があります。おそらく、5-HT が片頭痛の発症に関与していることを示す最も説得力のある証拠は、5-HT 受容体と相互作用して片頭痛発作を緩和する薬剤 (麦角アルカロイドおよびスマトリプタン) または発作を予防する薬剤 (メチセルジド、ピゾチフェン、シプロヘプタジン) の能力です。

現在、薬理学的手法と分子クローニングにより、15種類の5-HT受容体が同定されています。片頭痛を止める薬と片頭痛を予防する薬は作用機序が異なる可能性が高いため、別々に検討されます。

抗片頭痛薬。麦角製剤の片頭痛に対する有効性は1920年代に確立されていましたが、5-HT受容体と相互作用する能力は1950年代まで知られていませんでした。薬理学的には、これらの薬剤は非選択性が高く、事実上すべてのモノアミン受容体と相互作用します。片頭痛に対するこれらの薬剤の効果は、当初は交感神経活動の亢進によるものと考えられていました。GrahamとWolff（1938）は、エルゴタミンの有効性は頭蓋外血管に対する血管収縮作用によるものだと示唆しました。スマトリプタンは、血管収縮性5-HT受容体を活性化できる薬剤の体系的な探索の結果として、比較的最近開発されました。しかし、スマトリプタンおよび麦角アルカロイドの抗片頭痛効果における血管収縮の役割は依然として不明です。三叉神経節または三叉脳幹核のニューロンの受容体の活性化も同様に、あるいはおそらくそれ以上に重要である可能性があります。

神経性炎症は、血管性頭痛の病因および抗片頭痛薬の作用機序において重要な役割を果たしていると考えられています。このプロセスは血管拡張、血漿タンパク質の血管外漏出を伴い、三叉神経血管感覚線維からのサブスタンスP、ニューロキニンA、CGRPなどの血管作動性ペプチドの放出によって媒介されます。タキキニンは、内皮受容体に作用することで、内皮依存性血管拡張と血管透過性亢進の両方を引き起こします。CGRPは、血管平滑筋細胞上の受容体を活性化することで血管拡張を引き起こします。片頭痛発作の病因における神経性炎症の重要性を示す証拠がいくつかあります。特に、片頭痛発作を止めるために使用される用量と同等の用量のエルゴタミンとスマトリプタンが、三叉神経ニューロンの電気刺激によって引き起こされるラットの硬膜の炎症プロセスを阻害することが示されている。これらの薬剤は、電気刺激から45分後に投与された場合でも炎症反応を抑制します。さらに、オピオイド、バルプロ酸、アスピリンなど、片頭痛発作に効果があるものの5-HT受容体には作用しない他の薬剤も、血漿タンパク質の血管外漏出を阻害します。