てんかん - 治療
最後に見直したもの： 06.07.2025
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てんかんの薬物治療
臭化物塩は、初めて効果を発揮した抗てんかん薬でした。1850年頃から、臭化物は性欲を抑えることでてんかんの重症度が軽減されるという誤った考えのもと使用されていました。臭化物には抗てんかん作用がありましたが、毒性があったため、60年後にバルビツール酸系薬剤が導入されると使用されなくなりました。フェノバルビタールはもともと鎮静剤および催眠剤として使用されていました。そして、その抗てんかん作用が偶然発見されました。フェノバルビタールの化学誘導体である他の抗てんかん薬も徐々に利用可能になりました。例えば、1938年に開発されたフェニトインは、最初の非鎮静性抗てんかん薬でした。一方、1950年代に導入されたカルバマゼピンは、もともとうつ病や疼痛の治療に使用されていました。バルプロ酸は当初、溶媒としてのみ使用されていましたが、抗てんかん薬として試験されていた化合物を溶解するために使用された際に、その抗てんかん特性がまったく偶然に発見されました。
てんかんに対する薬物治療の可能性は、実験動物をモデルとして作製された実験モデル、例えば最大電撃を用いて検証されます。この場合、電気ショックを受けたマウスまたはラットにおける強直発作を抑制する薬剤の能力が試験されます。最大電撃に対する保護能力は、部分発作および二次性全般化発作に対する薬剤の有効性を予測することを可能にします。フェニトインの抗てんかん作用は、この方法を用いて発見されました。
1950年代初頭、エトスクシミドは欠神発作（小発作）に効果があることが示されました。興味深いことに、この薬剤は最大電撃による影響を抑制しないものの、ペンチレンテトラゾール（PTZ）誘発性の発作を抑制することが知られています。そのため、ペンチレンテトラゾールによる発作は、抗欠神発作薬の有効性を評価するためのモデルとなっています。ストリキニーネ、ピクロトキシン、アリルグリシン、N-メチル-D-アカンカペートなどの他のけいれん薬によるてんかんも、てんかん治療薬の有効性を評価するために用いられることがあります。ある薬剤が、ある薬剤による発作には効果があり、別の薬剤による発作には効果がない場合、特定の発作型に対する選択性を示している可能性があります。
最近では、キンドリング発作やその他の複雑部分発作モデルが、てんかんに対する薬物治療の有効性を検証するために用いられています。キンドリング発作モデルでは、脳深部に埋め込まれた電極を介して電気ショックを与えます。電気ショックは当初は後遺症を残しませんが、数日または数週間にわたって繰り返すと、複雑な放電が発生し、それが持続して発作を引き起こす傾向があります。このような状態は、動物は「キンドリング」（英語のkindlingは「点火」、kindlingは「燃える」という意味）状態にあると言われています。キンドリング発作は、側頭葉てんかんに有効な可能性のある薬剤の有効性を評価するために用いられます。グルタミン酸の類似体であるカイニン酸は、側頭葉の深部構造に選択的な毒性作用を示すため、側頭葉てんかんモデルの作成にも用いられることがあります。ラットやマウスのいくつかの系統は、様々なタイプのてんかんモデルの作成に用いられています。この点で特に興味深いのは、ラットの欠席モデルの作成です。
てんかん薬の有効性は、発作の種類に応じて異なる実験モデルを用いて評価されますが、実験モデルにおける効果とヒトにおける特定のてんかんに対する効果との間には、必ずしも相関関係があるわけではありません。一般的に、複数のてんかん実験モデルにおいて比較的毒性のない用量で効果を示す薬剤は、臨床現場においてもより効果的である傾向があります。しかし、実験モデルにおける効果の実証は、ヒトにおける薬剤の試験に必要な最初のステップに過ぎず、その薬剤がヒト患者において安全かつ有効であることを保証するものではありません。
抗てんかん薬の開発はいくつかの段階を経てきました。臭化物は誤った理論の時代、フェノバルビタールは偶然の発見の時代、プリミドンとメホルバルビタールはフェノバルビタールの模倣の時代、フェニトインは最大電気ショック法を用いた抗てんかん薬の試験の時代を象徴しています。新しい抗てんかん薬のほとんどは、脳内の神経化学系に選択的に作用することを目的として開発されました。例えば、ビガバトリンとチアガビンは、シナプスにおけるGABAの利用可能性を高めます。前者はGABA代謝を阻害し、後者はニューロンとグリア細胞におけるGABAの再取り込みを阻害します。ラモトリギンとレマセミドの作用は、グルタミン酸放出の阻害、またはその受容体の遮断に部分的に関連しています。フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、フェルバメート、ラモトリギンなどの薬剤は、ニューロン内のナトリウムチャネルに作用し、その結果、これらのチャネルは不活性化後もより長時間閉じた状態を保ちます。この持続的な閉鎖により、軸索が次の活動電位を過度に速く発生させることが抑制され、放電頻度が低下します。
将来、てんかんの新たな治療法の開発は、てんかんの発症に関与する遺伝子とその産物に関する知識に基づいて行われる可能性が高い。遺伝子変異によって失われた化合物を補充することで、てんかんを抑制するだけでなく、治癒につながる条件が整う可能性がある。
てんかんの薬物治療を選択する際には、いくつかの側面を考慮する必要があります。まず、抗てんかん薬を処方する必要があるかどうかを判断する必要があります。例えば、知覚異常や最小限の運動活動のみを呈する単純部分発作は、治療を必要としない場合があります。欠神発作や複雑部分発作であっても、患者を煩わせず、転倒やけがのリスクがなく、車の運転や危険な機械の近くでの作業が必要ない場合は、治療を必要としない場合があります。さらに、脳波、MRI、臨床検査に変化が認められない場合、原因不明の全般性強直間代発作患者の50%は再発しないため、単発の発作には抗てんかん薬が必要ない場合もあります。再発した場合は、抗てんかん薬による治療を開始する必要があります。
てんかん治療は必ずしも生涯にわたる必要はありません。場合によっては、薬を徐々に中止することができます。特に、てんかん発作が2～5年以上消失している場合、MRIで脳の構造変化が認められない場合、遺伝性疾患（例：てんかん活動が生涯にわたって持続する若年性ミオクロニーてんかん）が確認されない場合、てんかん重積の履歴がない場合、背景脳波でてんかん活動が認められない場合には、この方法が当てはまります。しかし、このような状況下でも、てんかんの薬物治療を中止してから1年以内に発作が再発する可能性は3分の1あります。したがって、患者には抗てんかん薬の服用を中止してから3か月間は車の運転を控えるよう指導する必要があります。残念ながら、多くの患者は車の運転を制限する必要があるため、抗てんかん薬の服用中止をためらいます。
てんかんの薬物治療の基本原則
- 薬物治療を開始することが適切かどうかを判断します。
- 治療の予想期間を推定します。
- 可能であれば、単独療法に頼ってください。
- 最も簡単な薬の服用方法を処方します。
- 提案された治療法に従う患者の意欲を強化します。
- てんかんの種類を考慮して、最も効果的な薬を選択してください。
抗てんかん薬の服用レジメンは可能な限りシンプルであるべきです。レジメンが複雑になるほど、患者がそれに従うことが難しくなるからです。したがって、1日1回服用する場合、1日に2回、3回、または4回服用する必要がある場合よりも、患者が治療レジメンを破る可能性ははるかに低くなります。最悪のレジメンは、異なる薬を異なる時間に服用しなければならないレジメンです。てんかん患者の約80%に効果がある単剤療法は、多剤併用療法よりも単純であり、薬物相互作用を回避することができます。
一部の薬剤によるてんかん治療は、副作用を避けるため、徐々に開始する必要があります。特にカルバマゼピン、バルプロ酸、ラモトリギン、プリミドン、トピラマート、フェルバマート、ビガバトリンがこれに該当し、これらの薬剤の治療用量は数週間から数ヶ月かけて徐々に決定されます。同時に、フェニトイン、フェノバルビタール、ガバペンチンによる治療は、治療用量から開始できます。治療計画は事前に検討し、患者とその家族に書面で伝える必要があります。さらに、副作用が最も起こりやすい治療開始時には、患者との連絡を維持することが重要です。
薬剤の変更は困難な場合があります。新しい薬剤の用量を徐々に増やす場合、通常、新しい薬剤の治療用量に達するまで、最初の薬剤を中止することは推奨されません。この予防措置を講じないと、移行期間中に患者が発作を起こす可能性があります。このアプローチの欠点は、2つの薬剤の作用が重複するため、毒性が増す可能性が高くなることです。治療の変更中に以前から使用していた薬剤を中止する場合は、一時的な副作用やてんかんの発症の可能性について患者に警告する必要があります。
血中薬物濃度の測定は治療の調整に有用ですが、過度に使用すべきではありません。患者がてんかんを患っており、薬物毒性の兆候がない限り、通常は血中濃度をモニタリングする必要はありません。2種類以上の薬剤が処方されている場合、どの薬剤が毒性を引き起こしているかを特定する必要がある状況では、血中濃度の測定が有用です。
抗てんかん薬の選択
部分てんかんにはカルバマゼピンまたはフェニトインが第一選択薬です。一方、一次性全般発作にはバルプロ酸が推奨されますが、部分発作においてはカルバマゼピンよりもやや効果が低いです。ほとんどの抗てんかん薬の有効性は同等であるため、副作用の可能性、使いやすさ、費用を考慮して選択することができます。なお、提示された推奨事項は著者の意見を反映したものであることを強調しておきます。特定の発作に対する特定の薬剤の使用に関する推奨事項の中には、FDAの正式な承認をまだ受けていないものもあります。
部分てんかん発作
カルバマゼピンとフェニトインは、部分発作の治療に最もよく用いられる薬剤です。これらの薬剤のいずれかが効果がない場合、通常は別の薬剤を単剤療法として試すべきです。バルプロ酸は、単剤療法で使用する際に、第三の薬剤として使用されることがあります。より一般的には、カルバマゼピンもフェニトインも効果がない場合は、これらの薬剤のいずれかをバルプロ酸、ガバペンチン、ラモトリギン、ビガバトリン、またはトピラマートと併用します。フェノバルビタールとプリミドンは補助療法または第二選択の単剤療法として使用されますが、強い鎮静作用を引き起こす可能性があります。フェルバメートも単剤療法として有効ですが、再生不良性貧血や肝障害を引き起こす可能性があります。
大規模臨床試験において、フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、プリミドンを比較したところ、4つの薬剤はほぼ同等の効果を示しましたが、プリミドンを服用した患者は眠気のために試験を中止する確率が高かったことがわかりました。しかし、全体としてはカルバマゼピンが最も優れたてんかん抑制効果を示しました。この結果はその後、別の研究でも確認されました。
二次性全般てんかん発作
二次性全般発作の場合、部分発作と同じ薬が使用されます。
欠席
欠神発作（小発作）の第一選択薬はエトスクシミドです。欠神発作が強直間代発作を伴い、エトスクシミドが無効の場合は、バルプロ酸が使用されます。しかし、肝毒性の可能性があり、比較的高価なため、バルプロ酸は単純欠神発作の第一選択薬ではありません。フェニトインとカルバマゼピンは欠神発作には効果がありません。さらに、このタイプのてんかんでは、これらの薬剤は症状を悪化させる可能性があります。ラモトリギンも欠神発作に有効ですが、この適応症は米国では正式に承認されていません。ベンゾジアゼピンは全般発作の治療に有用ですが、鎮静作用と耐性形成による効果低下の可能性のため、その使用は制限されています。
一次性全般性強直間代発作
バルプロ酸は、特にミオクロニー発作を伴う一次性全般性強直間代発作の第一選択薬です。フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、ラモトリギン、トピラマートもこのタイプのてんかんに効果がある可能性があります。
ミオクロニー発作
ミオクロニー発作はバルプロ酸によく反応しますが、ベンゾジアゼピン、ラモトリギン、トピラマートなどの他の薬剤もこのタイプのてんかんに効果がある可能性があります。
脱力発作
脱力発作はしばしば治療が困難です。バルプロ酸やクロナゼパムなどのベンゾジアゼピン系薬剤は、このタイプのてんかんに効果がある可能性があります。ラモトリギン、ビガバトリン、トピラマートといった新世代の薬剤も効果がある可能性があります。フェルバメートは脱力発作に効果があることが示されていますが、潜在的な毒性があるため、その使用は制限されています。
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てんかんの神経外科治療
抗てんかん薬は患者の70～80%に効果があります。残りの患者では、薬剤の使用によって良好な発作コントロールが得られないか、許容できない副作用を引き起こします。良好な発作コントロールの基準は非常に曖昧です。米国の多くの州では、過去12ヶ月間に少なくとも1回の発作を経験している患者は運転免許を取得できません。そのため、良好な発作コントロールの基準は、1年間発作がない状態とされる場合もあります。しかし、許容されるコントロールレベルはしばしば低く設定されすぎています。例えば、多くの医師は、月に1～2回、あるいは数ヶ月に1回程度の発作であれば許容範囲だと考えています。しかし、たった1回の発作でさえ、てんかん患者の生活の質に大きな影響を与える可能性があります。この点において、てんかん専門医の役割は、治療医と患者に、発作に伴う制限への適応と受容だけでなく、より良い発作コントロールへの欲求を植え付けることです。
抗てんかん薬で発作を抑制できないてんかん患者は、外科的治療の対象となる場合があります。米国では、外科的治療の対象となるてんかん患者は約10万人と推定されています。米国では年間数千件の手術しか行われていないため、てんかんの外科的治療の可能性は十分に活用されていません。手術費用は5万ドルにも達することもあり、この治療への関心を削ぐ要因となっていますが、経済分析によると、手術が成功すれば5年から10年で費用を回収できることが示されています。患者が仕事に復帰し、通常の生活を送ることができれば、費用はさらに早く回収されます。てんかん手術は補助的な治療ですが、一部の患者にとっては、てんかんを完全に治す最も効果的な方法と言えるでしょう。
てんかんの外科的治療を成功させるには、てんかん焦点の正確な位置特定が不可欠です。手術は通常、扁桃体、海馬、海馬傍回皮質を含む左右の内側側頭葉構造で生じたてんかんを除去します。両側性側頭葉てんかんの場合、両側側頭葉切除は記憶と再現の両方に障害を伴う重度の記憶障害を引き起こすため、外科的治療は不可能です。外科的治療において、てんかん活動の経路は決定的な重要性を持ちません。手術の標的は、てんかん活動を発生させる領域、すなわちてんかん焦点です。二次性全般化強直間代発作は、その発生源である焦点を除去した場合にのみ除去できます。
てんかん手術の最も一般的な対象は側頭葉です。大脳半球の他の領域でもてんかん手術は成功しますが、側頭葉外手術の対象と範囲は明確に定義されていません。例外として、海綿状血管腫、動静脈奇形、外傷後瘢痕、脳腫瘍、膿瘍、脳異形成など、てんかんを引き起こす病変を切除する手術があります。
側頭葉手術を検討する前に、心因性発作など、てんかんに類似する病態を除外することが重要です。この点において、脳波はてんかん焦点の局在を特定するために重要です。発作間欠期のピークは焦点の位置を示す可能性がありますが、てんかん発作の開始時に記録される電気活動ほど重要ではありません。そのため、手術が予定されている患者は通常、病院でビデオ脳波モニタリングを受け、典型的な発作を数回記録します（通常は抗てんかん薬の投与を中止します）。すべての発作が片方の側頭葉の前部または中部の同じ焦点で発生する場合、手術治療の予後は最も良好です。
術前検査のもう一つの重要な部分はMRIです。これは、てんかん発作の原因となる可能性のある疾患を除外し、中側頭葉硬化症を検出するために行われます。中側頭葉硬化症はMRIで必ずしも検出できるわけではありませんが、その存在は側頭葉がてんかんの原因であるという事実を強く裏付ける証拠となります。
陽電子放出断層撮影（PET）は、脳におけるブドウ糖の利用度を測定する検査です。まず、患者に11C-フルオロデオキシグルコースを静脈内注射します。このグルコースは脳細胞に蓄積されます。陽電子同位体は、放射性医薬品が脳内に浸透した各部位で崩壊します。断層撮影画像を用いて、放射性ブドウ糖の分布を画像化します。側頭葉にてんかん焦点を持つ患者の約65%において、発作と発作の間に側頭葉に蓄積されるブドウ糖の量は、反対側の脳よりも少なくなります。部分発作中にPET検査を行うと、側頭葉てんかん焦点は、反対側の脳の同じ部位よりもはるかに多くのブドウ糖を吸収します。
神経心理学的検査は、言語領域の障害（通常は優位半球（通常は左半球）の損傷を反映）、または絵、顔、形状を認識する能力（通常は右半球の損傷を反映）を検出するために行われます。性格検査も有用であり、この患者群に非常に多くみられるうつ病の診断を可能にします。術後の心理社会的リハビリテーションは、てんかんの緩和に加えて、生活の質の向上も目的としているため、治療全体の成功に不可欠です。
ワール試験（頸動脈内アモバルビタール試験とも呼ばれる）は、外科的治療が予定されているてんかん患者の言語機能と記憶機能の局在を特定するために行われます。頸動脈にアモバルビタールを注入することで、大脳半球の片方の機能を停止させます。薬剤投与後5～15分後に言語機能と記憶機能を確認します。原則として、優位半球（言語機能の観点から）の側頭葉に対しても手術を行うことができますが、この場合、大脳新皮質の除去は、優位半球以外への介入よりもはるかに慎重に行う必要があります。頸動脈への注入後に全身性健忘が認められる場合は、術後に重度の記憶障害が発生する可能性があることを示す危険な兆候です。
一部の患者では、外科的治療が適応となるにもかかわらず、脳波モニタリングを行っても表面電極を用いててんかん焦点を明確に特定することができません。このような場合、てんかん活動を引き起こすと考えられる脳領域に電極を埋め込む、あるいはグリッド状またはストリップ状の特殊な電極を脳表面に直接配置する侵襲的処置が適応となります。これらの電極を用いることで、脳の個々の領域に電気刺激を与え、その機能を明らかにすることも可能になります。この大胆とも言える処置は、てんかん焦点が言語領域や感覚運動領域に近接しており、その境界を極めて正確に特定する必要がある場合に用いられます。電極は通常1週間留置され、手術中に除去されます。てんかん患者のうち、脳表面に電極グリッドを配置する処置に頼らざるを得ないのはごく少数ですが、約10～40%の患者は、脳の電気活動を記録する侵襲的な方法を必要とします。
てんかんの外科的治療は、約75%の症例で成功します。抗てんかん薬の服用を中止すれば、通常は1年以内に完全に回復することが可能です。しかしながら、抗てんかん薬の服用を継続することを望む患者もいます。また、てんかん症状が消失しているにもかかわらず、何らかの薬剤の投与が必要となる患者もいます。しかし、外科的介入の成功は必ずしも絶対的なものではありません。一部の患者では、前兆（単純部分発作）が断続的に再発したり、頻度は低いものの、より広範な発作がみられることがあります。約25%の患者では、手術が無効となりますが、これは通常、手術中にてんかん焦点を完全に除去できなかった場合、または発作が多焦点性であった場合に発生します。
部分的側頭葉切除術に加えて、他の外科的介入も行われますが、頻度ははるかに低いです。脳梁体切除術（結節切断術、一般に「分離脳」手術として知られる）では、右脳と左脳をつなぐ主要な神経線維束を切断します。この手術によっててんかんが治癒することはほとんどありませんが、発作の発現を遅らせ、急速な全般化を防ぐことで、患者は発作の起こりうる結果から身を守る機会を得ることができます。したがって、結節切断術は発作をなくすためではなく、主に発作中の損傷を防ぐために行われます。
大脳半球切除術では、片方の大脳半球の大部分を切除します。この根治手術は、重度の大脳半球損傷、または局所的な大脳半球損傷が数年かけて進行するラスムッセン脳炎を患う患者（通常は小児）に行われます。手術後、小児は片麻痺を残しますが、10歳までに手術が行われれば、機能回復は良好であることが多いです。このような小児では、通常、手の不器用さと軽い跛行が残る程度です。
てんかんの外科的治療は、てんかんの診断が疑いの余地がなく、発作が焦点性で、てんかん焦点が側頭葉のいずれかにあると推定される患者に適応となります。患者は手術を受ける十分な動機を持たなければなりません。手術は、てんかん症例の減少が生活様式の大幅な変化につながる場合にのみ行われます。同時に、約2％の症例で観察される重篤な合併症の可能性について患者に説明する必要があります。外科的治療は、薬物療法が無効である場合にのみ行われます。しかし、抗てんかん薬の範囲が広がるにつれて、薬物療法の無効性の基準は変化しています。以前は、患者のてんかんがフェニトイン、フェノバルビタール、およびカルバマゼピンで制御できない場合、外科的介入の候補者と考えられていました。一連の新薬の登場により、次のような疑問が生じます。患者はこれらの薬剤全てを用いた試験的治療を受けた後にのみ、手術を勧めるべきでしょうか？ これには5～10年かかる場合があり、手術をそれほど長く遅らせることはおそらく有益ではありません。実際には、カルバマゼピンやフェニトインに反応しない複雑部分発作の患者のほとんどは、新薬のいずれかを追加することで改善しますが、必ずしも発作が完全になくなるわけではありません。現在、ほとんどのてんかん専門医は、患者を手術に紹介する前に、新薬を1つか2つだけ試すことを推奨しています。
てんかんのためのケトジェニックダイエット
20世紀初頭、断食中にてんかんの症例が減少することが指摘されました。ケトジェニックダイエットは、断食中に起こる生化学的変化を模倣するように設計されています。摂取する食品に含まれる炭水化物の量を減らし、脂質とタンパク質を多く摂取することで、脳から炭水化物を奪います。この生化学的変化の結果、脳はてんかんに対する抵抗力を高めます。多くの症例で効果が認められているケトジェニックダイエットの効果は広く宣伝されていますが、ほとんどの患者に改善は見られません。研究によると、ケトジェニックダイエットは12歳未満の小児の発作（脱力発作または強直発作）に効果的ですが、思春期以降は効果が低いことが示されています。食事療法を部分的に継続しても効果は得られません。成功するには、すべての要件を厳密に遵守する必要があります。長期的な食事療法の安全性は確立されていません。血中トリグリセリド値とコレステロール値の上昇、成長阻害、骨の脱灰を引き起こす可能性があります。効果が良好な場合は、2年後に食事療法を中止できる場合もあります。この食事療法は抗てんかん薬の服用と併用することも、単独の治療法として使用することもできます。この治療法を用いるには、経験豊富な医療従事者の監督下で食事療法を行うことが必須条件です。
てんかん治療のためのバイオフィードバック
てんかん治療に様々な形態のバイオフィードバックを用いる試みが数多く行われてきました。最も単純な形態では、特殊な機器を用いて筋緊張や体温をコントロールする補助を行い、一部のてんかん患者に有効となる可能性があります。また、脳波を用いて脳波の特定の特徴を変化させる訓練を行うバイオフィードバックもあります。バイオフィードバック技術は無害ですが、対照臨床試験ではその有効性が証明されていません。