特異的免疫：発達と確立

特異的な免疫反応は、中枢免疫器官と末梢免疫器官からなる体内の免疫系によって行われます。特定の抗原に曝露された際の特異的免疫は、Tリンパ球とBリンパ球によって行われます。子宮内期は、リンパ系の成熟の激しいダイナミクスを示す時期です。

B 系および T 系の細胞の成熟のさまざまな段階の連続的な変化は、成熟または分化の対応する段階の免疫マーカーによって制御できます。

免疫応答に関与する細胞の分化マーカー

CDマーカー	マーカーを持つ細胞の種類	関数
CD1	Tリンパ球	抗原提示への参加
CD2	Tリンパ球	細胞傷害性Tリンパ球の内皮、胸腺上皮細胞への接着
SDZ	Tリンパ球	ほとんどの成熟Tリンパ球のマーカーであるT細胞活性化シグナルの伝導
CD4	Tリンパ球	Tヘルパー細胞のマーカーであるTCRの共受容体
CD8	Tリンパ球	胸腺におけるGCS制限リンパ球の成熟と選択、細胞傷害性Tリンパ球のマーカー
CD25	T細胞、B細胞、NK細胞、胸腺細胞、マクロファージ	Tリンパ球、Bリンパ球、ナチュラルキラー、胸腺細胞、マクロファージの活性および増殖の誘導、IL-2受容体のαサブユニット
CD28	Tリンパ球	TCR非依存性共刺激シグナル伝達分子
СDЗ0	Tリンパ球	Tリンパ球のアポトーシスを誘発するシグナルを伝達する
CD5	Tリンパ球とBリンパ球	自己免疫疾患に特化
CD9	Bリンパ球	プレB細胞に存在し、血小板凝集と活性化を担う
CD19、20、21	Bリンパ球	Bリンパ球の活性化と増殖の調節
CD22	Bリンパ球	赤血球、Tリンパ球、Bリンパ球、単球、好中球への接着を担う
CD40	Bリンパ球	B細胞の活性化、増殖、分化
CD16	ナチュラルキラー	抗原依存性補体介在性細胞傷害およびサイトカイン産生の活性化
CD56	ナチュラルキラー	細胞傷害性とサイトカイン産生の活性化
CD94	ナチュラルキラー	ナチュラルキラー細胞の細胞傷害活性の阻害/活性化
CD11α CD18	単球 顆粒球	白血球と内皮細胞および白血球同士の接着
CD11β CD18	単球 顆粒球	単球および好中球の内皮への接着、補体結合粒子のオプソニン化
C11c CD18tov	単球 顆粒球	単球および顆粒球の内皮細胞への接着、炎症における貪食受容体
CD45	顆粒球	チロシンホスファターゼ受容体
CD64	マクロファージ	マクロファージの活性化
CD34	幹細胞または コロニー形成に 関与する 前駆細胞	リンパ球L-セレクチンの内皮への付着、幹細胞の骨髄間質への付着

Bリンパ球分化マーカー

プロ/プレB-1細胞	大型プレB-97-Nセル	小型プレB-97-II細胞	未熟なB細胞	成熟B細胞
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

Tリンパ球分化マーカー

プロT細胞TH	プレT細胞	未熟なTN T細胞	DPセル	成熟した
CD25	CD25	CDゼウ	SDZ	CD4
CD44	CDゼウ	CD4	CD4+、8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
再配置

非特異的免疫と特異的免疫の両方を含むすべてのシステム、特に細胞性免疫の発達は、多能性幹細胞が形成される約2～3週目から始まり、リンパ球、好中球、単球のすべてのサブポピュレーションに共通する幹細胞の前身は、CD34陽性T細胞であることが特定されています。

T細胞前駆細胞は胸腺で成熟サイクルを経て、そこで負の選択と正の選択を受けます。その結果、自己免疫反応を発症するリスクの観点から、潜在的に身体に危険なリンパ球細胞の90%以上が排除されます。選択後に残った細胞は移動し、リンパ節、脾臓、そして集団リンパ濾胞に分布します。

妊娠3ヶ月目には、フィトヘマグルチニンに対する陽性幼若化反応が既に認められます。これは胸腺が皮質部と髄質部に分裂する時期と一致します。生後9～15週までに、細胞性免疫の機能の兆候が現れます。遅延型過敏症反応は子宮内発育の後期に形成され、出生後、つまり生後1年目の終わりまでに最も活発に機能します。

主要なリンパ器官である胸腺は、妊娠6週頃に形成され、妊娠3ヶ月頃までに組織学的に成熟します。妊娠6週目から、胎児のHLA抗原の型分けが始まります。これは、この時期から既に胎児が、個々の抗原の体質的な「肖像」と、免疫系のあらゆる反応における多くの体質的特徴を持つ「免疫学的人格」を形成することを意味します。妊娠8週目から9週目にかけて、胸腺に小型リンパ球が出現します。これらは、最初に卵黄嚢から、後に肝臓または骨髄から遊走したリンパ球細胞の子孫であると認識されています。その後、胎児の末梢血中のリンパ球数は急増し、妊娠12週目^には1mm³あたり1,000個でしたが、妊娠20週目から25週目^には1mm³あたり10,000個に達します。

Tリンパ球は、体液性刺激因子および部分的には局所微小環境の影響下で、細胞傷害性細胞、ヘルパー細胞、抑制細胞、メモリー細胞としての機能を果たすことができます。出生時には、小児のTリンパ球の絶対数は成人よりも多く、機能的にはこのシステムは非常に優れていますが、Tリンパ球機能の多くの特性は、年長児や成人よりも低いレベルにあります。インターロイキン4および5、インターフェロンγの産生能力は低下しており、免疫応答におけるTシステムとBシステムの相互作用を組織化するために必要なCD40β抗原の発現も弱くなっています。

免疫応答の特性は、関与する細胞が体液性情報伝達物質を産生し、サイトカインやインターロイキンを調節する能力によって大きく左右されます。このような情報伝達物質や調節分子は、すでに数十種類が特定され、科学的研究によって定量的に研究されています。臨床免疫学においては、このグループに属する10～15種類の生物学的活性物質を同定することが最も重要視されています。

胸腺の形態的および機能的成熟の早期段階は、T細胞系の発達の進行と一致する。移植拒絶反応は妊娠12週目から始まることが報告されている。出生時には、胸腺のリンパ組織は既にかなりの大きさに成長している。

最初の末梢リンパ腺は妊娠3ヶ月目から形成され始めますが、リンパ成分の「集積」は妊娠4ヶ月目に始まります。リンパ節と消化管の形成は妊娠21週目以降にのみ行われます。

B細胞の分化も肝臓または骨髄で始まり、この分化はブルトン型チロシンキナーゼ遺伝子と密接に関連しています。この遺伝子が欠損すると分化は不可能となり、子供は無ガンマグロブリン血症を発症します。Bリンパ球の分化過程において、免疫グロブリン遺伝子との欠失組換えが起こります。これにより、B細胞は表面に免疫グロブリンMの構造を呈示できるようになり、結果として脾臓やリンパ節へ移行して再増殖します。子宮内発育の長い期間を通じて、肝臓と末梢血における優位なB細胞はプレBリンパ球のままです。プレB細胞は細胞質内に重鎖Mグロブリンを含みますが、免疫グロブリンの表面受容体は持ちません。これらの細胞の数は出生時までに著しく減少します。プレB細胞から免疫グロブリン産生細胞への転換は、胸腺因子の影響下で行われます。 B 細胞が最終的に成熟し、形質細胞に変換される可能性を秘めるためには、リンパ節の間質要素、腸のリンパ濾胞群、および脾臓などの近傍の微小環境の関与が必要です。

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特異的免疫とインターロイキン

インターロイキン	教育の源	機能
IL-1	マクロファージ、樹状細胞、線維芽細胞、NK細胞、内皮細胞	抗原提示の促進、Th細胞によるIL-2の産生の刺激、Bリンパ球の成熟、炎症誘発および発熱作用
IL-2	活性化Tリンパ球（主にTh1）	Tリンパ球とBリンパ球の成長因子であり、Thリンパ球と細胞傷害性Tリンパ球の分化を活性化し、Bリンパ球によるNK細胞とIg合成を刺激する。
IL-3	T細胞と幹細胞	形質細胞増殖因子、多コロニー刺激因子
IL-4	Th2細胞、肥満細胞	Th0からTh2細胞への分化、B分化、IgE合成の促進、形質細胞の増殖、細胞傷害性リンパ球およびNK細胞の形成抑制、インターフェロン-γの形成抑制
IL-5	Th2細胞	免疫グロブリン、特にIgAの合成の促進、好酸球の産生の促進
IL-6	Tリンパ球、Bリンパ球、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞	免疫グロブリン合成の促進、Bリンパ球の増殖を刺激、肝細胞増殖因子、抗ウイルス保護
IL-7	間質細胞、線維芽細胞、内皮細胞、Tリンパ球、骨髄細胞	前T細胞および前B細胞の増殖の促進
IL-8	T細胞、マクロファージ、内皮細胞、線維芽細胞、肝細胞	好中球活性化、リンパ球、好中球、マクロファージ、好酸球の走化性因子
IL-9	Th2細胞	IL-4との相乗作用により、IgE合成、形質細胞増殖が増加し、Tリンパ球および好塩基球の増殖が刺激される。
IL-10	Th0細胞とTh2細胞、CD8+、マクロファージ、樹状細胞	炎症性サイトカインの合成を阻害し、マクロファージの機能を抑制し、Bリンパ球および肥満細胞の増殖を促進する因子
IL-12	マクロファージ、好中球、Bリンパ球、樹状細胞	ナチュラルキラーの刺激、リンパ球の細胞傷害性の成熟、TM-のTh1細胞への成長と分化の刺激、炎症性サイトカインであるIgEの合成の阻害
IL-13	Th2細胞と肥満細胞	IgE合成の促進、Bリンパ球の増殖の促進、マクロファージ活性化の抑制
IL-14	Tリンパ球とBリンパ球	免疫グロブリン産生を減少させ、Bリンパ球の増殖を増加させる
IL-15	単球と上皮細胞	Tリンパ球の成長因子であり、Thリンパ球および細胞傷害性Tリンパ球の分化を活性化し、NK細胞およびBリンパ球によるIg合成を刺激する。
IL-16	好酸球、CD8+、肥満細胞	Th細胞、好酸球、単球の走化性を活性化する
IL-17	記憶T細胞とNK細胞	IL-6、IL-8の産生を促進し、ICAM-1の発現を促進し、線維芽細胞の活性を刺激します。
IL-18	マクロファージ	インターフェロンγ合成の促進
IL-19	単球	IL-10ホモログ
IL-20	ケラチノサイト	乾癬の皮膚炎症に関与する
IL-21	Tリンパ球と肥満細胞	Tリンパ球、Bリンパ球、NK細胞の増殖を促進する
IL-22	Tリンパ球	IL-10ホモログ
IL-23	活性化樹状細胞	CD4+記憶Tリンパ球の増殖を促進し、インターフェロンγの産生を刺激する
IL-24	活性化単球、Tリンパ球	IL-10ホモログ
IL-25	骨髄間質細胞	Th2サイトカインの産生を増加させる
IL-26	活性化単球、Tリンパ球、NK細胞	IL-10ホモログ
インターフェロンγ	T細胞	マクロファージの活性化、IgE合成阻害、抗ウイルス活性
腫瘍壊死因子	単球、マクロファージ、Tリンパ球およびBリンパ球、好中球、NK細胞、内皮細胞	マクロファージによるIL-1およびIL-6の合成、急性期タンパク質の形成を誘導し、血管新生を刺激し、アポトーシスを誘導し、腫瘍の出血性壊死を誘導する。
ケモカイン（RANTES、MIP、MCP）	T細胞、内皮	単球、好酸球、T細胞に対する走化性因子（ケモカイン）

比較的成熟したBリンパ球は、表面に免疫グロブリン抗原受容体が存在することで識別されます。肝臓では、このような細胞は8週目以降に検出され始めます。最初は免疫グロブリンGとMの受容体であり、後に免疫グロブリンAの受容体となります。20週目以降には、脾臓と末梢血中に受容体を持つ細胞が既に検出されます。

B系細胞自体による抗体産生能力は、妊娠11～12週目から胎児で確認されています。胎児が免疫グロブリンM（3ヶ月目から）を形成する能力を獲得するのは早くて、免疫グロブリンB（5ヶ月目から）、免疫グロブリンA（7ヶ月目から）はやや遅れて形成されます。出生前における免疫グロブリンD合成のタイミングは十分に研究されていません。胎児自身の免疫グロブリンE産生は、妊娠11週目から肺と肝臓で、21週目からは脾臓で検出されます。臍帯血には免疫グロブリンEを運ぶリンパ球が多く見られますが、免疫グロブリンE自体の含有量は非常に低く、妊娠37週目までは0.5 IU / ml以下です。 38 週齢では新生児の 20% で免疫グロブリン E が測定され、40 週以降では 34% で測定されます。

一般的に、子宮内発育中の免疫グロブリンの合成は非常に限られており、抗原刺激（例えば子宮内感染）によってのみ促進されます。胎児および新生児の体液性免疫応答は、年長児や成人の応答とは質的にも量的にも大きく異なります。

同時に、子宮内発育期には、母体免疫グロブリンの一部が胎盤を介して胎児に移行します。これらのうち、免疫グロブリンBはこの能力を有します。母体免疫グロブリンMの胎児への移行は、胎盤の透過性亢進によってのみ可能となります。通常、これは母体の婦人科疾患、例えば子宮内膜炎においてのみ観察されます。母体免疫グロブリンの他のクラス（A、E、D）は胎盤を介して移行しません。

母体免疫グロブリンBが胎盤を介して選択的に輸送されることは、周産期適応における重要な要因と考えられる。この移行は妊娠12週以降に始まり、妊娠期間が長くなるにつれて進行する。母親が遭遇した、あるいは母親の周囲環境において重要な様々な病原体から子どもを守るために、抗菌性および抗ウイルス性の幅広い特異的抗体を母親から受け取ることは、子どもにとって非常に重要である。特に、免疫グロブリンB2は胎盤を介して容易に移行する。

胎児免疫グロブリン、さらには胎児のリンパ球が母体の血液中に逆移行する可能性があることは明らかですが、その量は微量であり、胎児免疫グロブリンのアロ抗原に対する母体の免疫化のリスクが生じます。このメカニズムは、胎児によるアロ抗原合成抑制メカニズムの形成に重要な役割を果たすと考えられています。女性の免疫抑制と妊娠中の相互免疫寛容は、母体と胎児の抗原性の違いにかかわらず、正常な妊娠経過と予定通りの出産を可能にする、進化的に発達した適応です。

出生後、新生児の血液中のT細胞とB細胞の比率は大きく変動します。新生児の末梢血中のTリンパ球とBリンパ球の含有量は高く、年齢とともに減少します。自発的なものとフィトヘマグルチニン刺激によるものの両方で、より顕著な芽球化反応も注目に値します。しかし、機能的にはリンパ球の活性が低く、これは一方では妊娠中に女性の体から移行した物質による免疫抑制、他方では子宮内の胎児に対する抗原刺激の欠如によって説明されます。後者の立場の証拠は、子宮内感染症に罹患した、または罹患している新生児における免疫グロブリンAと、それほどではないが免疫グロブリンMの含有量の増加です。

正常環境因子に対する抗体を産生できるクローンの選択、あるいはこの種の反応の積極的な持続においては、非常に複雑な分化と「学習」のメカニズムが存在します。アレルギー耐性またはアレルギー素因（アトピー性素因）の形成における周産期の側面について言及することができます。子宮内期におけるアレルゲン（アトピー性）に対する耐性の発達は、胎盤バリアを容易に透過するアレルゲン自体の影響下で進行しますが、主にアレルゲン抗体免疫複合体の透過を介して行われます。アレルゲンと免疫複合体が耐性を生じないことが、しばしば子宮内感作の原因となります。近年、食物アレルギーは広く蔓延しており、子宮内感作の重要性は確実に裏付けられています。

アレルギー反応の発達過程において、免疫系が外部環境の抗原またはアレルゲンと最初に「接触」する際の特性は、潜在的かつ重大な影響を及ぼす可能性があります。生後数時間で既に抗原との接触が、Tヘルパーサブポピュレーション（Th1またはTh2）のいずれかのサイトカインから発生する反応連鎖の能力に関連し、その後のアトピー素因の発達に決定的な影響を及ぼす可能性があることが明らかになっています。子宮内胎児期末期におけるTh2産生の優位性は、本質的に適応的であり、胎盤をTh毒性から保護することを目的としています。この優位性は出生後しばらく持続する可能性があります。この時期には、外部感作のための「開いた窓」現象と、アトピー反応の反応に対するステレオタイプの形成が観察されます。予備的なデータによると、アトピーとの接触やThヘルパー集団を含む抗原への競合的曝露から子供を保護することは、免疫担当システムの「組織化された早期経験」の例となり、アレルギー疾患の最も効果的な予防につながる可能性があります。

新生児が生後数時間から数日間に影響を受ける特定のアレルゲンの重要性についても、十分な証拠があります。このような「早期経験」やアレルゲンとの馴染みは、生後数年を経てそのアレルゲンが検出され、臨床的に重要な感作を確立することにつながる可能性があります。新生児の一次適応における複雑な免疫学的再構築において、適応のもう一つの参加者、あるいはメカニズムの役割は進化的に決定されます。これは、新生児の栄養特性、つまり生後数時間から母親の初乳と母乳が持つ特別な機能です。