糖尿病を合併した動脈性高血圧患者の管理の特徴

動脈性高血圧（AH）と2型糖尿病（T2DM）の関係は、大規模疫学研究および人口調査の結果に基づいて長年確立されてきました。近年、2型糖尿病を合併する動脈性高血圧患者数は着実に増加しており、大血管および微小血管合併症の発症リスクが高まり、予後が悪化しています。そのため、動脈性高血圧および2型糖尿病患者の治療戦略における論点を多角的に評価し、科学的に裏付けられた議論と事実に基づいて解決策を見出すことは、臨床上喫緊の課題です。

高血圧と2型糖尿病の関連は、あらゆる年齢層の男女において報告されています。この関連は、両方の疾患に共通する過体重と肥満に一部起因しています。2型糖尿病患者の高血圧の有病率は、糖尿病のない患者の3倍です。この関連は、インスリン抵抗性（IR）、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の長期活性化、交感神経系などの因子の相互作用に起因すると考えられます。IR患者における内臓脂肪組織の増加と心臓および腎臓の適応変化障害との関係は、心腎メタボリックシンドロームと呼ばれています。

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動脈性高血圧および2型糖尿病の病因におけるインスリン抵抗性の役割

インスリンは、肝臓、筋肉、脂肪組織におけるブドウ糖の利用と、肝臓と筋肉におけるグリコーゲンとしての貯蔵を促進する同化ホルモンです。さらに、インスリンは肝臓におけるブドウ糖と超低密度リポタンパク質の形成を抑制します。インスリン抵抗性は、骨格筋、肝臓、脂肪組織におけるインスリンシグナル伝達反応の悪化を特徴とします。遺伝的素因、過剰体重（特に中心性肥満）、そして運動不足は、インスリン抵抗性の発症に寄与します。そして、適切なβ細胞反応の欠如下でのインスリン抵抗性は、高血糖、終末糖化産物（AGLP）の形成増加、遊離脂肪酸含量の増加、そしてリポタンパク質機能不全を引き起こします。

これらの変化は、血管内皮細胞における接着分子の発現増加と一酸化窒素（NO）のバイオアベイラビリティの低下、ならびに平滑筋細胞の炎症、遊走、増殖の増加をもたらします。また、遊離脂肪酸の高濃度は、酸化ストレスの増加と血管内皮細胞におけるNOのバイオアベイラビリティの低下を促進するという悪影響も及ぼし、その結果、内皮依存性血管拡張作用が抑制され、血管の硬直化が促進されます。

インスリン抵抗性は、RAASおよび交感神経系の活性化の増加とも関連しています。アンジオテンシンIIおよびアルドステロン値の上昇は、インスリンの全身代謝作用の悪化に寄与し、内皮機能障害および心筋機能障害の発症につながります。NOのバイオアベイラビリティの低下とRAASの活性化という2つの因子は、ナトリウムの再吸収と血管リモデリングを引き起こし、2型糖尿病における動脈性高血圧の発症に寄与します。さらに、動脈壁における酸化低密度リポタンパク質（LDL）の蓄積は、動脈の弾力性を低下させ、末梢血管抵抗を増加させます。

インスリン分泌と代謝シグナル伝達の改善を目的とした非薬理学的および薬理学的戦略は、内皮機能障害を軽減し、血圧 (BP) を下げる効果もあることが実証されています。

動脈性高血圧症および2型糖尿病患者の治療における目標指標

数多くの研究結果に基づき、2型糖尿病患者の心血管合併症リスクを最小限に抑えるため、米国糖尿病協会（ADA）と米国臨床内分泌学会（ACL）は、心血管リスクの主要因子を表す指標の目標値を定めています。推奨される目標値は、血圧130/80mmHg未満、LDLコレステロール（C）100mg/dL未満、高密度リポタンパク質（HDL）C40mg/dL以上、トリグリセリド150mg/dL未満です。

欧州心臓病学会（ESC）と欧州糖尿病学会（ESDA）は、「糖尿病前症、糖尿病、および心血管疾患」に関する勧告を発表し、主要な心血管リスク因子を示す指標の目標値を概説しました。このカテゴリーの患者の血圧目標値は130/80mmHg未満、慢性腎不全またはタンパク尿（24時間あたり1gを超えるタンパク質）がある場合は125/75mmHg未満とされました。2型糖尿病および心血管疾患を有する患者については、総コレステロール値を4.5mmol/l未満、LDLコレステロール値を1.8mmol/l未満、HDLコレステロール値を男性で1mmol/l以上、女性で1.2mmol/l以上、トリグリセリド値を1.7mmol/l未満、総コレステロール/HDLコレステロール比を3.0未満に維持することが推奨されました。また、厳格な禁煙も推奨されました。肥満度については、BMI（体格指数）25kg/m2未満、または年間体重の10%減少、ウエスト周囲径（欧州人女性：80cm、欧州人男性：94cm）が目標値とされた。グリコヘモグロビン（HbAlc）の目標値は6.5%未満、空腹時血糖値6mmol/l未満、食後血糖値7.5mmol/l未満が推奨された。

2型糖尿病患者における降圧剤の有効性

2型糖尿病患者に降圧療法を処方する際の最適な閾値と目標血圧に関する情報を提供した最初の臨床研究の1つは、Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) 研究です。この研究では、拡張期血圧 (DBP) が77 mmHgから74.8 mmHgに低下し、収縮期血圧 (SBP) が140.3 mmHgから134.7 mmHgに低下すると、全死亡リスクが14%、主要な血管合併症が9%、心血管イベントが14%、腎合併症が21%それぞれ確実に低下することが示されました。この研究結果に基づき、強化血糖コントロールと併用したさらなる血圧低下は独立したプラス効果をもたらし、併用すると心血管死亡率が大幅に低下し、腎機能が改善するという結論に達しました。

心血管リスクの高い患者を対象とした進行中のテルミサルタン単独およびラミプリル併用グローバルエンドポイント試験（ONTARGET）では、心筋梗塞のリスクは収縮期血圧（SBP）の変化と関連しておらず、またSBPの変化によって変化することもなかった一方、脳卒中リスクはSBPの上昇とともに徐々に増加し、SBPの低下とともに減少した。ベースラインSBPが130 mmHg未満の患者では、SBPがさらに低下するにつれて心血管死亡率が上昇した。したがって、心血管リスクの高い患者において、SBPを130 mmHg未満に低下させることによるベネフィットは脳卒中の減少によって決定されるが、心筋梗塞の発生率は変化せず、心血管死亡率は変化しないか増加する。

2型糖尿病および心血管疾患の患者に対する異なる目標SBPレベルの意義に関する新しいデータが、糖尿病血圧における心血管リスク制御アクション（ACCORD BP）臨床試験で得られました。この試験では、「心血管イベントの発症リスクが高い2型糖尿病患者の場合、SBPを120 mmHg未満に低下させると、140 mmHg未満に低下させる場合よりも心血管イベントのリスクが大幅に低下するか」という仮説を評価しました。しかし、心血管イベントの評価では、主要評価項目（非致死性梗塞、脳卒中、心血管死）だけでなく、全死亡率および心血管死亡率、冠動脈イベントおよび血行再建の必要性、慢性心不全（CHF）発症のリスクの低減についても、グループ間に有意差は見られませんでした。

強化血圧コントロール群では、すべての脳卒中および非致死性脳卒中のリスクが低下しました。同時に、収縮期血圧（SBP）が120mmHg未満に低下すると、有害事象（低血圧反応、徐脈、高カリウム血症、糸球体濾過率低下のエピソード、マクロアルブミン尿の増加）の発現頻度が有意に増加しました。したがって、SBPを120mmHg以下に低下させても、心血管イベントのリスクを低減する効果はなく、むしろリスクが増加する傾向にあります（脳卒中を除く）。

国際ベラパミルSR-トランドラプリル（INVEST）試験では、2型糖尿病および冠動脈疾患（CAD）患者において、厳格な血圧コントロールは通常の治療と比較して死亡率の上昇と関連していることが示されました。収縮期血圧（SBP）130～140mmHgの患者は、140mmHgを超える患者と比較して、心血管イベントの発症率が低下しました（12.6%対19.8%）。SBPを130mmHg未満に低下させても心血管イベントのリスクは有意に低下せず、長期的な低下は全死亡リスクの上昇と関連していました。一方、SBPが115mmHg未満の場合、短期間の低下であっても全死亡リスクの上昇と関連していました。

提示された研究により、異なる血圧レベルの重要性に関する新たなデータが得られているにもかかわらず、2 型糖尿病患者の目標血圧レベルの変更に関する推奨事項の改訂の問題は未解決のままです。

現在のガイドラインはすべて、2型糖尿病患者に対して130/80 mmHg未満の目標血圧レベルを推奨しています。ACCORD試験とONTARGET試験では、脳卒中の減少を除いて、血圧を130/80 mmHg未満に下げることによる心血管エンドポイントへの利点は見つかりませんでした。INVEST試験でも、SBPを130 mmHg未満に下げても、SBPを139 mmHg未満に下げた場合と比較して心血管アウトカムの改善には関連していませんでした。これらの試験の分析では、心血管リスクの減少における血圧低下の利点は、SBPを130 mmHg未満に下げると失われることが示されている。さらに、SBPが120 mmHg未満では心血管イベントが増加する、いわゆるJカーブ効果があります。さらに、この効果は、INVEST試験とONTARGET試験でSBPを130 mmHg未満に下げた場合に存在しました。長期の高血圧および冠状動脈疾患を患う 50 歳以上の患者。

最新のデータによると、2型糖尿病患者における血圧目標値は130/80 mmHgが妥当であり、臨床現場で達成可能であることが示唆されています。この血圧レベルは、2型糖尿病患者に多くみられる重篤な合併症である脳卒中の発症率を低下させます。しかし、冠動脈疾患を有する高齢患者には注意が必要です。この患者群では、収縮期血圧を120 mmHgまで低下させると死亡率の上昇につながる可能性があります。したがって、2型糖尿病患者における血圧目標値は個別に設定する必要があります。

2型糖尿病患者の血圧コントロールには、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）とアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の使用が第一選択薬として推奨されています。これらの薬は、大血管および微小血管合併症の両方を軽減することが示されています。さらに、ACEIを他の薬物療法と併用することで、2型糖尿病および安定冠動脈疾患を有する患者における心血管イベントのリスクが低減します。

これまでの研究では、チアジド系利尿薬がインスリン感受性を低下させることが示唆されています。例えば、トランドラプリル／ベラパミルとインスリン感受性に関する試験（STAR）では、耐糖能異常を伴う高血圧患者において、トランドラプリルとベラパミルの固定用量配合が、ロサルタンとヒドロクロロチアジドの併用よりも耐糖能に優れているという仮説が検証されました。耐糖能異常、正常腎機能、高血圧を併発する患者において、トランドラプリルとベラパミルの固定用量配合は、ロサルタンとヒドロクロロチアジドの併用療法と比較して、新規糖尿病発症リスクを低下させることが示されました。これは、利尿薬がインスリン分泌および／またはインスリン感受性に悪影響を及ぼすことを示唆しています。さらに、得られたデータは、RAAS 遮断薬がインスリン分泌と感受性および/またはインスリン抵抗性を改善し、チアジド系利尿薬の代謝に対する悪影響の一部を部分的に防ぐ可能性があるという観察結果と一致しています。

現在のガイドラインでは、ACE阻害薬またはARBを服用中に血圧が150/90 mmHgを超え続ける場合、心臓保護作用があるため、2つ目の薬剤、できればチアジド系利尿薬を追加することを推奨しています。しかし、収縮期高血圧患者における併用療法による心血管イベントの回避（ACCOMPLISH）試験の最近の結果では、カルシウム拮抗薬、特にアムロジピンも心血管イベントを減少させる可能性があることが示唆されています。この試験では、超高リスク高血圧患者（患者の半数は2型糖尿病）を対象に、ACE阻害薬とアムロジピンの併用療法とACE阻害薬とヒドロクロロチアジドの併用療法を比較しました。結果は、致死的および非致死的心血管イベントの減少において、アムロジピンとの併用療法の方がヒドロクロロチアジドとの併用療法よりも効果的であることを示しました。

したがって、カルシウム拮抗薬は、血糖値とインスリン感受性に中立的な影響を与えるため、利尿薬やベータ遮断薬に比べて好ましい薬剤であると考えられています。

β遮断薬を処方する際には、炭水化物と脂質の代謝に好ましい作用を示すカルベジロールを優先すべきです。アテノロール、ビソプロロール、カルベジロールなど、いくつかの薬剤は、冠動脈疾患および心筋梗塞後のうっ血性心不全を伴う2型糖尿病患者において、その効果が実証されています。

2型糖尿病を合併した高血圧患者における脂質低下療法および血糖低下療法の使用

スタチンは、2型糖尿病および心血管疾患の患者における心血管イベントおよび死亡の低減に極めて重要です。スタチンによる治療開始は、LDL-Cの初期値に左右されず、処方時の目標値は1.8～2.0 mmol/l未満です。高トリグリセリド血症を改善するには、スタチンの用量を増量するか、フィブラート系薬剤またはニコチン酸の長期投与型との併用が推奨されます。

最近、フェノフィブラートが2型糖尿病患者における大血管および微小血管合併症のリスクを低減する能力、特に網膜症の進行抑制能に関するデータが得られました。フェノフィブラートの効果は、トリグリセリド値の上昇とHDL-C値の低さを伴う混合型脂質異常症を有する2型糖尿病患者において、より顕著でした。

2 型糖尿病患者における抗血小板薬による心血管リスクを軽減するためには、心血管合併症の二次予防および一次予防の両方でアセチルサリチル酸を 1 日 75 ～ 162 mg の用量で処方する必要があり、その不耐性の場合は、虚血イベント後にクロピドグレルを 1 日 75 mg の用量で、またはその併用で使用します。

高リスク2型糖尿病患者におけるアセチルサリチル酸の1日2回投与と1日1回投与の実現可能性について現在研究が進められています。得られたデータは、アセチルサリチル酸100mgを1日2回投与する方が、1日100mgを1回投与するよりも持続性細胞反応性を軽減する上で有利であることを示唆しています。

抗血栓薬を使用しているにもかかわらず、2 型糖尿病およびそれに伴う心血管疾患を患う患者における心血管イベントの発生率が高いのは、これらの患者におけるより顕著な血小板反応性と関係している可能性があり、新しい抗血小板薬の探索が必要になります。

ACCORD、ADVANCE、VADT、UKPDSの各研究のメタアナリシスでは、2型糖尿病患者における厳格な血糖コントロールは心血管イベントのリスク増加を伴わず、心筋梗塞のリスクを確実に低減することが示されました。2型糖尿病患者における全死亡率および心血管イベントの最も重要なリスク因子は、血糖コントロール指標の達成度ではなく、低血糖の発症でした。

2型糖尿病患者において、様々な経口血糖降下薬が心血管リスクに異なる影響を及ぼすことが明らかになりました。メトホルミンは心筋梗塞のリスクを著しく低減するため、2型糖尿病と心血管疾患を併発する患者の治療においてより好ましい薬剤です。近年、様々なアテローム性動脈硬化症の症状を呈する2型糖尿病患者におけるメトホルミンの使用可能性に特に注目が集まっています。メトホルミン投与下でアテローム性動脈硬化症の既往歴を有する2型糖尿病患者における死亡率の低下に関するデータが得られており、メトホルミンは二次予防薬として考えられます。

2型糖尿病患者における心血管イベント発症リスクに対する各種スルホニル尿素薬の影響については、依然として議論が続いています。心血管イベント発症リスクの高い2型糖尿病患者の場合、このグループの中ではグリメピリドがより好ましい薬剤であり、心筋梗塞（MI）の発症においては、グリクラジドとメトホルミンのみが選択薬となります。

動脈性高血圧症および2型糖尿病患者の治療遵守の問題

現在、2型糖尿病患者における心血管イベントおよび死亡の頻度を低減する上で深刻な問題となっているのは、推奨事項の遵守率の低さと目標指標の不十分な管理です。血圧、脂質および炭水化物代謝指標の是正は、2型糖尿病患者の心血管リスクを低減するための主要な方向性と考えられています。

いくつかの研究によると、2型糖尿病患者における血糖降下薬の服薬遵守率は67～85%、降圧薬の服薬遵守率は30～90%です。問題は、スタチンの長期使用を確実にすることです。

心血管リスク低減ガイドラインの成功は、医師が関連するリスク因子の評価、介入、そして患者教育を行うことにかかっています。しかし、多くのプライマリケア医は予防的心血管介入の概念を支持しているものの、エビデンスに基づく知識を臨床実践に活かすことは不十分です。

正しく処方された薬であっても、患者が必ずしも服薬を遵守するとは限りません。多くの患者は、忘れっぽさから意図しない投薬ミスを犯しますが、意図的な服薬不遵守は、特に長期治療を必要とする患者において深刻な問題となります。意図的な服薬不遵守の理由としては、投薬計画の複雑さ、薬剤数（特に高齢者）、潜在的な副作用への懸念、そして（治療効果の物理的な証拠がないにもかかわらず）効果がないという認識などが挙げられます。さらに、患者が自身の疾患の性質や重症度を理解していないことや、医師の指示を誤解していることなど、他の要因も影響を及ぼします。

医師が患者の服薬遵守率の低さを過小評価していることが、問題をさらに複雑にしています。患者に治療を開始する際、あるいは治療効果をモニタリングする際には、医師は常に患者の服薬遵守率の低さに注意を払い、改善に努めるべきです。改善は、患者と対話し、治療の必要性、特に個々のレジメンについて話し合い、個々の特性やライフスタイルに合わせてレジメンを調整することで達成できます。

そのため、近年、動脈性高血圧と2型糖尿病の併発が増加しており、大血管および微小血管合併症の発症、全身および心血管死亡率の点で予後不良を特徴としています。動脈性高血圧と2型糖尿病を併発する患者の治療戦略においては、降圧薬の選択だけでなく、脂質低下薬および血糖降下薬の選択においても個別化されたアプローチが不可欠であり、非薬物介入の必須使用も不可欠です。これは、医師と患者の双方が積極的に協力して初めて達成できます。

AN Korzh 教授 // 国際医学ジャーナル - No. 4 - 2012