胎盤形成不全の発症予測における妊婦の免疫指標の役割

妊娠中期（第2トリメスター）の患者におけるサイトカインの測定に関する研究が行われました。慢性胎児胎盤機能不全（FPI）の兆候を伴う免疫異常は、TNF-α産生の増加とサイトカインIL-4、IL-10、IL-13の同時減少という形で現れ、これらのサイトカインがFPI発症リスクの予測に役立つことが示されました。

胎児胎盤機能不全（FPI）の病因に関する研究は精力的に行われているものの、この病態における免疫疾患の研究は依然として不十分です。特に、胎児胎盤機能不全の発症を予測する上で重要な免疫マーカーに関する情報は文献に存在しません。この点において特に興味深いのは、炎症誘発性サイトカインと抗炎症性サイトカインのバランスに関する研究です。ご存知のように、生理的妊娠中は免疫抑制性サイトカインが優位になる方向にバランスが変化し、これが胎児同種抗原に対する免疫寛容の発達に寄与します。

この研究の目的は、FPN が存在しない、または FPN を発症している女性の妊娠中期における免疫指標を遡及的に評価することです。

妊娠後期（16週から22週）における免疫学的パラメータの分析を32名の妊婦で実施し、2つのグループに分けました。第1グループは合併症妊娠で慢性FPNの兆候が認められるグループ（n = 19）で、第2グループは生理的妊娠で慢性FPNの兆候が認められないグループ（n = 13）です。両グループの妊婦の年齢（30.2 ± 0.8歳と32.3 ± 0.6歳）および妊娠週数（18.8 ± 0.7週と18.3 ± 0.5週）は同等でした。

第 1 グループでは、妊娠中絶の脅威 (8 件)、免疫学的衝突 (6 件)、妊婦の貧血 (5 件)、子宮内感染 (4 件)、腎臓病 (3 件)、心血管病変 (2 件) によって妊娠経過が複雑化していました。

全血球培養におけるサイトカイン（TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12、IL-13）の自発的産生を研究した。得られた結果の数学的処理は、Statistica 6.0ソフトウェアパッケージを用いて行った。

妊娠後期に検査を受けた女性の全血球における炎症誘発性サイトカイン（TNF-α、IL-2、IL-12）および抗炎症性サイトカイン（IL-4、IL-5、IL-10、IL-13）の自発的産生を分析したところ、第1群の妊婦においてTNF-α産生の平均レベルが確実に上昇していることが明らかになりました。この群の女性19名中10名（52.6%）において、TNF-αの自発的産生が、生理的妊娠経過における典型的な範囲の上限を超えました。両群において、サイトカイン産生に個体レベルで有意なばらつきが認められたことに留意する必要があります。しかしながら、指標の比較分析では、胎盤機能不全の妊婦では、妊娠の生理経過（それぞれ116.3±43.6、2.6±1.2、106.7±75.3）と比較して、IL-4（48.7±19.6）、IL-10（0.4±0.6）、IL-13（43.1±11.6）などのサイトカインの産生強度が明らかに低下する傾向が見られました。第1群の女性では、36.8～57.9%において、これらのサイトカインの産生レベルが平均許容指標範囲の下限（中央値）を超えました。

TNF-αの増加とIL-4、IL-10、IL-13の同時減少によるサイトカインバランスの炎症性サイトカインへのシフトは、生理的妊娠群および胎児胎盤機能不全群におけるTNF-α/IL-4、TNF-α/IL-10、TNF-α/IL-13比の上昇（p < 0.05）に明確に現れた。同時に、妊娠中期におけるこれらの指標の値が健康妊婦の範囲の上限を超えた胎児胎盤機能不全妊婦の発生頻度は、それぞれ63%および57.9%であった。

サイトカインの不均衡は、血清因子の生物学的活性評価によって確認されており、偶発的なものではないようです。その結果、健康な妊婦と比較して、胎児胎盤機能不全の女性では血清中の抑制活性が統計的に有意に低下していることが明らかになりました。同時に、生理的妊娠の女性における抑制活性指数（SAI）は0.59±0.06（p < 0.05）でした。これらのデータは、胎児胎盤機能不全の妊婦においてサイトカインの不均衡と抗炎症性サイトカイン（IL-10、IL-13、IL-4）の活性低下が認められることを示しています。

合併症を伴う妊娠の第 1 群の患者における炎症誘発性サイトカイン (IL-2JL-12) は有意な変化がなく、有意ではなかった (p>0.05)。

得られたデータは、個々の免疫学的指標が胎児胎盤機能不全の発症の予後因子として作用する可能性があることを示唆しています。その結果、妊娠後期に胎児胎盤機能不全を発症した妊婦では、既に第2トリメスターにおいて、TNF-α産生の増加とIL-10およびIL-13の同時減少により、炎症性サイトカイン優位へのサイトカインバランスの崩壊が観察され、TNF-α/IL-10およびTNF-α/IL-13比の上昇、ならびに血清因子の抑制活性の弱化として現れることが明らかになりました。

正常な妊娠発育には一定量のTNF-αが必要であると考えられています。これは、TNF-αがTNF-αの受容体を発現する栄養芽細胞によるDNA合成プロセスを制限するためです。しかし、TNF-αの過剰産生は微小循環障害や組織低酸素症につながり、妊娠発育に悪影響を与える可能性があります。その結果、子宮胎盤血流が徐々に減少し、胎盤の代謝、栄養、ホルモン機能が侵害されます。胎児発育遅延症候群の妊婦の血清では、TNF-α濃度の上昇が認められます。私たちの結果は、TNF-αの自発的産生の増加（30 pg/ml以上）とIL-4、IL-10、IL-13の同時減少が、胎児胎盤機能不全の可能性のあるリスクの非常に特異的な（91％）予後因子として作用する可能性があることを示しています。

実施された研究に基づき、胎児胎盤機能不全の形成は、妊娠中期に発生する免疫機能不全と関連していると結論付けられます。免疫障害は、TNF-αの産生増加と、同時にIL-4、IL-10、IL-13の減少として現れます。これらの免疫学的パラメータの特異性と感度の評価により、胎児胎盤機能不全の発症リスクを予測する効果的な診断モデルを作成するための追加的な予測因子として利用できる可能性が示されました。

I. Yu. Kuzmina教授。胎児胎盤機能不全の発症予後における妊婦の免疫指標の役割 // 国際医学ジャーナル - 第3号 - 2012

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