酸化的リン酸化の欠陥によるミトコンドリア病

電子伝達と酸化リン酸化の欠陥によって引き起こされるミトコンドリア疾患

この疾患群の人口頻度は生児 10,000 人あたり 1 人であり、ミトコンドリア DNA の欠陥によって引き起こされる疾患は約 8,000 人あたり 1 人です。

原因：電子伝達および酸化リン酸化の欠陥によって引き起こされるミトコンドリア疾患は、電子伝達過程の遺伝子制御（核DNAとミトコンドリアDNA）の二重性に起因する遺伝的異質性を特徴とします。家系における核DNA変異によって引き起こされる疾患の大部分は、メンケス毛髪多発性ジストロフィーを除き、常染色体劣性遺伝性です。

ミトコンドリアDNAの変異によって引き起こされる疾患は、母系遺伝（細胞質遺伝）によって受け継がれます。ミトコンドリアDNAの欠失は、原則として家系図上で散発的に認められます。ゲノム間相互作用の異常（核コード化されたミトコンドリアの多重変異および枯渇（DNAコピー数の減少））は、常染色体優性遺伝または常染色体性遺伝のいずれかの形式で遺伝します。

この疾患群の病態形成において、主な役割は、呼吸鎖酵素複合体の遺伝学的欠損、酸化リン酸化、ミトコンドリア構造タンパク質の欠陥、および特定のタンパク質の膜輸送障害にあります。その結果、組織呼吸系全体の機能が阻害され、細胞内の酸化還元プロセスが阻害され、ミトコンドリアと細胞質に酸化不足の産物が蓄積し、乳酸アシドーシスが発生します。

症状。呼吸鎖および酸化リン酸化の欠陥に関連する疾患の特徴は、進行性の経過と、新生児期から成人期まで幅広い年齢層にわたる臨床症状の発現です。新生児期または生後3ヶ月までは、先天性乳酸アシドーシス、ピアソン症候群、致死性および良性の乳児性ミオパチー、メンケス毛状多毛症が、生後1～2歳ではリー病およびアルパース病が発症します。3歳以降には、カーンズ・セイヤー症候群、MELAS、MERRF、レーバー視神経症、進行性外眼筋麻痺、ミトコンドリアミオパチー、筋神経胃腸性脳症などが発症します。

病気の進行期には、呼吸器系および神経窮迫症候群、精神運動発達の遅れ、発作、運動失調、眼筋麻痺、身体活動への耐性低下、ミオパチー症候群といった症状が顕著になります。さらに、他の臓器や器官系の障害の兆候もしばしば現れます。心血管系（心筋症、心伝導障害）、内分泌系（糖尿病および尿崩症、甲状腺機能不全、副甲状腺機能低下症）、視覚・聴覚系（視神経萎縮、網膜色素変性症、白内障、難聴）、腎臓（尿細管障害）、肝臓（肥大）などです。患者は身体的および性的発達に障害を呈することがよくあります。

臨床検査では、ミトコンドリア疾患の特徴的な徴候が明らかになります。具体的には、代謝性アシドーシス、血中乳酸およびピルビン酸値の上昇、炭水化物負荷後にのみ検出されることが多いケトン血症、総カルニチン値の減少、尿中への有機酸（乳酸、ジカルボン酸、3-メチルグルタコン酸、クレブス回路のトリカルボン酸など）の排泄量の増加などが挙げられます。血中アンモニア濃度の上昇や低血糖が認められる場合もあります。白血球または線維芽細胞では、呼吸鎖酵素複合体の活性低下が認められます。

筋組織生検では、光学顕微鏡検査により、特徴的なRRF現象とミトコンドリア機能不全（呼吸鎖酵素の活性低下）の組織化学的徴候が明らかになります。電子顕微鏡検査では、異常なミトコンドリアとその数の変化がしばしば明らかになります。

MtDNA損傷の絶対的な基準は、ミトコンドリアDNA変異（点突然変異、単一欠失および多重欠失、重複など）の検出であり、これらは筋組織生検における最新の分子遺伝学的解析法を用いて検出可能です。しかし、ミトコンドリア変異が存在しないからといって、ミトコンドリア疾患の診断が完全に除外されるわけではありません。これは、患者における稀な変異の存在、モザイク状の細胞および組織の損傷、そして核DNA損傷の可能性に起因する可能性があります。

鑑別診断は、神経筋疾患、筋無力症、脂肪酸のβ酸化障害による疾患、有機酸血症、心筋症、糖尿病、多発性硬化症、周産期の神経系損傷の影響などについて行われます。

電子伝達系および酸化リン酸化系の障害によって引き起こされるミトコンドリア疾患に罹患した小児の治療は、適切な食事療法と様々な薬剤の処方による多面的なアプローチが必要です。エネルギー代謝の様々な段階に異なる影響を与える薬剤の併用は、個々の薬剤を単独で使用するよりも効果的です。

食事療法の特徴は、食事中の炭水化物含有量を 10 g/kg まで減らすことです。これは、呼吸鎖機能が低下した状態で消化しやすい炭水化物を大量に摂取すると、細胞エネルギー代謝の既存の欠陥が深刻化するためです。

障害された電子伝達経路を修正するために、コエンザイムQ-10（90～200 mg/日を少なくとも6か月間）、コハク酸（5 mg/kg/日を3～4日間の断続的な投与で合計3か月間）、およびシトクロムC（毎日4 mlを筋肉内または静脈内に投与、1年に10回の注射を3～4回）が処方されます。

電子伝達補正薬は、細胞エネルギー代謝の酵素反応を改善する補因子療法（ニコチンアミド60～100 mg/日、ビタミンB1、_B2、_B6 10～20 mg/日、ビオチン1～5 mg/日、チオクト酸50～100 mg/日、レボカルニチン製剤25～30 mg/kg/日）と組み合わせて使用されます。アシドーシスの予防には、ジメホスホンが使用されます（体重5 kgあたり30 mg/kgまたは15%溶液1 mlを1日3回、1か月間）。抗酸化物質が処方されます：ビタミンE（100～200 mg/日）、アスコルビン酸（500 mg/日）。

このように、ミトコンドリア病理学と、特定されたミトコンドリア機能不全の治療方法の研究において、現在までに膨大な経験が蓄積され、ミトコンドリア医学という新たな分野が形成されました。しかし、本セクションで提示された情報は、ヒト病理学という広大な分野における知識のほんの一部に過ぎません。これらの疾患の効果的な診断・治療方法の開発を困難にする、未解明の疑問が数多く残されており、これは特に小児科診療において重要です。

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