睡眠無秩序-治療

不眠症の治療

不眠症は睡眠障害の症状であり、様々な疾患の兆候となることがあります。そのため、不眠症治療の第一歩は、睡眠障害の原因を根気強く探求することです。不眠症の原因を特定することによってのみ、効果的な治療戦略を立てることができます。原因は多岐にわたるため、治療法も大きく異なります。場合によっては、まずストレスに対処するための支援が患者に必要となることがあります。そのためには、心理療法士や心理学者への相談が必要になることもあります。睡眠障害が患者の悪い習慣や誤った行動によって引き起こされている場合は、睡眠衛生のルールに従うよう患者を説得することが重要です。睡眠障害が身体的または神経的な疾患、向精神薬の乱用、薬物の使用に関連している場合、これらの状態を修正することが睡眠を正常化する最も効果的な方法です。

不眠症は、精神疾患、特にうつ病を背景に発症することがよくあります。患者が重症うつ病と診断された場合、必ず不眠症の有無について綿密な検査が行われます。例えば、うつ病の重症度評価によく用いられるハミルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）では、21項目のうち3項目が睡眠障害に関する項目です。これらの項目は、入眠困難、夜中の覚醒、早朝覚醒を評価します。一方、不眠症患者では、必ずうつ病を除外する必要があります。うつ病の軽減に伴い睡眠も改善すると広く信じられています。この傾向は臨床経験によって裏付けられていますが、うつ病の軽減を背景とした睡眠の変化を評価する特別な研究はほとんどありません。うつ病患者を対人関係療法（薬物療法なし）で治療した最近の研究では、うつ病の重症度の軽減に伴い、睡眠に関するいくつかの指標（例えば、睡眠の断片化の程度や、徐波睡眠におけるデルタ波活動）が悪化することが示されました。さらに、寛解に至った患者における徐波睡眠中のデルタ活動の低下は、再発リスクの上昇と関連していることが明らかになりました。これらのデータは、患者の状態を評価する際に、睡眠生理とうつ病の関係を考慮する必要があることを示しています。

近年、かなり多くの新しい抗うつ薬が登場しています。それらの有効性は同等であるものの、いくつかの薬理学的特性には大きな違いがあります。その作用機序は、中枢神経系の様々な神経伝達物質系、特にノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミン系に影響を及ぼすことに関連しています。ほとんどの抗うつ薬は、これらの系の1つまたは複数の活性を変化させ、シナプス前終末によるメディエーターの再取り込みを阻害します。

抗うつ薬が互いに大きく異なる特性の1つは選択性です。一部の抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬）は幅広い薬理学的プロファイルを持ち、脳内の様々なタイプの受容体（ヒスタミン（H1）、ムスカリン性コリン作動性受容体、αアドレナリン受容体）を遮断します。三環系抗うつ薬の副作用は、多くの種類の受容体に対する非選択的作用によって説明されることがよくあります。例えば、アミトリプチリンやドキセピンなどの薬は顕著な鎮静作用を有しますが、これは少なくとも部分的には、ヒスタミンH1受容体を遮断する能力によって説明されます。鎮静作用のある三環系抗うつ薬は、うつ病や不眠症の患者によく推奨されます。いくつかの研究では、これらの薬が睡眠の潜伏期を短縮し、睡眠の断片化の程度を軽減することが示されています。

その他の抗うつ薬はより選択的で、主に1つの神経伝達物質系にのみ作用します。一例として、フルオキセチンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）が挙げられます。不眠症はSSRIの最も一般的な副作用の一つで、症例の20～25%に発生します。PSGの使用に関するいくつかの研究では、SSRIが睡眠に悪影響を及ぼすことが示されています。SSRIの使用中は、睡眠効率の低下と、完全覚醒または部分覚醒の回数の増加が認められました。SSRIの睡眠への影響は、セロトニン5-HT2受容体への刺激の増加によって媒介されると考えられています。この見解は、前臨床研究によると睡眠を改善する2つの抗うつ薬、ネファゾドンとミルタザピンが、5-HT2受容体を効果的に遮断するという事実によって裏付けられています。ミルタザピンの睡眠への影響については、比較的知見が少ないです。しかし、ネファゾドンの睡眠への影響については、健常者とうつ病患者の両方において、十分に詳細な研究が行われています。ある研究では、うつ病および睡眠障害の患者を対象に、ネファゾドンとフルオキセチンの効果を比較する研究が行われました。睡眠に対する両薬剤の効果はPSGを用いて評価されました。両薬剤ともうつ病症状の有意かつ同等の軽減をもたらしましたが、睡眠への影響は異なっていました。フルオキセチンを服用した患者は、ネファゾドンを服用した患者よりも睡眠効率が低く、中途覚醒回数が多かったことが示されました。

これらの結果は、抗うつ薬はそれぞれほぼ同じ抗うつ効果を持つにもかかわらず、睡眠生理機能に異なる影響を与えることを示しています。うつ病および不眠症の患者の治療薬を選択する際には、睡眠構造への影響を考慮する必要があります。多くの臨床医は、うつ病および不眠症の患者に対して、活性化効果のある抗うつ薬（フルオキセチンなど）と睡眠薬の併用を好みます。この方法は広く行われており、多くの専門家に支持されていますが、その有効性と安全性は、PSGなどの客観的評価方法を使用した対照試験で研究されていません。実際には、顕著な鎮静効果のある抗うつ薬トラゾドン（通常は非常に低用量）とフルオキセチンなどの活性化薬の併用がよく使用されます。この併用は人気があり、多くの臨床医がその有効性を信じているにもかかわらず、このような戦略の有効性を証明するデータはありません。

不眠症の薬物治療

多くの不眠症患者にとって、薬物療法は治療において必須ではないにせよ、不可欠な要素です。過去数十年にわたり、様々な薬剤が不眠症の治療に使用されてきました。かつては、バルビツール酸系薬剤（セコバルビタールなど）や、クロラール水和物などのバルビツール酸系睡眠薬が不眠症の治療に特に広く使用されていました。しかし、現在では、副作用の多発、薬物依存のリスクの高さ、そして長期使用による離脱症状のため、これらの薬剤はほとんど使用されていません。

現在、アミトリプチリンやトラゾドンといった鎮静性抗うつ薬は、不眠症の治療によく用いられています。これらの薬剤が、うつ病と不眠症を併発する症状の治療に有効であることは疑いようがありません。しかしながら、多くの医師は、うつ病を患っていない不眠症患者に、比較的少量の鎮静性抗うつ薬を処方しています。これは、少なくとも部分的には、依存症や離脱症候群のリスクを伴う睡眠薬の長期使用を避けたいという思惑によるものです。臨床経験が示すように、低用量の抗うつ薬は、慢性不眠症の多くの患者において症状の改善をもたらします。この治療法の有効性と安全性は、臨床試験で証明されていません。また、このクラスの薬剤は、低用量ではまれではあるものの、重篤な副作用を引き起こす可能性があることも考慮する必要があります。

ベンゾジアゼピン

現在、不眠症の治療に最も広く使用されている薬は、トリアゾラム、テマゼパム、クアゼパム、エスタゾラム、フルラゼパム、イミダゾピリジン誘導体ゾルピデムなどのベンゾジアゼピンです。

ベンゾジアゼピン系睡眠薬は、主に作用速度（効果発現速度）、半減期、活性代謝物の数で異なります。ベンゾジアゼピン系睡眠薬の中で、トリアゾラム、エスタゾラム、フルラゼパムは作用が速く、テマゼパムはゆっくりと作用し、クアゼパムは中間的な作用を示します。場合によっては、薬のこの特性を理解することが、治療を選択する上で重要になります。例えば、患者が寝つきが悪い場合は、作用が速い薬の方が効果的です。患者は薬の作用速度について知らされる必要があります。速効性の薬は就寝直前に服用する必要があります。服用が早すぎると、転倒などの事故のリスクにさらされます。

薬の作用持続時間は、半減期の長さと活性代謝物の存在によって決まります。睡眠維持能力や副作用の可能性は、これらの指標に依存します。ベンゾジアゼピン系薬剤は通常、短時間作用型（T1/2：5時間以内）、中間作用型（T1/2：6～24時間）、長時間作用型（T1/2：24時間以上）に分類されます。この分類によれば、トリアゾラムは短時間作用型、エスタゾラムとテマゼパムは中等度作用型、フルラゼパムとクアゼパムは長時間作用型に分類されます。しかし、作用持続時間は活性代謝物にも依存します。例えば、クアゼパムとフルラゼパムは、主成分の半減期を考慮すると長時間作用型薬剤に分類されますが、その活性代謝物の半減期はさらに長くなります。そのため、どちらの薬剤も繰り返し服用すると体内に蓄積する可能性があります。

短時間作用型および長時間作用型ベンゾジアゼピンには、不眠症の治療において考慮すべきいくつかの特性があります。短時間作用型ベンゾジアゼピンは、日中の眠気、精神運動反応の鈍化、記憶障害、その他の認知機能の低下といった後遺症現象が見られません。また、繰り返し使用しても蓄積する傾向はほとんどありません。短時間作用型ベンゾジアゼピンの欠点としては、睡眠維持障害（頻繁な夜間覚醒、早朝覚醒）に対する効果の低さ、耐性および反跳性不眠症の発症の可能性などが挙げられます。長時間作用型ベンゾジアゼピンは睡眠維持障害に有効で、日中の抗不安作用を有します。長時間作用型ベンゾジアゼピンを使用すると、耐性および反跳性不眠症の発症リスクが低くなります。長時間作用型薬剤の欠点は、まず第一に、日中の眠気、記憶障害、その他の認知機能や精神運動機能の低下が生じる可能性があること、また繰り返し使用することで蓄積されるリスクがあることです。

不眠症治療薬として承認されているベンゾジアゼピン系薬剤の有効性と安全性は、PSGを用いた前向き対照臨床試験で詳細に研究されています。臨床試験では、ベンゾジアゼピン系薬剤が睡眠の質を改善することが示されており、これは睡眠潜時の短縮、夜間覚醒回数の減少として現れます。その結果、患者はより休息し、覚醒状態にあると感じます。副作用としては、主に日中の眠気、記憶障害、その他の認知機能および精神運動機能の低下、めまい、反跳性不眠などが挙げられます。副作用の発生頻度は、薬剤の薬理学的特性、特に半減期と活性代謝物の形成能に依存します。

PSGによると、ベンゾジアゼピンは入眠潜時を短縮し、睡眠の断片化を軽減し、完全覚醒または部分覚醒の回数と入眠後の覚醒時間を短縮し、睡眠効率を高めました。ベンゾジアゼピンによる治療を背景に、睡眠の生理学的および構造におけるいくつかの変化が観察されました。例えば、ステージIIでは、脳波検査で睡眠紡錘波の顕著な増加が認められましたが、この効果の臨床的意義は不明です。ベンゾジアゼピンの長期使用では、徐波睡眠とレム睡眠の抑制が認められましたが、これが何らかの悪影響を及ぼすかどうかは不明です。

ベンゾジアゼピンの慢性的な使用を突然中止すると、反跳性不眠症が様々な頻度で発生します。この現象はPSGを用いて十分に研究されています。反跳性不眠症は、長時間作用型ベンゾジアゼピンよりも短時間作用型ベンゾジアゼピンを中止した後に、はるかに多く発生します。この合併症は重要な臨床的意味を持ちます。そのため、重度の不眠症に苦しむ患者は、ベンゾジアゼピンを服用すると症状の改善に気づく可能性が高いでしょう。長期使用により、時間の経過とともに薬剤に対する耐性が生じますが、全体的な睡眠の質は治療前よりも良好です。患者が薬剤の服用を突然中止したり、うっかり服用を忘れたりすると、反跳性不眠症が発生します（特に短時間作用型ベンゾジアゼピンを服用していた場合）。これは薬理学的に誘発された反応ですが、患者は治療不足により病気自体が悪化したと信じています。ベンゾジアゼピンが再導入されると、患者はほぼ即座に症状の改善を経験します。このように、不眠症の発症は単に薬の離脱に対する反応であったにもかかわらず、患者は良質な睡眠を維持するために薬を継続して服用しなければならないという結論に至ります。このような一連の出来事は、睡眠薬の長期使用が必要であるという患者の信念を強めます。この点に関して、患者には、服用を忘れた場合に反跳性不眠症が発生する可能性があることを警告し、3～4週間かけて徐々に薬を断つよう指導するとともに、反跳性不眠症が発生した場合の不快感を軽減するための心理療法も指導する必要があります。

ベンゾジアゼピン系薬剤とアルコールの併用は重度の呼吸抑制を引き起こし、死に至る場合もあるため、患者への注意喚起も重要です。閉塞性睡眠時無呼吸症候群の患者は、ベンゾジアゼピン系薬剤の使用を避けるか、極めて慎重に使用する必要があります。これらの薬剤は睡眠中に呼吸中枢を抑制し、筋弛緩を増強することで気道閉塞の程度を悪化させるためです。夜間の睡眠が中断されることが多い高齢者にも、ベンゾジアゼピン系薬剤は慎重に使用する必要があります。就寝前にベンゾジアゼピン系薬剤を服用すると、混乱、見当識障害、めまいを引き起こし、夜中にトイレに起きた際に転倒する可能性があります。さらに、高齢者は複数の薬剤を服用していることが多く、ベンゾジアゼピン系薬剤と他の薬剤との相互作用が生じる可能性があります。まず、ベンゾジアゼピン系薬剤とヒスタミンH1受容体遮断薬およびH2受容体遮断薬、その他の向精神薬との相互作用の可能性を考慮する必要があります。たとえば、肝臓ミクロソーム酵素 CYPII D-4 によって代謝される抗うつ薬ネファゾドンは、トリアゾロベンゾジアゼピン（同じ酵素によって代謝されるトリアゾラムを含む）と相互作用する可能性があります。

ベンゾジアゼピンは、ベンゾジアゼピン受容体と呼ばれる複数の部位に作用します。ベンゾジアゼピン受容体はGABA受容体の構成要素です。GABAは、エタノール、バルビツール酸塩、痙攣性ピクロトキシンなどの他の神経刺激物質と結合する部位を含む高分子受容体複合体です。GABA受容体を刺激すると、細胞への塩化物イオンの流入が増加し、細胞膜の過分極が起こります。このメカニズムがGABAの抑制効果を媒介します。ベンゾジアゼピン結合部位を刺激すると、GABAへの反応が増加し、一定量のGABAが存在する場合、より大きな過分極が起こります。GABAが存在しない場合、またはGABA受容体が不活性化されている場合、ベンゾジアゼピン受容体を刺激しても生理学的反応は引き起こされません。

GABA-A受容体は5つのサブユニットから構成されています。これらのサブユニットは様々な方法で組み合わさり、GABA-A受容体群、ひいてはベンゾジアゼピン受容体の多様性を決定します。薬理学的観点から見ると、ベンゾジアゼピン受容体には複数のタイプがあります。例えば、第1タイプのベンゾジアゼピン受容体は主に脳に局在し、ベンゾジアゼピンの抗不安作用および催眠作用を媒介していると考えられます。第2タイプのベンゾジアゼピン受容体は脊髄に集中しており、筋弛緩作用をもたらします。第3タイプ（末梢受容体型）のベンゾジアゼピン受容体は脳と末梢組織の両方に存在し、ベンゾジアゼピンの向精神作用に何らかの形で関与しているかどうかは不明です。

ベンゾジアゼピン系薬剤は、様々な生物種において、用量依存的な鎮静作用を含む様々な行動効果を引き起こす可能性があり、これにより催眠薬としての使用が可能となっています。長年にわたり、ベンゾジアゼピン系薬剤は抗不安薬としても使用されてきました。この効果は、実験室におけるストレスモデルにおいて予測されており、これらの薬剤の抗葛藤作用が実証されています。さらに、ベンゾジアゼピン系薬剤には抗けいれん作用と筋弛緩作用があり、臨床現場でも使用されています。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

非ベンゾジアゼピン系睡眠薬

新しい睡眠薬の中には、ベンゾジアゼピン系とは構造が異なるものもありますが、それらもベンゾジアゼピン受容体を介して作用します。同時に、ベンゾジアゼピン系と非ベンゾジアゼピン系の睡眠薬の作用機序にはいくつかの違いがあります。ベンゾジアゼピン系は脳内のほぼすべてのタイプのベンゾジアゼピン受容体に結合するのに対し、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬はタイプ1受容体のみと選択的に相互作用します。これは重要な生理学的および臨床的意義を有します。ベンゾジアゼピン系は、最小限の筋弛緩で、同等の鎮静効果と筋弛緩効果をもたらしますが、非ベンゾジアゼピン系受容体（ゾルピデムなど）は、筋弛緩効果を大幅に上回る鎮静効果をもたらします。さらに、非ベンゾジアゼピン系受容体は、ベンゾジアゼピン系よりも副作用が少ないです。しかし、実験研究で示されているように、ゾルピデムの作用選択性は低用量でのみ発現し、高用量では消失します。

ゾルピデム、ザレプロン、ゾピクロンの臨床試験では、睡眠潜時を短縮し、睡眠の断片化をある程度軽減することが示されています。これらの薬剤は、作用発現が速く、半減期が比較的短く（ゾルピデムの場合、約2.5時間）、活性代謝物が存在しないという特徴があります。ベンゾジアゼピン系薬剤とは異なり、ゾルピデムとザレプロンは徐波睡眠とレム睡眠を最小限に抑制しますが、この点に関するデータは多少矛盾しています。

ゾルピデムおよびザレプロンを中止した場合の反跳性不眠症のリスクは非常に低い。ある研究では、不眠症患者をトリアゾラムまたはゾルピデムで4週間治療した後、プラセボに切り替えた。トリアゾラムを服用していた患者は、ゾルピデムを服用していた患者よりもプラセボに切り替えた際に反跳性不眠症の発現率が高くなった。非ベンゾジアゼピン系睡眠薬が反跳性不眠症を軽減する能力を評価するには、さらなる対照試験が必要である。

非ベンゾジアゼピン系睡眠薬は入眠時間を有意に改善しますが、睡眠維持と早朝覚醒に関してはベンゾジアゼピン系睡眠薬に比べて効果が低いです。また、半減期が短いこともあり、ベンゾジアゼピン系睡眠薬よりも後遺症を引き起こす可能性が低いです。アルコールとの相互作用が少なく、閉塞性睡眠時無呼吸症候群の患者における呼吸抑制も少ないです。しかしながら、これらの有望な予備的結果を確認するには、さらなる研究が必要です。

さまざまな睡眠薬の薬理学的特性を知ることは、最も効果的で安全な薬を選択するのに役立ちます。

バルビツール酸

一部のバルビツール酸系薬剤、特に中・長期作用型のもの（セコバルビタールやアモバルビタールなど）は、現在でも不眠症の治療に用いられています。これらの薬剤は鎮静作用により、睡眠潜時を短縮し、睡眠の断片化を軽減します。しかしながら、副作用のリスクが高いため、多くの睡眠専門医は極めて稀なケースでのみバルビツール酸系薬剤の処方を推奨しています。バルビツール酸系薬剤の重大な欠点としては、耐性や身体依存を発症する可能性が高いこと、突然の服用中止時に重度の離脱症候群を呈すること、アルコールとの併用により呼吸中枢が重度に抑制されること、そして過剰摂取により死亡に至る可能性があることなどが挙げられます。

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

抗ヒスタミン薬

ジフェンヒドラミンをはじめとする抗ヒスタミン薬は、不眠症の治療に広く用いられています。市販の睡眠薬の多くは、主成分として抗ヒスタミン薬を含んでいます。鎮静作用のある抗ヒスタミン薬は確かに不眠症に効果があるかもしれませんが、この症状に対する中等度の有効性を示した臨床試験はごくわずかです。しかし、抗ヒスタミン薬の催眠作用に対する耐性はしばしば生じ、場合によっては数日以内に発現することがあります。さらに、逆説的覚醒や抗コリン作用といった深刻な副作用を引き起こす可能性があります。これは、他の抗コリン薬を頻繁に服用している高齢患者にとって特に問題となります。

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

神経遮断薬

多くの神経遮断薬（例えばクロルプロマジン）には、顕著な鎮静作用があります。鎮静作用のある神経遮断薬は、主に活動性精神病および重度の興奮を伴う患者の睡眠障害に適応されます。しかし、遅発性ジスキネジアなどの重篤な副作用のリスクを考慮すると、不眠症の治療における日常診療での使用は推奨されません。

トリプトファン

トリプトファンは必須アミノ酸であり、セロトニンの前駆体です。セロトニンは入眠段階を含む睡眠調節に関与しているため、トリプトファンは睡眠薬として有用である可能性が示唆されています。特に、実験研究において、トリプトファンの大量投与が脳内のセロトニン濃度を上昇させることが示されて以来、トリプトファンへの関心が高まっています。したがって、トリプトファンの摂取は脳内のセロトニン作動系の活動を活性化させ、催眠効果をもたらす可能性があります。いくつかの臨床試験では、トリプトファンには中程度の催眠効果があり、主に睡眠潜時の短縮として現れることが確認されています。しかし、数年前、米国では、トリプトファン摂取を背景に好酸球増多症や筋肉痛などの深刻な副作用が報告され、死亡例もあったため、研究は中止されました。後に、これらの副作用はアミノ酸自体ではなく、薬剤中の不純物によって引き起こされたことが判明しました。しかし、この事件以降、トリプトファンは米国では実質的に使用されなくなりましたが、一部のヨーロッパ諸国では不眠症の治療に限定的に使用されています。

メラトニン

メラトニンは、メディア広告のおかげで、不眠症の新しい効果的な治療法として人気を博しています。しかしながら、現在までにその有効性と安全性を評価した研究はごくわずかです。おそらく最も印象的な結果は、高齢者の不眠症治療におけるメラトニンの使用です。メラトニンは栄養補助食品であるため、十分な試験を受けていない患者が使用することがよくあります。メラトニンの有効性と安全性は、より堅牢な臨床試験で実証されていません。メラトニンは市販薬であるため、一部の患者は対照試験で検証された用量よりも高い用量を服用している可能性があることに留意する必要があります。

慢性不眠症の治療

専門家は一般的に睡眠薬の使用期間を限定し、通常は3～4週間以内にすることを推奨していますが、不眠症は慢性化することが多いため、睡眠薬の使用を中止すると、多くの患者で、たとえ非薬物療法を追加しても、不眠症の症状が再発してしまいます。

患者が睡眠薬を服用し続けると、薬の効力は時間とともに低下し、睡眠の生理学的メカニズムへの影響が現れ、睡眠の質の低下につながります。こうした懸念は、ベンゾジアゼピン系薬剤の研究結果に関連して生じました。一部の患者は、これらの薬剤に対する耐性や身体的依存、反跳性不眠症、その他の離脱症候群の症状を発症しました。

もちろん、睡眠薬の長期使用には一定のリスクが伴います。しかし、医師は深刻な問題に直面しています。それは、睡眠障害によって深刻な情緒不安定や労働能力の低下などを経験している慢性不眠症の患者をどのように治療するかということです。さらに、慢性睡眠障害は死亡率の上昇を伴います。この点において、最適な治療計画を立てるためには、個々の患者ごとに特定の治療法の長所と短所を比較検討する必要があります。睡眠薬の使用に伴う危険性とその回避方法について、患者に詳細に説明する必要があります。まず、薬の服用を突然中止したり、服用を中断したりすることはできないことを患者に警告する必要があります。可能な限り、非薬物療法による治療法を用いるべきです。

睡眠薬を長期使用した場合の安全性と有効性に関するデータは限られていますが、一部のデータは有望です。

ある研究では、不眠症患者にゾルピデムを360日間投与しました。試験期間中、薬の有効性は低下せず、副作用があったとしても概ね軽度でした。慢性不眠症患者における睡眠薬の使用に関する最適な推奨事項を策定するには、長期治療の有効性と安全性に関するさらなる研究が必要です。

その他の睡眠障害の治療

日中の過度の眠気の治療

日中の過度の眠気は、閉塞性睡眠時無呼吸症、ナルコレプシー、特発性過眠症の兆候である可能性があり、または夜間の睡眠の妨害や睡眠不足の結果である可能性もあります (原因に関係なく)。

閉塞性睡眠時無呼吸症

閉塞性睡眠時無呼吸症は重要な公衆衛生問題ですが、薬物療法の効果は限定的です。アセタゾラミド、ニコチン、ストリキニーネ、メドロキシプロゲステロン、そして一部の抗うつ薬（特にプロトリプチリン）が、閉塞性睡眠時無呼吸症の治療薬として、様々な時期に提案されてきました。メドロキシプロゲステロンは、呼吸中枢への刺激作用により有用であると示唆されています。抗うつ薬（プロトリプチリンなど）は、無呼吸発作のほとんどが発生するレム睡眠を抑制する作用により、有用である可能性があります。

残念ながら、これらの薬剤を用いた閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）の臨床試験の結果は期待外れでした。現在、OSAの治療に最も一般的に用いられている方法は、体位療法（患者に睡眠中に仰向けにならないように指導する）、口腔内器具（舌の後退を防ぐものを含む）、外科的処置（扁桃摘出術、アデノイド切除術、気管切開術、ぶどう膜口蓋咽頭形成術など）、そして上気道に持続陽圧をかける器具です。特に後者の方法は広く用いられており、OSAの治療の第一選択薬とみなされることが多いです。

睡眠時無呼吸症の病態生理に関する基礎研究は、上気道筋の活動を制御する様々な神経伝達物質系の役割に焦点を当ててきました。縫線核尾部のセロトニン神経は、上気道筋の活動を制御する運動ニューロンに投射することが示されています。これらのセロトニン経路を標的とする薬理学的薬剤は、睡眠時無呼吸症の治療効果を向上させる可能性があります。

ナルコレプシー

ナルコレプシーは、日中の眠気が強くなり、脱力発作などの特徴的な症状を伴う病気です。治療は主に精神刺激薬と、ナルコレプシーでしばしば障害される夜間の睡眠を改善する薬剤の併用が中心となります。場合によっては、日中に短時間の睡眠をとることが推奨されます。自動車の運転能力に関する問題や、職場や学校での病気に関連した問題について、患者と話し合うことが重要です。

ナルコレプシーでは、精神刺激薬（デキストロアンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリンなど）、あるいは活性化作用のある抗うつ薬（プロトリプチリンやフルオキセチンなど）が特によく使用されます。精神刺激薬は主に日中の眠気や睡眠発作を軽減しますが、カタプレキシーにはほとんど効果がありません。抗うつ薬はカタプレキシーの症状を軽減しますが、日中の眠気に対する効果ははるかに低くなります。

精神刺激薬はナルコレプシーに顕著な治療効果をもたらし、多くの場合、患者の生活を楽にし、生活の質を向上させますが、これらの薬の使用にはいくつかの重大な制約があります。心血管系に悪影響を及ぼし、心拍数の上昇や血圧の上昇につながるほか、不眠症、不安、興奮、落ち着きのなさ、そしてまれに他の精神障害を引き起こす可能性があります。さらに、長期使用では耐性と依存症を発症するリスクがあり、突然使用を中止すると、顕著な離脱症候群を引き起こす可能性があります。耐性の発現を防ぐため、定期的に（例えば2～3ヶ月ごとに）精神刺激薬の投与量を減らすか、完全に中止して休薬期間を設けることが推奨されます。

精神刺激薬の長期使用に伴う問題により、ナルコレプシー治療の新たな手段が求められています。近年、ナルコレプシー治療においてモダフィニルの使用が増加しています。対照試験では、モダフィニルは日中の眠気を効果的に軽減しますが、カタプレキシーには有意な効果がないことが明らかになっています。したがって、日中の眠気は強いもののカタプレキシーは比較的軽度である患者には、モダフィニルが最適な薬剤となる可能性があります。重度のカタプレキシー症状も併発している患者には、カタプレキシーに有効なモダフィニルとプロトリプチリンの併用が有望と考えられます。しかしながら、この併用療法の有効性と安全性を評価するには、臨床試験が必要です。

モダフィニルは、副作用プロファイルが比較的良好であることから、他の精神刺激薬に比べて明らかな利点があります。使用時に最も多く報告されるのは頭痛と吐き気ですが、同時に心血管系や興奮の副作用ははるかに少なく、さらに耐性、依存、離脱症候群を発症するリスクも低いです。

精神刺激薬（アンフェタミンやメチルフェニデートなど）の効果は、覚醒維持に関与する脳領域、いわゆる「覚醒中枢」におけるノルアドレナリンとドーパミンの放出増加によって説明されると考えられています。薬物依存発症リスクは、ドーパミン作動性活動の亢進と関連している可能性があります。前臨床研究では、モダフィニルはカテコールアミン系神経伝達物質系に重大な影響を与えることなく「覚醒中枢」を活性化することが示されています。これが薬物依存発症リスクの低さを説明するかもしれません。モダフィニルの作用機序は未だ解明されていません。

睡眠中の周期性四肢運動（PTL）。睡眠中の周期性四肢運動の有病率は加齢とともに著しく増加し、高齢者で最も高くなります。この症状は、むずむず脚症候群（レストレスレッグス症候群）と関連することがよくあります。

周期性四肢運動は睡眠の断片化につながる可能性があり、これは通常、不眠症、睡眠障害、日中の眠気などの患者の訴えとして現れます。

睡眠中の周期性四肢運動（PLM）を軽減するために、いくつかの薬剤が使用されてきましたが、その効果は様々です。最も一般的に使用されている薬剤は、クロナゼパムなどの長時間作用型ベンゾジアゼピンです。睡眠中の周期性四肢運動に対するベンゾジアゼピンの有効性に関する臨床研究では、様々な結果が得られています。しかしながら、クロナゼパムは、覚醒回数の減少、睡眠の質の改善（主観的感覚に基づく）、日中の眠気の軽減に効果があることが示されています。ベンゾジアゼピン自体が日中の眠気を引き起こす可能性があるため、副作用が治療の潜在的な効果を上回らないようにすることが重要です。

周期性四肢運動の薬理学的治療におけるもう一つの方向性は、L-DOPAやドパミン受容体作動薬（ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロピニロール）などのドパミン作動薬の使用です。多くの研究で、これらの薬剤が睡眠中の周期性四肢運動を軽減し、むずむず脚症候群の症状を緩和することが示されています。しかし、これらの薬剤を使用すると、服用翌日に不安、焦燥、不眠などのリバウンド症状が現れることがあります。まれに、L-DOPA服用中に精神病症状が現れる患者もいます。

オピオイドは睡眠中の周期性四肢運動（PSL）の治療にも用いられます。オピオイドは睡眠中の周期性四肢運動（PSL）およびむずむず脚症候群を軽減すると報告されています。しかし、乱用や依存のリスクがあるため、ベンゾジアゼピン系薬剤、L-DOPA系薬剤、またはドパミン受容体作動薬が効果を発揮しなかった場合にのみ、慎重に使用する必要があります。

睡眠行動障害

睡眠中に、自律神経系や行動に様々な変化が断続的に現れたり、強まったりすることがあります。「睡眠時随伴症」という用語は、様々な睡眠相に特有の精神運動現象を指すのに用いられます。徐波睡眠相に生じる睡眠時随伴症には、夢遊病（夢遊病）や夜驚症などがあります。レム睡眠行動障害は、その名の通り、レム睡眠中に生じる特定の行動（時に暴力的、攻撃的）で、夢の内容を反映していることが多いです。これらの症状は、夜間てんかん発作との鑑別が必要です。発作患者のてんかん活動を明らかにすることができるPSG検査がなければ、鑑別診断は不可能な場合が多いです。

他の睡眠障害と同様に、睡眠行動障害の治療は原因が判明している場合に効果的です。夜間てんかん発作のある患者には、それぞれのてんかんの病型に最も効果的な治療法を選択する必要があります。クロナゼパムはレム睡眠行動障害に有効です。これらの患者は、中脳または脳幹の他の部位の局所病変を除外するために、追加検査を受ける必要があります。原因が特定された場合は、その基礎疾患を治療する必要があります。睡眠時随伴症の場合、薬物療法の効果は限られています。これらの症例では、心理カウンセリングと行動変容療法が最も効果的です。

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

概日リズム睡眠障害

このグループの睡眠障害には、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、不規則な睡眠覚醒周期（24 時間とは異なる期間）、交代勤務や時差ぼけによる睡眠障害などの内因性概日リズム障害が含まれます。

これらの障害の治療は、主に心理カウンセリングと行動パターンの修正によって、変化した概日リズムへの適応を目指します。光線療法は、概日リズムの乱れに伴う睡眠障害にも用いられます。24時間周期の特定の時期に光照射を行うことで、リズムを望ましい方向に変化させます。例えば、夕方に光照射を行うと、内因性リズムが変化して睡眠時間が遅くなり、早朝に光照射を行うと、リズムが変化して睡眠時間が早くなります。光照射が内因性概日リズムに与える影響は、メラトニン分泌の変化を介していると考えられています。

薬理学的観点から、メラトニンの使用は概日リズムの乱れに関連する睡眠障害の治療における新たな有望な方向性ですが、その有効性を評価するにはさらなる研究が必要です。メラトニンが睡眠覚醒サイクルの位相シフトを誘発する能力は、実験的研究と臨床研究の両方で実証されています。交代勤務や時差ぼけによる睡眠障害に対するメラトニンの有益な効果については、いくつかの予備的な報告が発表されています。メラトニンは位相シフトを誘発し、直接的な催眠作用があることが示されています。概日リズムに対するメラトニンの効果と催眠作用のバランスをどのように最適化するかが、取り組むべき課題です。現在、選択性、有効性、安全性においてメラトニンよりも優れた化合物を求めて、メラトニンの化学的類似体の中での探索が進行中です。

不眠症のその他の治療法

不眠症患者の約半数は、綿密な検査を行っても原因を特定できません。このような症例は特発性不眠症と呼ばれ、主に対症療法が行われます。これは、睡眠障害の再発を防ぐことを目的としています。多くの専門家は、ほとんどの不眠症患者において睡眠薬の使用は極めて慎重に行うべきであると考えています。近年、不眠症の薬物治療の代替または補完として役立つ方法がいくつか提案されています。以下にそのいくつかをご紹介します。

1. 睡眠衛生のルール。睡眠衛生の様々な側面について患者と話し合うことは、多くの場合、患者の行動パターンの変化に役立ち、睡眠の質に良い影響を与えます。最も効果的な対策を講じるためには、患者には一定期間、詳細な「睡眠日記」をつけ、どのような重要なパターンを特定できるかを分析することが推奨されます。
2. 刺激制御。これは、不眠症の可能性を低減し、不眠症に伴うストレスへの対処能力を向上させる行動変容法です。例えば、刺激制御では、患者は強い眠気を感じた時にのみ就寝することを推奨します。もし、適切な時間内に眠れない場合は、眠りが来るのを待つのではなく、起き上がって別の部屋に行くように勧められます。また、日中に眠らないことも重要です。
3. リラクゼーション法。バイオフィードバック、瞑想、深部筋弛緩法など、様々なリラクゼーション法は、ある一つの目的、つまりリラクゼーションをもたらします。これは、緊張が高まっている状況では特に重要です。患者にリラクゼーション法を指導することは重要です。そうすることで、患者はより早く眠りにつくことができるようになります。
4. 認知療法。認知療法はもともとうつ病の治療のために開発されましたが、睡眠障害の患者にも有効です。睡眠障害の患者の多くは症状を悲観的に捉える傾向があり、それが不眠症の慢性化の一因となることがあります。不眠症に関連する否定的な考え方を認識し、より合理的な態度を身につけることで、患者の状態を大幅に改善することができます。
5. 睡眠制限療法。夜間の就寝時間を制限する（例えば午前1時から午前6時まで）という最近開発された治療法です。午前6時に起床した後は、前日の睡眠時間にかかわらず、昼間の睡眠を一切避け、午前1時までには就寝します。このようにして睡眠不足が徐々に蓄積され、時間の経過とともに寝つきが早くなり、睡眠の質が向上します。安定した改善が得られた後に、就寝時間を徐々に増やしていきます。患者にとってかなり負担の大きいこの治療法は、多くの場合、良好な結果をもたらします。
6. 心理療法。多くの人が深刻な心理社会的問題や個人的な問題が原因で不眠症を経験します。このような場合、患者は心理療法の専門家に紹介されるべきです。心理的な問題を認識し、効果的に解決できない場合、睡眠障害は再発する運命にあります。

医師は、不眠症に対する様々な非薬物療法について理解することが重要です。これらの治療法を解説した書籍も数多く出版されています。場合によっては、睡眠障害の非薬物療法に精通した心理療法士や睡眠専門医に患者を紹介することが推奨されます。