レポネックス

レポネックスは標準的な神経遮断薬とは大きく異なる抗精神病薬であり、上記の薬剤による治療に抵抗性のある統合失調症の治療に使用されます。

この薬に対して行われた試験では、カタレプシーを誘発する能力も、アンフェタミンやアポモルフィンと併用した治療で使用された場合に観察される常同行動を抑制する能力も明らかにされなかった。

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適応症 レポネクサ

これは、統合失調症の場合、従来の神経遮断薬を使用しても効果がない場合、または患者がこれらの薬剤に対して強い過敏症がある場合に使用されます。

従来の神経遮断薬の使用による効果の欠如は、選択された投与計画に従って薬剤を投与し、上記のカテゴリから 2 種類以上の薬剤を使用したときに患者が肯定的な変化を経験しない場合に診断されます。

標準的な神経遮断薬に対する過敏症は、何らかの肯定的なダイナミクスが存在せず、神経学的病因の強い副作用が現れた場合に判断されます。

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リリースフォーム

医薬品は、錠剤10錠をセルラー包装でお届けします。5、10、12、または25包入りの箱でお届けします。

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薬力学

この薬は、ドーパミンD1、D2、そしてD3とD5末端の活動をわずかに抑制しますが、同時にドーパミンD4末端の作用を非常に強力に阻害します。強力な抗ヒスタミン作用、α遮断作用、コリン作動作用を有し、抗セロトニン作用も示します。

臨床試験では、この薬剤が顕著で急速な鎮静効果を生み出す能力が確認され、また、統合失調症を患い他の神経遮断薬による治療に抵抗性のある患者において強力な抗精神病薬効果が観察されました。

この薬剤の効果は、統合失調症、認知障害、喪失の兆候といった比較的生産的な症状の軽減に認められています。レポネックスの使用期間とポジティブなダイナミクスの間には直接的な関連性が認められています。この薬剤の導入により、標準的な神経遮断薬を使用している人と比較して、自殺未遂の件数が7分の1に減少しました。

従来の神経遮断薬の投与と比較すると、副作用（錐体外路障害、パーキンソン病様症状、アカシジア）の発生率が極めて低く、プロラクチン濃度への影響も弱い（これにより無月経、インポテンツ、女性化乳房、乳汁漏出症を発症する可能性が最小限に抑えられる）ことが観察されています。

しかしながら、レポネックスの使用は、重度の顆粒球減少症または無顆粒球症を引き起こす可能性があり、それぞれ全症例の3%と0.7%で発症します。これらの疾患の重篤性を考慮すると、従来の神経遮断薬に対する耐性または過敏症が診断された場合にのみ、この薬剤を処方することができます。

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薬物動態

Leponex は、食物摂取に関係なく、経口摂取すると 90 ～ 95% という強力な吸収率を誇ります。

本剤の有効成分であるクロザピンは、最初の肝内通過後、ほぼ完全に代謝されます。生成された代謝成分のうち、薬効を有するのはデスメチル誘導体のみです。デスメチル誘導体はクロザピンと同様の作用を示しますが、その作用の強さと持続時間ははるかに低くなります。

薬剤のバイオアベイラビリティは50～60%です。血漿内Cmax値に達するまでには0.4～4.2時間かかります（平均値は2.1時間）。

Vd値は1.6 l/kgです。タンパク質の細胞内合成率は95%です。

排泄は2段階で行われます。終末期の半減期は6～26時間の範囲で変化し、平均値は12時間です。75mgを単回投与した場合、終末期の半減期の平均値は7.9時間ですが、1日75mgを7日間投与すると14.2時間に延長します。AUCレベルは薬剤の投与量に依存します。

排泄は主に腎臓および腸管分泌物（それぞれ50%および30%）を通じて代謝成分の形で行われます。活性成分は尿とともに糞便中に微量にしか存在しません。

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投薬および投与

この薬は医師の処方箋がないと使用できません。

この薬は無顆粒球症を引き起こす可能性があるため、医師は次のような条件の統合失調症患者にこの薬を処方します。

• 従来の神経遮断薬に十分な反応を示さない人、またはそのような薬剤に対して過敏症のある人。
• 過去に白血球値検査を受けており、その結果が正常範囲内であった者（白血球数および白血球数）。
• 血液中の白血球を含む好中球の数を定期的にモニタリングすることに問題がない人（治療開始から 4 か月間は週 1 回、その後は月 1 回、Leponex の使用を中止してからさらに 1 か月間）。

医療専門家は、薬を処方する際には、まず患者の病歴や血液検査データを調べ、患者がどのような薬を日常的に使用しているかを調べて、細心の注意を払わなければなりません。

患者には、定期的に医師の診察を受け、医師の指示に従う必要があることを伝えなければなりません。特に感染症やインフルエンザ様症状（喉の痛み、高熱など）が現れた場合は、好中球減少症の前兆となる可能性があるため、健康状態に変化があった場合は必ず医師に報告してください。

投与計画は個別に選択され、まず低用量の薬剤（1日1回12.5 mg）の導入から始め、次に最小有効投与量を決定します。

クロザピンと臨床的に重大な相互作用を引き起こす薬剤（SSRI やベンゾジアゼピンなど）を継続的に服用する場合は、これらのデータを考慮したレジメンを選択し、必要に応じて推奨用量を変更する必要があります。

薬剤投与計画。

最初の部分。

1日目は12.5mgを1日1～2回投与し、2日目は25～50mgを1日1～2回投与します。その後、副作用が認められない場合は、1日投与量を25～50mgずつ徐々に増量し、2～3週間後には0.3g相当の用量となります。

医師がその後の投与量の増加が必要であると判断した場合は、0.05～0.1 g ずつ週 2 回（ただし 7 日ごとに 1 回が推奨されます）というように、あまり集中的に投与量を増やす必要はありません。

薬の投与。

統合失調症の患者様の多くでは、1日0.3～0.45gの投与で必要な抗精神病効果が得られます（投与量は複数回に分けて投与し（不均等な投与も可能です）、最大量は夕方に処方されます）。患者の個人特性や病状の経過を考慮すると、最小有効投与量は1日0.2～0.6gの範囲で変動する可能性があります。

薬効発現の強さと有効性は、主治医が個人的に評価します。

最大分量。

継続中の治療に対する個人の反応によっては、その後の1日投与量の増加（0.6 g 以上）が必要になる場合がありますが、0.9 g を超えることはできません。

陰性症状の強さは薬剤の投与量の増加に正比例することを考慮する必要があります。1日用量0.45gを超えると、陰性症状（けいれんなど）の重症度が増す可能性があるため、投与直後から患者の状態を注意深く観察する必要があります。

メンテナンス部分。

最大の薬効に達した後、維持用量に移行することがよくあります。用量も徐々に減らしていく必要があります。維持療法は少なくとも6ヶ月間継続する必要があります。1日0.2g未満の維持用量を確立した後は、レポネックスは夕方に1回服用できます。

投薬の中止。

医師が薬の服用を中止することを計画している場合、離脱症状の可能性を減らすために、徐々に薬の量を最小限まで減らす必要があります（7〜14日間かけて）。

緊急に薬剤を中止する必要がある場合（白血球減少症が検出された場合）、薬剤の抗コリン作用の停止により精神症状の悪化および離脱症状（吐き気、軟便、嘔吐、激しい頭痛）の発現の可能性があるため、患者の医学的監督を強化する必要があります。

間隔をあけて薬剤を投与する。

2日以上服用を中断した場合は、12.5mgを1日1～2回服用して再開します。2日目に過敏症が認められない場合は、初回治療時よりも用量を段階的に（治療用量に達するまで）増量することができます。

最初の治療サイクル中に患者が重度の呼吸器系および心臓機能障害を経験した場合、薬剤を再び使用する際には、投与量をさらにゆっくりと、細心の注意を払って増やします。

神経弛緩薬から切り替える場合の薬剤投与計画。

レポネックスの使用は、神経遮断薬の服用を中止してから少なくとも7日経過してから開始できます。緊急に薬剤を投与する必要がある場合は、神経遮断薬の最後の使用から少なくとも24時間経過している必要があります。投与量は上記の計画に従って選択されます。

この薬を他の神経弛緩薬と併用することは禁止されています。

高齢者に使用します。

この群の患者の場合、最初の1日量は最大12.5mgで、1日1回服用します。その後、用量を非常にゆっくりと増量し、治療レベル（最大1日25mg）まで増量します。

また、高齢者の統合失調症の治療におけるレポネックスの薬効と安全性については十分に研究されていないことも考慮する必要があります。

試験では、若年患者と比較して陰性症状（頻脈、起立性虚脱など）の重症度が高いことが確認されました。さらに、高齢者では、薬物の抗コリン作用による症状（便秘、尿失禁など）の発現頻度が高くなる可能性があります。

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妊娠中に使用する レポネクサ

前臨床試験では、胎児への病理学的影響や女性の生殖障害は認められませんでした。しかしながら、妊婦における本剤の安全性に関する研究は少数であるため、特定の期間における本剤の処方は、厳格な適応症と、起こりうる結果に関する医学的評価に基づいてのみ許可されています。

また、前臨床試験において、薬剤が母乳中に排泄される可能性があることが判明したため、授乳と薬剤の服用を併用することはできません。

禁忌

主な禁忌：

• 薬物の成分に対する重度の不耐性。
• 特異体質性または毒性起源の確立した無顆粒球症または顆粒球減少症（化学療法剤の使用により発症した適応疾患を除く）
• 骨髄機能障害の存在;
• 治療できない確立したてんかん。
• アルコール飲料やその他の有毒物質の乱用、昏睡状態、薬物中毒に関連する精神病。
• さまざまな形での血管の虚脱または中枢神経系の重篤な機能低下。
• 重度の腎疾患または心臓疾患（例：心筋炎）の存在
• さまざまな原因による重篤な肝疾患が診断され、食欲不振、吐き気、黄疸などの症状がみられます。

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副作用 レポネクサ

副作用は次のとおりです:

• 造血機能の障害：顆粒球減少症または無顆粒球症を発症する可能性が大幅に高まります。ほとんどの場合（約85％の症例）、治療開始後4ヶ月以内に発症します。無顆粒球症により、敗血症とそれに続く死亡が発生する可能性があるため、薬剤の使用前および治療中は、白血球数と白血球製剤をモニタリングする必要があります。このような疾患が発生した場合は、直ちに薬剤の使用を中止してください。好酸球増多症または白血球増多症が発生することがあります（最もよく見られるのは治療開始後数週間です）。血小板減少症が発生することがあります。
• 中枢神経系障害：重度の眠気または疲労、強い鎮静効果を伴うめまい、頭痛、心電図の変化。ミオクローヌス徴候または全身発作が起こる可能性があり、その重症度は投与量によって異なります。これらの障害のリスクは、薬物の投与量が急激かつ急速に増加した場合、および患者にてんかんがある場合に大幅に増加します。このような症状が現れた場合は、すぐにレポネックスの投与量を減らし、（必要に応じて）抗てんかん薬（骨髄を抑制するカルバマゼピンを除く）を処方する必要があります。不安の増加、せん妄、意識障害、筋力低下、神経興奮、振戦、錐体外路障害（従来の神経遮断薬の場合よりも弱く発現する）、およびアカシジアも発生する可能性があります。リチウム剤と薬物を併用すると、中枢神経系障害が発生します。
• 自律神経系に関連する問題：唾液腺の分泌低下、または唾液分泌過多、多汗症、視覚障害、体温調節中枢に関連する障害。
• 心血管系の障害：激しい起立性虚脱または頻脈（意識喪失につながる可能性があります。治療開始後数週間で認められます）、血圧上昇、重度の血管虚脱、心電図データの変化、血栓塞栓症などが挙げられます。さらに、心筋炎、心膜炎、動悸が発現する可能性があり、死に至ることもあります。患者の状態を綿密に観察し、心筋炎の兆候が現れた場合（その後、心筋炎と診断された場合）、投薬を中止する必要があります。
• 呼吸器疾患：呼吸中枢の抑制（呼吸プロセスの完全な停止に至る場合もある）。血管虚脱を伴う場合がある。胃内容物の誤嚥（胃内の食物または胃液が呼吸管に侵入する）が観察される可能性があり、嚥下障害のある人や大量の薬剤を服用している人では誤嚥のリスクが高まることが報告されている。
• 消化器系および胃腸管に影響を及ぼす病変：吐き気、便秘、腸閉塞、嘔吐。さらに、肝炎、肝内酵素の一時的な活性亢進、膵炎の活動期、肝内胆汁うっ滞（投与を中止する必要があります）、および耳下腺の肥大が認められます。
• 泌尿生殖器系に関連する疾患：尿閉または不随意な尿閉の発症、ならびに持続勃起症。尿細管間質性腎炎の活動期が観察される場合がある。
• その他の症状としては、体重増加、表皮発疹、良性高体温（通常は治療開始後数週間）、ケトアシドーシスにつながる重度の高血糖などがあります。

治療に耐えられない精神病患者や、薬物や他の抗精神病薬の服用に関連して、原因不明の死亡が発生するという事実が診断されています。

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過剰摂取

この薬は、中毒になると100人中12人が死亡するため、細心の注意を払って投与する必要があります。中毒の結果は個人差があり、服用量には左右されません。

レポネックスは、2gを超える用量で一度使用すると、誤嚥性肺炎や心停止を引き起こし、死に至るケースが多く見られます。しかし、10gを超える用量で使用した患者では回復したという報告もあります。

さらに、この物質を 0.4 g 一度摂取した人が生命を脅かす昏睡状態 (場合によっては致命的な結果) を発症するという情報もあります (初めてこの物質を使用する成人では、薬物が身体に及ぼすこのような強い影響のリスクが増加することが観察されています)。

小児科でこの薬剤を0.05～0.2 g投与すると、強い鎮静効果が現れ、昏睡状態に陥る（ただし死亡には至らない）。

薬剤の過剰摂取の場合、以下の症状が観察されます：無気力、意識障害、重度の眠気、幻覚、昏睡、反射神経の消失、感情の高ぶり、錐体外路障害。さらに、せん妄、頻脈、反射亢進、散瞳、視覚障害、流涎過多、痙攣、虚脱、心拍リズム障害、体温変化、血圧低下、呼吸困難（停止に至るまで）、誤嚥性肺炎などが観察されます。

このような症状が現れた場合は、次の指示に従ってください。

• 薬を服用してから 6 時間未満が経過している場合は、胃洗浄を実施し、患者に吸着剤を投与する必要があります。
• レポネックス中毒の場合、腹膜透析や血液透析などの処置の有効性に関する情報がないため、これらの処置を実施しないでください。
• 呼吸器系と心血管系の機能、および酸塩基平衡値を常に監視しながら、適切な対症療法を実行します（低血圧の場合はアドレナリンの使用は禁止されます）。
• 中毒症状の発現が遅れる可能性があるため、患者の臨床状態を少なくとも 5 日間監視してください。

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他の薬との相互作用

薬物相互作用。

重度の骨髄機能障害を引き起こす薬剤を併用すると、骨髄機能に付加的な毒性を引き起こす可能性があるため、これらの薬剤を併用してはいけません。

この薬は、MAOI、ベンゾジアゼピン、抗ヒスタミン剤を含むエチルアルコール、全身麻酔薬の治療効果を高めます。

向精神薬との併用投与（または向精神薬使用後のレポネックスの使用）は、心臓や呼吸の活動が重度（または完全）に抑制される可能性があり虚脱を引き起こす可能性があるため、禁止されているか、または細心の注意を払って実行する必要があります。

降圧剤や抗コリン剤、呼吸器系の活動を遅くする薬剤と一緒に投与すると、治療効果が相互に増強されます。

リチウム物質および中枢神経系に作用する薬剤と併用すると、NMS を発症するリスクが増強されることが知られています。

この薬はαアドレナリン作動薬とノルエピネフリンの降圧作用を弱めます。

アドレナリンと組み合わせると、この物質の血管収縮作用が阻害されます。

バルプロ酸と併用すると、激しいてんかん発作（この診断を受けていない人でも）を引き起こす可能性があり、さらに、意識や視覚に重篤な変化が見られる急性精神障害（せん妄）を引き起こす可能性があります。

薬物動態特性に応じた相互作用。

ヘムタンパク質 P450 アイソザイムの作用を誘発または阻害する物質は、薬物代謝プロセスの活性の変化につながる可能性があります。

ヘムタンパク質 P450 酵素の活性を誘発する薬剤は、薬物の血漿レベルを低下させる可能性があります。

ヘムタンパク質 P450 酵素の働きを阻害する要素は、血液中の薬物の高濃度を引き起こします。

患者の体内のニコチン濃度が急激に減少した場合（たとえば、突然の喫煙中止などにより）、薬物の血清過濃度が発生し、身体への悪影響が増加します。

エリスロマイシン、シメチジン、またはフルボキサミンと併用すると、薬物の代謝プロセスに変化が見られることが知られています。

プロテアーゼ活性を阻害する物質や殺菌剤と併用すると、薬物の血漿値が上昇し、毒性が増す可能性があります。

パロキセチン、フルオキセチン、カフェインをセルトラリンと併用すると、レポネックスの血中濃度が大幅に上昇します。

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保管条件

Leponex は、30°C 以下の乾燥した暗い場所に保管する必要があります。

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賞味期限

レポネックスは医薬品の販売日から3年間使用することができます。

お子様向けアプリケーション

小児における薬効および安全性に関する適切な試験は実施されていません。

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類似品

この薬剤の類似薬としては、アダジオ、ナンタリド、ゾラフレン、アザレプチンとオランの併用、そしてアザレプトール、パルナサンとアザピンの併用、クロザピン、セロクエルとヘドニンの併用があります。また、ジプレキサ、オランザピン、クエチロンとエゴランザの併用、ケチレプトとスキゾリルの併用も挙げられます。

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