染色体切断症候群

免疫不全と染色体不安定性は、毛細血管拡張性運動失調症（AT）とナイメーヘン染色体切断症候群（NBS）のマーカーであり、ブルーム症候群および色素性乾皮症とともに染色体不安定性症候群群に属します。ATおよびNBSの発症を引き起こす遺伝子の変異は、それぞれATM（毛細血管拡張性運動失調症変異）とNBSlです。ATMは同名のキナーゼの合成を、NBSlはニブリンをコードしています。どちらのタンパク質も、二本鎖DNA切断の修復と細胞周期の調節に関与しています。 AT および NBS 患者の細胞は類似した表現型を持ち、放射線に対する感受性の増加、細胞周期の欠陥を特徴としますが、臨床症状および免疫疾患には大きな違いがあります。ただし、両疾患とも悪性腫瘍の発生率の増加、および主に 7 番染色体と 14 番染色体が関与する自然発生的な染色体不安定性および染色体切断を特徴としています。

細胞周期は、有糸分裂（M）とDNA合成（S）の4つの段階に分かれており、G1とG2の2つの分裂期によって区切られていることが知られています。細胞周期の順序は、G1-S-G2-Mです。電離放射線にさらされると、二本鎖DNA切断が発生します。DNAが修復されると細胞周期が回復し、そうでない場合、細胞はアポトーシスによって死ぬか、突然変異クローンが発生します。通常、放射線にさらされると、G1期からS期への移行および/またはG2期からM期への移行という2つの重要なポイントで細胞周期がブロックされる可能性があります。ATおよびNBSを使用すると、重要なポイントでの細胞周期制御が妨げられます。ATMタンパク質は、G1期とG2期の両方で発生する細胞周期制御経路を活性化する上で重要な役割を果たします。NBS1遺伝子は、ATMと同様に細胞周期の調節に関与するニブリンタンパク質をコードしています。

通常、二本鎖DNA切断は、免疫グロブリン遺伝子とT細胞受容体のV(D)J組換え、乗換え、そして減数分裂の際に発生します。免疫グロブリン遺伝子の組換えに類似したプロセスは、脳内のニューロンの成熟過程においても発生します。NBSおよびAT患者における多くの臨床的・免疫学的症状、例えば免疫グロブリン合成障害、性器機能障害、神経系障害などは、これらの症例におけるDNA修復障害と関連していることは明らかです。

典型的なAT表現型と小頭症およびATM変異が組み合わさった非常に稀な症候群が発見され、「AT-フレズノ症候群」と呼ばれています。本質的に、AT-フレズノ症候群は、ATとナイメーヘン症候群の関連性を反映した表現型です。