全身性炎症反応および敗血症の症候群

炎症は、局所損傷に対する典型的な防御反応である。炎症の性質に関する見解の進化は、損傷因子の影響に対する身体応答の基本的な一般的な生物学的概念の発達を主に反映している。新しいデータの一般化は、敗血症、重度の火傷や機械的損傷、破壊的膵炎などを含む多くの重要な条件の病因の基礎となる一般的な病理学的プロセスとしての炎症の理解の質的に新たなレベルに到達することができました。

炎症に関する現代的なアイデアの主な内容

炎症は、身体の防御機構が局所的な損傷に反応することにより、適応適応性を有する。局所炎症の古典的な兆候 - 充血、局所発熱、浮腫、痛みは、

• 後毛細血管細静脈の内皮細胞の形態的機能再編成、
• 紅斑後小静脈における血液の凝固、
• 白血球の接着および経内皮移動、
• 補体活性化、
• kininogenezom、
• 細動脈の拡張、
• マスト細胞の脱顆粒。

、様々な程度に、また白血球、後毛細血管細静脈の内皮細胞、血小板、および間質細胞の様々なタイプの他のタイプのT細胞および活性化マクロファージ、および - 炎症性メディエーターの間で特別な場所は、サイトカインの免疫および炎症反応メイン生産の実装プロセスを制御するサイトカインネットワークを取り。サイトカインは、保護機能の数の結果として実行し、炎症および反応性リンパ器官で主に行動します。

少量のメディエーターは、内皮接着分子の放出及び成長ホルモンの産生を刺激するマクロファージおよび血小板を活性化することができます。TNF、IL-8、IL-6、炎症誘発性メディエーターのインターロイキンIL-1によって制御される急性期反応の開発、ならびにIL-4、IL-10、IL-13、TNFのための可溶性受容体、抗炎症性メディエーターと呼ばれるようなそれらの内因性アンタゴニスト、 。通常の状態では、プロおよび抗炎症性メディエーターのバランスとの関係を維持することによって、傷、病原性微生物の破壊を癒し恒常性を維持するための前提条件があります。急性炎症における全身適応の変化には、

• 神経内分泌系のストレッサー反応性、
• 発熱、
• 血管および骨髄デポーからの循環路への好中球の放出、
• 骨髄における白血球形成の増加、
• 肝臓における急性期タンパク質の過剰産生、
• 免疫応答の一般化された形態の開発。

血液中の主要前炎症性サイトカインの正常濃度は、通常5〜10pg / mlを超えない。マークされた局所的な炎症または故障メカニズムがそのコースを制限する、サイトカインのいくつかで - 腫瘍壊死因子、IL-1、IL-6、IL-10、TCP-β、Y-INF - 全身循環中に逃げることができる、ためdlinnodistantnye露光を提供主焦点の限界。これらの場合、血液中のそれらの含有量は、正常値よりも数十倍または数百倍高くなり得る。サイトカインおよび他のメディエーターの破壊的影響の恒常性を維持するための規制システムの障害が透過性と毛細血管内皮機能の破壊につながる、支配し始めると、ICE症候群の立ち上げ、全身性炎症の形成遠隔ポケットや臓器不全の開発。二液性因子は、全身性炎症は、実質的に全ての既知の内因性の生理活性物質、酵素、ホルモン、製品および代謝調節（200以上の生物活性物質）が挙げられます。

メディエーターの全効果は、全身性炎症反応（CBP）の症候群を形成する。

開発段階では、3つの主要段階

段階1.感染に応答するサイトカインの局所産生

炎症のメディエーターの中で特別な場所では、サイトカインネットワークをとり免疫および炎症反応性の実現のプロセスを制御します。サイトカインの主要な生産者 - T細胞および活性化マクロファージ、ならびに白血球の他の種類の様々な程度、後毛細血管細静脈（PCI）、血小板、および間質細胞の様々な種類の内皮細胞。サイトカインは、炎症部位に優先順位付けされており、反応性リンパ器官は、創傷治癒および病原性微生物に対する身体の細胞の保護の過程に参加し、最終的には、保護機能の数を操作します。

ステップ2.全身循環中に少量のサイトカインを投げる

マクロファージ、血小板、内皮接着分子の放出、成長ホルモンの生産を活性化することができるメディエーターの少量。急性期反応を開発することは、炎症誘発性メディエーターによって制御される（インターロイキンIL-1、IL-6、IL-8、腫瘍壊死因子（TNF）等）・IL-4、IL-10、IL-13、可溶性受容体としてのそれらの内因性アンタゴニスト、 TNFらは、抗炎症性メディエーターの名前を受け取りました。通常の条件下ではプロと抗炎症性メディエーターのバランスとコントロールの関係を維持することによって、傷、病原性微生物の破壊を癒し恒常性を維持するための前提条件があります。急性炎症の全身適応変化は、骨髄、肝臓における急性期タンパク質の過剰生成、免疫応答の一般的な形態の開発に循環し、骨髄血管デポleukopoiesis強化から神経内分泌系、発熱、好中球出口のストレッサーの反応性を帰することができます。

段階3.炎症反応の一般化

増殖因子SS成長を形質転換するTNFサイトカイン、IL-1、IL-6、IL-10の著しい炎症又はシステム障害特定のタイプでは、IFN-γ（ウイルス感染）が全身循環に侵入することができ、量で存在蓄積その長距離効果を実現するのに十分である。サイトカインおよび他のメディエーターの破壊的影響の恒常性を維持するための調節系の障害が発生した場合に透過性及び毛細血管内皮機能の破壊、ICE症候群、全身性炎症及びモノ及び多臓器不全の開発の形成リモートポケットの発射をもたらす、支配し始めます。システム損傷因子が明らかにホメオスタシスを損傷または潜在的に有害として免疫系により認識される可能性のある違反を作用することができるように。

炎症促進性メディエーターとの相互作用の観点からのCBP症候群のこの段階では、2期間の条件付き放出が可能である。

まず、初期 - 期間gipervospaleniyaはショック及び多臓器不全症候群（MODS）の初期形成の発達を伴う炎症性サイトカインの放出超濃度、窒素酸化物を、特徴とします。しかし、現在代償性抗炎症性サイトカインの選択、血液および組織濃度で分泌のそれらの速度、徐々に炎症性メディエーターのコンテンツの同時減少と共に増加があります。免疫担当細胞の機能的活性の低下と相まって代償性抗炎症反応、現像 - ピリオド「免疫麻痺」のいくつかの遺伝的決意のおかげで、患者または因子によって変更を外部の反応媒質は直ちに安定した抗炎症応答を形成する記録しました。

「古典的」との全身性炎症の主な相違は、一次変化に対する全身反応の発現において発現される。この場合の炎症誘発機構は、損傷因子を局在化するそれらの保護機能を失い、それ自体が病理学的プロセスの主な推進力となる。

血液前炎症性メディエーターの蓄積ので、SIRSであると考え、臨床変化を開発。SIRSの形での炎症の性質についてのアイデアの定式化は、より正確に、臨床試験中に敗血症患者のグループを決定しようとしたときにランダム敗血症症候群の概念が入っある程度でした。次のステップは、決定された - 炎症の分野における基礎研究から反発し、敗血症のコンセンサス会議1991年アメリカの大学胸部医師/社会クリティカルケア医学を決定する問題に取り組んで、その非特異性を強調し、SIRSのコンセプトを策定しました。

敗血症の病因

20世紀の30居住でDavydovskyで処方敗血症の発症機序の比喩定義 - 有毒物質に頼ら、侵略」「感染症、それは二国間の活動の反射の一種である、それは陳腐な中毒とは何の関係も、また攻撃を持っていません」。

感染の原因は、微生物の生理学ではなく、身体の生理学で求められるべきです。

21世紀（2001）において、この定義は、敗血症の4つの病因を想定PIRO概念（PYRO）に反映されます。素因（素因）、異なる遺伝因子（遺伝子多型のToll様受容体多型をコードする遺伝子IL-1、TNF、CD14、等）、付随疾患、免疫抑制、年齢因子、感染症（感染症）、病原性因子の局在化の存在を含みますハーブ、CBPと器官機能不全（器官不全）の症候群に対する感染症の反応。

PIROコンセプト

ファクター	特性
プレディジョ	年齢、遺伝的要因、随伴性疾患、免疫抑制治療など
感染	感染の焦点の局在化は感染症の原因となる
レスポンス	感染プロセスの臨床症状（体温、白血球増加の心拍数、プロカルシトニンC反応性タンパク質の濃度など）
器官機能不全（器官機能不全）	器官の機能不全の程度を評価するには、スケールS0FA

感染に応答した炎症性サイトカイン（「過剰SIRS」）の早期かつ過剰産生の結果が、抗サイトカイン療法の障害問題にその概念を入れている - 20世紀の終わりに、敗血症の病態生理学的メカニズムの実験的研究は、複数の敗血症における臓器不全の結論に至りました。

「新」病態生理学的概念（プロおよび抗炎症性メディエーターおよび振動マルチシステムとの相互作用、全身性炎症反応症候群の基礎全身性炎症反応ではないに過ぎず、あまり効果「カオス理論»、J・マーシャル、2000）は、プロおよび抗炎症メカニズムを相互作用マニホールド示唆します」単調ではない応答はなく、混沌「と」敗血症の重症度の決定要因のシンフォニー - - 敗血症インチ免疫と抗防衛の内因性のメカニズムのうつ病の不均衡」

敗血症における全身性炎症の活性化は、マクロファージの活性化から始まります。マクロファージ及び微生物（infekta）との間の仲介者は、特定の病原体の基（例えば、TLR 2型ペプチドグリカンとvzamodeystviya、リポテイコ酸、セル菌壁とTの病原性の因子と相互作用するサブタイプの各々を、いわゆるToll様受容体（TLR）をサーブD、TLR型4 - グラム陰性菌のリポ多糖を有します）。

グラム陰性敗血症の最もよく研究された病因。グラム陰性菌の細胞壁のリポ多糖（LPS）が入った場合、全身循環LPS 1000倍にマクロファージ応答を増強、マクロファージ上のLPS受容体CD14を担持するリポ多糖結合タンパク質（LPS-SB）を、特異的に結合します。TNFおよびIL-1 - CD14受容体複合体は、メディエーターの数を介してTLR4およびMD2を有するタンパク質は、炎症誘発性サイトカインの合成に関与する遺伝子の転写を増強する核因子カッパBの合成（NFKB）の活性化を引き起こします。

この場合、血流中のLPSの大量では、LPSおよび抗炎症性マクロファージの間で「プロ炎症性」の仲介は、免疫応答（「カオス理論」）を調節において役割を果たしています。したがって、LPSが血流中サ過剰LPSに結合する、情報マクロファージおよび可溶性CD14受容体の伝達を低減することは、炎症反応を減少、単球リポタンパク質中のLPSに関連した転写を増強します。

敗血症における全身性炎症の調節の仕方は多岐にわたり、実際には研究されていないが、特定の状況における「前炎症性」リンクの各々は、この「混乱」において「抗炎症性」リンクとなる。

抗の非特異的保護因子 - 補体系の活性化、この場合の補体活性化の古典的及び代替経路に加えて、近年のzosvyazyvayushyレクチンmanno-するレクチン経路（MBL）を回収し、セリンプロテアーゼ（MBL / MASP）との組み合わせで微生物細胞と関連していますSCを直接分裂させ、補体系を非特異的に活性化する。

TNFの血流の濃度を増加させ、IL-1は、一酸化窒素（II）の増加合成で誘導NOシンターゼの敗血症活性化の基本的な病因のカスケードを誘発する、起点となり、凝固カスケードおよびフィブリン溶解損傷コラーゲン肺マトリックスの阻害の活性化、内皮透過性およびtを増加させます.D。

IL-1の血中濃度の増加は、TNFは、一酸化窒素合成の増加をもたらす誘導性NOシンターゼを活性化しない（II）は、遊離ラジカルの放出、透過性の増大、及びシャント、酵素活性の変化を増大させるこれらの効果に敗血症における臓器不全の発症の原因であります、ミトコンドリア機能の阻害は、アポトーシス、白血球接着の抑制、血小板接着および凝集を増加させました。

TNFおよびIL-1ならびに化学誘引物質のソースの存在は、炎症焦点への白血球の遊走への接着分子（インテグリン、セレクチン）、プロテアーゼおよびフリーラジカル、ロイコトリエン、エンドセリン、エイコサノイドの分泌の合成を導きます。これは、順番に、悪循環を閉じ、白血球の遊走及びそれらの接着および脱顆粒を強化損傷、炎症、凝固性亢進、およびこれらの効果を内皮につながります。

SIRSは、Tヘルパー抗2の前炎症性Tヘルパー1「peredifferentsirovka」、リンパ球減少症を特徴と血液リンパ球胚芽の障害のために、アポトーシスを増加させました。

敗血症における止血系の障害はまた、血中のTNF、IL-1,6、組織因子IL-6の増加に伴う毛細血管の内皮細胞への損傷の濃度の増加を実行し、第VII因子を活性化することによって組織因子凝固外部mezanizmを活性化、TNFは、天然の抗凝固剤（プロテインC、アンチトロンビンを阻害しますIIIなど）およびフィブリン溶解は、[（たとえば、によりプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター-1（PAI-1の活性化）]を与えます。

したがって、敗血症の発病に感染する鍵ユニット3つの微小循環障害、炎症応答（毛細血管の内皮への好中球の接着、キャピラリー「漏出」、内皮損傷）、凝固及び線維素溶解カスケードの阻害の活性化を分泌します。

全身性炎症反応および臓器機能不全

局所的な炎症、敗血症、重度の敗血症およびPONは、細菌、ウイルスまたは真菌感染による炎症に対する身体の反応の間の1つの鎖のリンクである。重度の敗血症および敗血症性ショックは、器官およびその系の機能の障害を伴う全身性炎症の進行に起因して、感染および発症のための身体のSVERの必須部分を構成する。

一般に、現代の知見の観点から、器官機能不全の病因は10の連続した段階を含む。

全身性炎症の活性化

SSRMは、細菌性、ウイルス性または真菌性の侵襲、任意の性質のショック、虚血/再灌流現象、大規模な組織損傷、腸からの細菌の転位のバックグラウンドに対して形成される。

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開始要因の活性化

システムが凝固タンパク質、血小板、肥満細胞、接触活性化システム（ブラジキニン産生）および補体活性化作用を活性化するので、

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微小循環系の変化

血管拡張および増加した血管透過性。局所炎症では、これらの変化の目的は、傷害部位への食細胞の浸透を促進することである。CB活性化の場合、全身の血管緊張の低下および主要な焦点からの距離における血管内皮への損傷が観察される。

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ケモカインおよび化学誘引物質の生成物

ケモカインおよび化学誘引物質の主な効果：

• 好中球の辺縁化、
• リンパ球およびいくつかの他の細胞集団からの前炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1、IL-6）の放出、
• 抗炎症応答の活性化（可能）

好中球の内皮へのマージニング（「付着」）

局所炎症では、化学誘引物質勾配は病変の中心に好中球を集中させるが、CBの発達において、活性化された好中球は様々な器官および組織の血管周囲空間に浸潤する。

単球/マクロファージの全身活性化。

微小血管系への損傷

ランニングCBは、フリーラジカル酸化プロセスの活性化および損傷の部位での血小板の局所活性化を伴う内皮への損傷を伴う。

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組織灌流障害

内皮の損傷、微小血栓症の発生および微小循環の一部の領域における灌流の減少のために、血流が完全に止まることがある。

焦点壊死

微小循環床のいくつかの部分における血流の完全な停止は、局所壊死の出現の原因である。プランクニクニ盆地の臓器は特に脆弱です。

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炎症を引き起こす因子の再活性化

CBによって引き起こされる組織壊死は、次に、その再活性化を刺激する。このプロセスは自己触媒的になり、感染性の重大な発作、出血の止まり、または他の主要な障害因子の排除の状況においてさえも、それ自体を支持する。

敗血症性ショックは、過剰な血管拡張の結果、原因ベータ - 及びアルファ - アドレナリン作動性梗塞（制限変力及び変時反応）心筋細胞におけるNOうつ作用の活性の阻害、血管透過性および心筋機能不全の増加、内因性カテコールアミンの濃度を増加させることが、原因酸化superoksidazoyにその有効性を低減であります、ベータ - アドレナリン受容体の密度、のCa2 +の輸送のCa2 +脱感作筋原線維の違反、漸進的に減少させます Siroisは、敗血症性ショックは、臓器や組織、MODSと死の低灌流につながります。

敗血症の間のメディエーターカスケードの不均衡は、内皮への損傷および血行動態における重大な障害をもたらす：

• 心拍出量の増加、
• OPSSの削減、
• 器官の血流の再分配、
• 心筋収縮を減少させる。

敗血症性ショックは、過剰な血管拡張、血管透過性の増大、および低血圧の顕著な結果として起こり、臓器および組織の低灌流、PONおよび死に至る。

現在までの臓器系機能不全のための一般的に受け入れられている基準はない。日常的な臨床診療では、基準Aが最も受け入れられる。およびSOFA。

敗血症における器官機能不全の基準（2000）

システム、オルガン	臨床および検査指標
心臓血管系	臨床及び実験室基準 補正血液量減少にもかかわらず、収縮期血圧<90mmHgを又はBPを意味する<70ミリメートルHgの1時間以上
泌尿器系	適切な栄養補給を行って1時間、または正常値から半分までクレアチニンレベルを増加させて尿流出<0 5 ml / kg / h
呼吸器系	RD / TO、<250、または放射線写真上の両側の浸潤物の存在または換気の必要性
肝臓	ビリルビン含有量が20μmol/ lを超える2日間の増加またはトランスアミナーゼの活性の増加は、通常よりも2倍以上高い
畳み込みシステム	血小板の数が100,000mm 3未満であるか、または3日以内に最高値の50％低下した
代謝異常	PH <7.3、 塩基欠乏> 50mEq / L 、血漿中の乳酸塩含有量は通常よりも1.5倍高い
CNS	グラスゴースケールで15未満

SOFA（敗血症臓器不全評価）スケールは、臓器系障害の重症度を定量的に決定することを可能にする。SOFAスケールのゼロ値は、器官機能不全がないことを示す。今日、構成パラメータの最小値を持つSOFAスケールの情報の重要性は、ほとんどの国内医療機関でそれを使用することを可能にする最も貴重な科学的確認を有する。

臓器系機能障害の危険因子：

• 老年、
• 重度の併存病変、
• 慢性アルコール依存症、
• 一般状態APACHE-IIの重症度の指標は15ポイントを超え、
• 全身性炎症の迅速な一般化に対する遺伝的素因。

肺 - ボディは、原則として、敗血症における病理学的損傷のチェーンの冒頭に立っ。ARDS - - 腹膜炎APLの背景に重症敗血症のケースの40〜60％の平均、およびその最も重篤な形で発生する症例の25から42パーセントで診断。PLNの背景に対して、83.7％の症例における他の器官/システムの機能不全が実現する。この点において、最も脆弱な器官 - 非常に容易に除去1-3日間乏尿は、腎機能azotovydelitelnoy違反が長く続く場合は腎腎機能障害（HPD）は、重度の腹部敗血症患者の94.8パーセントにOPAの構成要素として機能します時間。

急性肝機能障害の症候群は、腹部敗血症の患者の3分の1に記録され、敗血症の他の臨床的形態では少なくなる。肝不全の兆候は、ほとんどの場合、OPL + OPDまたはショック+ OPL + OPDの多臓器症候群の以下の組み合わせに加わる既存の機能不全の背景とほぼ同時に発生する。

混乱 - 脳症症候群 - 敗血症の二日目に平均して発生し、既存のPON症候群の条件における高齢者や高齢患者においてより一般的です。脳症の発症における重要な役割は、機能的器官および恒常性障害の重篤度、動脈の低血圧および低酸素血症の累積的影響によって演じられる。ARDSとは異なり、その結果生じる意識障害の持続時間は5-6日を超えない。

最も一般的な形では、NONの発症順序は以下のようになります：OPL±SHOCK - »SPD - »脳症 - »急性肝機能不全症候群。

原発巣の他の部位とは違って腹部敗血症における臓器不全の主な特徴、 - 多臓器症候群の重症度および敗血症性ショックのために、その構造のリスク因子のシステムのより多くを含みます。

• 老年、
• 心血管系の重度の併存病変、
• 慢性肝疾患、
• ARASNE-I指数は17であり、
• グラム陰性微生物によって引き起こされる菌血症。

難治性の敗血症性ショックおよび進行性のPONは、急性期の敗血症患者の主要な死因である。MESの過程に関与する臓器数の増加は、臓器機能不全の発症が感染過程によって支配される一方で、疾患の致死的結果のリスクを増加させる。当初の存在と相補的な器官機能不全の発症は、死亡リスクを15-20％増加させる。2つのシステムにおける不全を伴う敗血症の平均死亡率は30〜40％である。

バクテリア血症および敗血症

菌血症 - 全身循環における細菌性感染因子の存在は、敗血症の可能性があるが必要ではない徴候の1つである。上記の敗血症の基準の存在下では、菌血症がないことは診断に影響を与えるべきではない。血液サンプリング技術の最も慎重な遵守と、最も重症の患者の微生物検出のための最新の技術の使用を用いても、菌血症検出の頻度は通常45％を超えない。全身性炎症の症候群の臨床的および実験室での確認がない場合の血流中の微生物の検出は、一時的な菌血症とみなされるべきである。

細菌性血症登録の臨床的意義は：

• 感染プロセスの病因の診断および決定の確認、
• 敗血症発症メカニズム（例えば、カテーテル関連感染）の証拠、
• 病理学的過程の経過の重症度の評価（例えば、いくつかの状況、例えばK肺炎、P緑膿菌の検出において）
• 抗菌治療計画の選択の実証、
• 治療有効性の評価。

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Kliiko-全身性炎症の実験室基準

SSRMの臨床的および実験的徴候は非特異的であり、その症状はかなり単純な診断パラメータによって特徴付けられる：

• 体の過度または低体温、
• 頻呼吸の、
• 頻脈、
• 血液中の白血球の数が変化する。

SSRS症候群の診断は、表に記載されている4つの臨床および検査パラメーターの少なくとも2つの登録に基づいています。

敗血症および敗血症ショックの診断基準

病理学的プロセス	臨床および実験室の特性
SSSR - 様々な強い刺激物（外傷手術感染など）の効果に対する体の全身反応	以下の2つ以上によって特徴付けられる 心拍数> 90 /分と体温> 38℃または<36」 呼吸> 20 /分または過換気レート（パコ2 <32ミリメートル水銀）、血液白血球> 12×10 9 / mlまたは<4×10 9 / mlまたは未成熟体> 10％
敗血症 - 微生物の侵入に対するSSRS	感染の病巣の存在および全身性炎症反応の症候群の2つ以上の徴候
重度の敗血症	組織灌流の障害を伴う低血圧の器官機能不全と組み合わされた敗血症特に後者の症状 - 乳酸塩の濃度の増加、乏尿症の意識の急性減損
敗血症ショック	組織および臓器の低灌流の徴候を伴う重度の敗血症、動脈の低血圧、注入療法の助けを借りて排除できないもの
多臓器不全/不全（NSP）の症候群	2つ以上のシステムの機能不全
難治性敗血症性ショック	変圧器および昇圧器支持体の適切な注入にもかかわらず、動脈血圧は持続する

SSRS基準（不十分な特異性）の不完全性にもかかわらず、その感度は100％に達する。したがって、シンドロームの主実用的なセンスSIRS診断をタイムリーかつ十分な治療に必要な治療戦術及び適切な診断検索の再考を必要とする臨床医の間で懸念を引き起こして、患者のグループを分離することです。

一般的な生物学的位置から、敗血症はSSRMの臨床形態の1つであり、微生物が損傷を引き起こす要因として働く。従って、敗血症は病理学的過程であり、異なる性質（細菌性、ウイルス性、真菌性）の感染に対する全身性（全身性）炎症の形態の身体応答に基づいている。

敗血症の発症機序のこのビューの臨床的解釈の結果は、分類や胸部医師のアメリカの大学と社会の重要な医学の専門家（ASSR / BSSM）のコンセンサス会議で提案した診断基準でした。

SSRS基準の特異性が低いことは、感染性および非感染性の起源の症候群の鑑別診断へのアプローチの開発をもたらした。今日まで、この目的のための最良の診断試験は、血液中のプロカルシトニンの含有量を直接測定または半定量的迅速検査で決定することである。血液中のプロカルシトニンの濃度は、敗血症の細菌性または真菌性の性質と共に増加する

敗血症の診断

現在、二次免疫不全およびその程度ならびに免疫系の状態の動的評価を診断することが可能である。しかし、最終的な基準はありません。

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診断に使用される指標の要件

• 実際に利用可能であり、
• 客観的に免疫の様々なリンクの状態を反映し、
• 治療中の患者の臨床状態の変化に動的に応答する。

重大な状態にある患者の免疫不全の検出に推奨される検査室検査：

• リンパ球、HLA-DR単球およびアポトーシスリンパ球の絶対数の決定、
• 血液中の免疫グロブリンM、C、Aの含有量、
• 好中球の食作用活性。

免疫不全の診断基準^

• 末梢血中のリンパ球の絶対数は1.4× ^{10 9} / l 未満であり、
• HLA-DR陽性単球の数は20％未満、アポトーシスリンパ球は10％以上、
• 1.5倍以上ノルム（0.7- 2.1グラム/リットル）の血液量の減少、及び - 正常（9〜15グラム/リットル）以下、食作用の初期段階における好中球の食作用指数（FI 5分 - 10％未満）。

一般血液検査でリンパ球の絶対数を数えることは各診療所で可能であり、非常に有益である。1.0× ^{10 9} / l 未満のリンパ球の減少は免疫不全を示す。HLA-DR陽性単球およびアポトーシスリンパ球（CD95）の定義も有益であるが、フローサイトメトリーによって実施されるので、この方法は入手しにくい。免疫グロブリンの含有量（試験系を用いた）および好中球の貪食活性（ラテックス試験、顕微鏡検査）の定義は非常に単純である。したがって、PONの組成における二次免疫不全は、利用可能な5つのうち3つの基準に基づいて診断することができる。リンパ球（1.0× ^{10 9} / l 未満）および免疫グロブリン（IgMは正常より1.5倍低く、IgGは正常よりも低い）の有意な減少は、二次的免疫不全を示す可能性がある。

血清中のサイトカイン濃度の決定は、臨床的実践においては広範ではない。なぜなら、既知のメディエーターのどれも普遍的であると考えることができないからである。多数の研究は、炎症性メディエーターの放出が区別されることを示している。健康なドナーにおける血液中のTNF-α、IL-1,6,8の含有量は、平均して0〜100pg / mlである。致死濃度は3000〜4000pg / mlと考えられる。TNF-αの含有量は、初期の事象（ショック）、IL-8に関連し、後の臨床症状（ICE、重度の低酸素、死）と関連する。高濃度のIL-6は、敗血症性ショックの急速な発症に特徴的であり、死亡率と相関する。敗血症性ショックを有する患者は、サイトカインの内容物の均一なグループとはみなされない。安定して高濃度のTNF、IL-1、インターフェロン-αおよび致死性の間に関連性が存在するという報告がある。高レベルのサイトカインとショックとの間には相関がないかもしれない。グラム陰性および真菌感染症では、血液中の顆粒球コロニー刺激因子が増加する。その高濃度は好中球減少症患者にみられ、それらは温度上昇の程度と相関する。

急性期タンパク質（プロカルシトニンおよびC反応性タンパク質）の含量は、炎症反応の程度に関連し、処置中のモニタリングに役立つ。98.5％の感度および45％の特異性を有するC反応性タンパク質（50mg / l以上）の濃度は、敗血症の進行を示す。1.5 NG / ml以上のプロカルシトニンの含有量は、（C反応性タンパク質の濃度における食道ポイント上昇後食道癌を有する患者と1-3日間100％の感度および特異度72％で、10〜20倍を識別敗血症を可能（10ng / l未満）およびプロカルシトニン（2.7ng / ml中央値、手術前 - 0.5ng / ml）。患者は敗血症と診断されず、C反応性タンパク質およびプロカルシトニンの含有量の増加は外科的外傷に対する応答と考えられている。診断上の大きな可能性にもかかわらず、プロカルシトニンはSSER患者の敗血症のマーカーとして使用されていません。この検査は、「敗血症」の診断を除外し、治療の有効性をモニターするために使用される。

炎症の新しい診断マーカーは、骨髄性細胞（THREE-1）で表さトリガー受容体になることができます。可溶性THREE-1細菌または真菌性肺炎の患者のBAL液中の5 pg / mlで（感度 - 98％、特異度 - 90％）を超える換気および肺炎を伴うまたは伴わない患者におけるプロカルシトニンの濃度およびC反応性タンパク質は異なりません。

敗血症に対する免疫療法

重大な状態、重度の感染症およびPONは密接に関連している。病態生理学的メカニズムに関するデータは、全身性炎症反応を調節し、矯正する複雑な治療薬に含めることの妥当性について話すことを可能にする。

外傷後の免疫の障害には、炎症過程の過活性化および細胞性免疫機能の深い抑制が含まれる。免疫調節は、抑うつされた免疫応答を回復させるが、過剰炎症を強化することはない。免疫調節の戦略は、SSRI発現の遮断または弱化の助けを借りてMIの発症を予防することにある。免疫調節は、外傷後できるだけ早く行うべきである。その目的は、リンパ球、マクロファージ、顆粒球、内皮細胞を過剰活性化および機能的枯渇から保護することである。外傷および敗血症における免疫学的障害は、単一のサイトカインの濃度の変化によるものではない。サイトカインの作用は、相乗的または拮抗的であり得、そしてその効果は、互いに繰り返し交差する。

免疫療法の助けを借りて2つの問題を解決する：

1. 病原体およびその有毒製品の除去。これは、全身性炎症反応を維持する際の感染因子の役割を低下させる。
2. 外傷および重度の感染による全身性炎症反応の発現の減少、血行力学的障害および臓器の機能の予防、PONの発症。

免疫調節療法（BaM E、1996による）の主な基準は、

• 高用量の多価免疫グロブリンおよび可溶性受容体を補完する循環外毒素および内毒素の中和によりマクロファージの過剰な刺激の防止、
• マクロファージおよび好中球（顆粒球コロニー刺激因子、ペントキシフィリン、IL-13、およびマクロファージ）の炎症活性の全体的な短期間（72時間未満）
• インドメタシン、インターフェロン-yなどの外傷後機能的麻痺を予防するための細胞性免疫の回復。

免疫矯正適用分野：

• 体液性、細胞性、非特異的免疫性、
• サイトカインネットワーク、
• 凝固システム。

体液性免疫の優先順位は、免疫グロブリンMとCの上昇したレベル検討（病原体のオプソニン作用及び死滅の過程において、および補体の食作用の活性化を中和する）場合、およびBリンパ球の刺激。

細胞性免疫のためには、T-ヘルパーとT-サプレッサー（優勢なサプレッサーを特徴とする）との間の正常な関係を回復させ、NK細胞を活性化することが必要である。

非特異的免疫は、感染の第1の障壁である。マクロファージおよび好中球のそのタスク回復食作用活性は、マクロファージは、炎症性サイトカイン（TNFおよびIL-1）、中和membranorazrushayuschih活性化補体成分（S5-9）の過剰産生を減少させます。

サイトカイン特有の特徴

• 正常な恒常性における小さな役割、
• 外因性刺激に応答して生成され、
• 多くのタイプの細胞（リンパ球、好中球、マクロファージ、内皮細胞など）によって合成され、
• 身体の免疫調節および代謝機能を傷つけ、
• サイトカインの過剰放出の抑制は必要であるが、それ以上は必要ではない。

そのような血管透過性の増加TNF及びIL-1のリード線などの炎症性サイトカインの過剰生成は、過剰活性化リンパ球形成異化亢進IL-8は、間質への血管空間から顆粒球の遊走を促進します。感染、又はいわゆる免疫麻痺に対するアネルギーの開発につながる、抗炎症性サイトカイン（IL-4、10、可溶性TNF受容体、IL-1受容体のアンタゴニスト）の濃度を増加させます。プロおよび抗炎症性サイトカインとの間の最適なバランスを回復、並びに補正の分野においてTNF及びIL-6サイトカインネットワークの高濃度の持続性を防止することは非常に困難です。

凝固系においては、血栓形成を抑制し、フィブリン溶解を活性化させなければならない。並行して、内皮細胞におけるアポトーシスのプロセスが低減される。

作用機序については、治療は免疫抑制（免疫不全の置換）または免疫矯正（免疫ユニットの調節 - 刺激または抑制）とすることができる。

患者の重大な状態は、急性型の免疫不全（急激な免疫系の変化が互いに迅速に置き換わる）の発症につながる。ロシアの文献で研究された症例は、慢性免疫不全症（免疫系の変化はそれほど重要ではなく、患者の全身状態に影響を及ぼさず、臨界とは言えません）に関連しています。しかしながら、使用される免疫補正剤の全てが有効であるとはみなされず、研究が正しく行われている。

免疫矯正に使用される薬物の基準

• 実証済みの有効性、
• セキュリティ、
• 意図的な行動（目標の存在）、
• アクションの速度、
• 用量依存的効果、
• 明確な制御パラメータ。

強力な薬を服用している重度の状態にある患者に薬物を投与することは、有効性の証拠と証拠が合理的であるはずである。主な要件は副作用がないことです。免疫矯正薬は、免疫のすべてのリンク上で直ちに行動することはできません。その有効性は、病因における特定の標的に対する標的化された作用によって達成される。作用速度および用量依存効果は、集中治療に使用される薬物の普遍的な要件である。治療の効果は数日後に必要であり、終了後2〜3週間後ではない。治療の有効性の指標、免疫調節の主作用に向けられている病原性リンク、の変化に応じて、重大度（APACHEスケール、SOFA、等）の一般的な臨床評価、ほか。これらの変化は、利用可能な実験研究方法の助けを借りて診断される。

重篤な状態および敗血症における全身性炎症の主要な病態生理学的側面の補正の可能な方向を表に示す。

重篤な状態および敗血症における全身性炎症の主要な病態生理学的側面の補正の可能な方向

ターゲット	エージェント	行動の仕組み
Endotoksin	エンドトキシンに対するモノクローナル抗体	説明
複合LPS-LPS結合タンパク質	L PSに対する抗体	LPSによるマクロファージの活性化の低下
TNF	TNFのTNF可溶性受容体に対するモノクローナル抗体	TNFの結合および不活性化
IL-1	IL-1受容体アンタゴニスト	IL-1に対する受容体との競合
サイトカイン	グルココルチコイド、ペントキシフィリン	サイトカイン合成の遮断
血小板活性化の因子	血小板活性化因子アンタゴニスト、ホスホリパーゼA2阻害剤、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ	PAP受容体との競合は、PAAおよびロイコトリエンの含量を減少させる
トロンボキサン	ケトコナゾール	トロンボキサン合成の阻害
NО	合成阻害剤NO	NO合成の阻害
フリーラジカル	アセチルシステイン、亜セレン酸ナトリウムビタミンCおよびEカタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ	フリーラジカルの不活性化と放出の減少
アラキドン酸の代謝産物	インドメタシン、イブプロフェン拮抗薬ロイコトリエン受容体	シクロオキシゲナーゼ経路およびリポキシゲナーゼ経路の阻害、プロスタグランジン受容体遮断
凝固系	アンチトロンビンIII、活性化プロテインC	抗凝固作用、血小板活性化の減少、前炎症性サイトカインの減少、好中球への作用
体液免疫グロブリンのサイトカインネットワークは、	インターフェロン-γ、顆粒球コロニー刺激因子、免疫グロブリン	好中球活性の抗体欠損回復の回復、前炎症性サイトカインの濃度の減少

現在、重度の感染および重大な状態での免疫療法の使用について臨床試験が行われている。豊富な免疫グロブリン（ペンタグロブリンの調製物）および活性化プロテインC [ドロルトコゴンアルファ活性化（ジグライス）]の調製の有効性が証明されたと考えられる。直接免疫療法の効果 - それらの作用が原因体液性免疫（ペンタ）における免疫不全の置換及び凝固系[ドロトレコギン・アルファ活性化（Zigris）]です。これらの薬物はまた、サイトカインネットワーク、非特異的および細胞性免疫に対する免疫調節効果を有する。臨床研究では、濃縮された免疫グロブリンの有効性を実証した（5ミリリットル/ kgで、28ミリリットル/時間、3日間連続）重症疾患多発性神経障害の予防における好中球減少症、免疫アネルギー、新生児敗血症、を有します。活性化プロテインC [24μg/（kghh）、連続注入として、96時間]は、重度の敗血症において有効である。

インターフェロン-γは、マクロファージHLA-DRおよびTNF産生の発現を回復させる。活性化補体抗体（C5a）の使用は、菌血症の発生率を低下させ、アポトーシスを予防し、生存率を高める。マクロファージの移動を阻害する因子に対する抗体の使用は、ラットを腹膜炎から保護する。一酸化窒素は、L-アルギニンからCGO合成酵素によって合成された内因性血管拡張薬である。その過剰産生は、敗血症性ショックにおける低血圧および心筋うつ病を引き起こし、阻害剤（KT-メチル-L-アルギニン）の使用は血圧を回復させる。好中球の活性化および脱顆粒のプロセスにおいて、多数のフリーラジカルが形成され、全身性炎症において組織損傷を引き起こす。彼らは、敗血症においてフリーラジカルを中和するための内因性抗酸化物質（カタラーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼ）の可能性を研究している。

この表は、敗血症およびPONに対する免疫矯正療法の有効性を研究するための、多施設、二重盲検、プラセボ対照無作為化試験の結果をまとめたものである。

敗血症およびPONに対する免疫矯正療法の有効性を研究するための多施設、二重盲検、プラセボ対照無作為試験の結果

薬	研究の成果	著者、日付
Granulotsitarnыykoloniestimuliruyushtiy因子（フィルグラスチム）	28日間の致死率を減少させない	RottR.К、2003
エンドトキシン（E 5）に対する抗体は、	ショックのない患者の死亡率を減らさない	Bone R.S.、1995
腸内細菌の共通エンドトキシンに対する抗体	致命率を下げないでください	Albertson T.E.、2003
ペントキシフィリン	死亡率の減少 - 100人の新生児	Lauterbach R.、1999
グルココルチコイド	「少量」を使用する血行動態の安定化	AppapeD、2002、Keh D 2003
Il-1受容体アンタゴニスト	致命率を低下させない	オパールSM 1997
TNFに対する抗体	28日間の致死率を減らさないでください	アブラハムE. 1997年、1998年
アンタゴニスト受容体PAF	致命率を低下させない	Dhamaut JF 1998
COX阻害剤	致命率を下げないでください	禅IF、1997
アンチトロンビンIII	致命率を低下させない	ウォーレンBL 2001
ケトコナゾール	致命率を低下させない	ARDSネットワーク、2000年
免疫グロブリン（G + M）	致命率を大幅に低減	アレハンドリアMM 2002
活性化プロテインC	致命率を下げる	Bernard GR、2004
FIT阻害剤に対するC5a抗体に対するインターフェロン-y抗体N0抗酸化剤	実験動物モデルで効果的	ホッチキスRS 2003

重篤な状態の病因を研究し、これらの過程における免疫系の役割を理解する際には、PONの組成における免疫不全の診断基準を策定し、それを修正するための効果的な医薬品を開発する。