全身性炎症反応症候群と敗血症

炎症は局所的な損傷に対する典型的な防御反応です。炎症の本質に関する見解の進化は、主に、損傷因子の影響に対する生体の反応に関する基礎的な一般生物学的概念の発展を反映しています。新たなデータの一般化により、敗血症、重度の熱傷、機械的外傷、破壊性膵炎など、多くの重篤な疾患の病因となる一般的な病理学的プロセスとしての炎症に対する、質的に新しいレベルの理解に到達することができました。

炎症の現代概念の主な内容

炎症は適応的な性質を持ち、局所的な損傷に対する体の防御機構の反応によって引き起こされます。局所炎症の典型的な兆候である充血、局所的な体温上昇、腫れ、痛みは、以下の症状と関連しています。

• 後毛細血管細静脈の内皮細胞の形態機能的再構築、
• 後毛細血管細静脈における血液凝固、
• 白血球の接着および経内皮遊走、
• 補体活性化、
• キニノジェネシス、
• 細動脈の拡張、
• 肥満細胞の脱顆粒。

炎症メディエーターの中でも特別な位置を占めるのが、免疫反応および炎症反応の発現プロセスを制御するサイトカインネットワークです。サイトカインの主な産生者はT細胞と活性化マクロファージですが、その他にも様々な種類の白血球、後毛細血管細静脈の内皮細胞、血小板、そして様々な種類の間質細胞も、程度の差はあれ、サイトカインを産生します。サイトカインは主に炎症巣と反応するリンパ器官に作用し、最終的には様々な保護機能を発揮します。

少量のメディエーターは、マクロファージと血小板を活性化し、内皮細胞からの接着分子の放出と成長ホルモンの産生を刺激します。急性期反応の進行は、炎症誘発メディエーターであるインターロイキン（IL-1、IL-6、IL-8、TNF）と、それらの内因性拮抗薬であるIL-4、IL-10、IL-13、TNFの可溶性受容体（抗炎症メディエーター）によって制御されます。正常な状態では、炎症誘発メディエーターと抗炎症メディエーターのバランスを維持することで、創傷治癒、病原微生物の破壊、そして恒常性の維持のための前提条件が整います。急性炎症における全身の適応変化には、以下のものがあります。

• 神経内分泌系のストレス反応、
• 熱、
• 血管と骨髄の貯蔵庫から循環系への好中球の放出、
• 骨髄中の白血球生成の増加、
• 肝臓における急性期タンパク質の過剰産生、
• 一般的な形態の免疫反応の発達。

主要な炎症性サイトカインの血中濃度は、通常5～10 pg/mlを超えません。重度の局所炎症、または炎症の進行を抑制するメカニズムの破綻により、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、TCP-β、γ-INFといったサイトカインが全身循環に入り込み、原発巣を越えて広範囲に影響を及ぼすことがあります。このような場合、血中濃度は正常値の数十倍、さらには数百倍にも達することがあります。調節システムが恒常性を維持できなくなると、サイトカインやその他のメディエーターの破壊的な作用が優勢になり、毛細血管内皮の透過性と機能の低下、DIC症候群の発症、全身性炎症の遠隔病巣の形成、臓器機能不全の発症につながります。全身性炎症の二次的な体液性因子には、酵素、ホルモン、代謝産物、調節因子など、実質的にすべての既知の内因性生物活性物質が含まれます（合計 200 種類を超える生物活性物質）。

メディエーターの複合的な影響により、全身性炎症反応症候群 (SIRS) が形成されます。

その発展には3つの主な段階が区別されるようになりました。

ステージ1：感染に対する反応としてのサイトカインの局所的産生

炎症メディエーターの中でも特別な位置を占めるのは、免疫反応および炎症反応の発現プロセスを制御するサイトカインネットワークです。サイトカインの主な産生者はT細胞と活性化マクロファージですが、その他の種類の白血球、後毛細血管細静脈（PCV）の内皮細胞、血小板、そして様々な種類の間質細胞も、程度の差はあれ、サイトカインを産生します。サイトカインは主に炎症巣と反応リンパ器官の領域で作用し、最終的には創傷治癒プロセスや病原微生物からの体細胞の保護といった様々な保護機能を発揮します。

ステージ2：少量のサイトカインが全身循環に放出される

微量のメディエーターは、マクロファージや血小板を活性化し、内皮細胞からの接着分子の放出や成長ホルモンの産生を促すことができます。急性期反応の進行は、炎症誘発性メディエーター（インターロイキンIL-1、IL-6、IL-8、腫瘍壊死因子（TNF）など）と、それらの内因性拮抗薬（IL-4、IL-10、IL-13、TNFの可溶性受容体など）によって制御されます。これらは抗炎症メディエーターと呼ばれます。正常な状態において、炎症誘発性メディエーターと抗炎症性メディエーターのバランスと制御された関係を維持することで、創傷治癒、病原微生物の破壊、そして恒常性の維持のための前提条件が整えられます。急性炎症時の全身適応変化には、神経内分泌系のストレス反応、発熱、血管および骨髄貯蔵庫から循環系への好中球の放出、骨髄における白血球産生の増加、肝臓における急性期タンパク質の過剰産生、および全身的免疫応答の発生が含まれます。

ステージ3：炎症反応の一般化

重度の炎症またはその全身的不全の場合、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10、形質転換成長因子β、IFN-γ（ウイルス感染時）といったサイトカインが全身循環に入り込み、その長距離効果を発揮するのに十分な量で蓄積することがあります。調節システムが恒常性を維持できない場合、サイトカインやその他のメディエーターの破壊的な影響が優勢になり、毛細血管内皮の透過性と機能の低下、DIC症候群の発症、全身性炎症の遠隔病巣の形成、単臓器および多臓器機能不全の発症につながります。免疫系によって有害または潜在的に有害と認識される恒常性の乱れは、明らかに全身障害の要因としても作用する可能性があります。

SVR 症候群のこの段階では、炎症誘発性メディエーターと抗炎症性メディエーターの相互作用の観点から、条件付きで 2 つの期間を区別することが可能です。

最初の初期段階は、炎症誘発性サイトカインである一酸化窒素の極めて高濃度の放出を特徴とする過炎症期であり、ショックの発症と多臓器不全症候群（MOFS）の早期形成を伴います。しかし、この時点で既に抗炎症性サイトカインの代償的放出が起こり、その分泌速度、血中および組織中における濃度は徐々に上昇し、炎症メディエーターの含有量は減少します。代償的な抗炎症反応が発現し、免疫担当細胞の機能活性の低下を伴います。これは「免疫麻痺」の期間です。一部の患者では、遺伝的決定または環境要因による反応性の変化により、安定した抗炎症反応の形成がすぐに記録されます。

全身性炎症と「古典的」炎症の根本的な違いは、一次的な変化に対する全身反応の発現に表れます。この場合、炎症誘発メカニズムは損傷因子を局所化する防御機能を失い、それ自体が病理学的プロセスの主な推進力となります。

血中への炎症誘発性メディエーターの蓄積と、それに伴って生じる臨床変化は、SIRS（重篤な炎症性疾患）と考えられています。炎症の性質に関する概念がSIRSという形で定式化されたのは、ある程度偶然の産物でした。臨床試験において、敗血症患者群をより正確に定義する試みとして、敗血症症候群（septis syndrome）という概念が導入されました。その後の決定的なステップは、敗血症の定義という課題に取り組む中で、1991年に開催された米国胸部医学会/重篤疾患治療学会のコンセンサス会議において、炎症分野の基礎研究に基づき、SIRSの概念が定式化され、その非特異性を強調しました。

敗血症の病因

敗血症の病因に関する比喩的な定義は、1930 年代に IV ダヴィドフスキーによって次のように定式化されました。「感染症は二面的な活動の独特な反映であり、単なる中毒や毒物を使用する「攻撃者」による攻撃とはまったく共通点がありません。」

感染の原因は微生物の生理学ではなく、生物の生理学に求めなければなりません。」

21世紀（2001年）には、この定義はPIRO概念に反映され、敗血症の病因における4つの関連性が示唆されました。様々な遺伝的要因（Toll様受容体の遺伝子多型、IL-1、TNF、CD14遺伝子のコーディング多型など）を含む素因、併存疾患の存在、免疫抑制、加齢要因、感染、病原性因子、病変の局在、感染に対する体の反応（SVR症候群）、そして臓器機能不全です。

PIROコンセプト

要素	特性
素因	年齢、遺伝的要因、併発疾患、免疫抑制治療など。
感染（感染）	感染病原体の発生源の特定
応答	感染過程の臨床症状（体温、心拍数、白血球増多の程度、プロカルシトニン濃度、C反応性タンパク質など）
臓器機能障害	S0FAスケールは臓器機能障害の程度を評価するために使用されます。

20 世紀末に行われた敗血症発症の病態生理学的メカニズムの実験的研究により、敗血症における多臓器不全は感染に対する反応として炎症性サイトカインが早期に過剰に産生される（「過剰 SIRS」）結果であるという結論に至りましたが、抗サイトカイン療法の失敗によりこの概念は疑問視されるようになりました。

「新しい」病態生理学的概念（「カオス理論」、J Marshall、2000年）は、相互作用するさまざまな炎症誘発性および抗炎症性メカニズムを示唆しています。「全身性炎症反応の基盤は、炎症誘発性および抗炎症性メディエーターの作用だけではなく、振動する多系統相互作用であり、敗血症における全身性炎症反応症候群は単調な反応ではなく、カオスのシンフォニーである」、そして「敗血症の重症度を決定する要因は、免疫の不均衡と、すべての内因性抗感染防御メカニズムの低下である」。

敗血症における全身性炎症の活性化は、マクロファージの活性化から始まります。マクロファージと微生物（感染源）との間の媒介因子は、いわゆるToll様受容体（TLR）であり、そのサブタイプはそれぞれ特定の病原体群の病原性因子と相互作用します（例えば、TLRタイプ2はペプチドグリカン、リポテイコ酸、真菌の細胞壁などと相互作用し、TLRタイプ4はグラム陰性細菌のリポ多糖と相互作用します）。

グラム陰性菌敗血症の病因は最もよく研究されている。グラム陰性菌の細胞壁に含まれるリポ多糖（LPS）が全身血流に入ると、リポ多糖結合タンパク質（LPS-BP）と結合し、LPSをマクロファージのCD14受容体に輸送することで、マクロファージのLPSに対する反応が1000倍に増強される。CD14受容体はTLR4およびMD2タンパク質と複合体を形成し、様々な媒介因子を介して核因子κB（NFKB）の合成を活性化し、炎症性サイトカインであるTNFおよびIL-1の合成を担う遺伝子の転写を促進する。

同時に、血流中に大量のリポ多糖が存在すると、LPSとマクロファージ間の「炎症誘発性」メディエーターが抗炎症作用を発揮し、免疫反応を調節します（「カオス理論」）。つまり、LPS-SBは血流中の過剰なLPSに結合し、マクロファージへの情報伝達を減少させます。また、可溶性受容体CD14は、単球に結合したLPSのリポタンパク質への転移を促進し、炎症反応を減少させます。

敗血症における全身性炎症の調節経路は多様であり、実質的には研究されていないが、特定の状況における各「炎症誘発性」リンクは、この「混乱」の中で「抗炎症性」リンクになる。

抗感染防御の非特異的因子は補体系の活性化であり、補体系活性化の古典的経路と代替経路に加えて、近年、マンノース結合レクチン（MBL）がセリンプロテアーゼ（MBL/MASP）との複合体で微生物細胞に結合し、C3を直接切断して補体系を非特異的に活性化するレクチン経路が特定されています。

血流中の TNF および IL-1 の濃度の上昇は、敗血症の発症における主要な連鎖のカスケードを開始する引き金となります。これには、一酸化窒素 (II) の合成の増加を伴う誘導性 NO 合成酵素の活性化、凝固カスケードの活性化と線溶の阻害、肺のコラーゲン マトリックスの損傷、内皮透過性の増加などが含まれます。

血中IL-1濃度の上昇は、TNF阻害薬であるTNF-αが誘導性NO合成酵素を活性化し、一酸化窒素（II）の合成増加につながります。これは、フリーラジカル放出の増加、透過性およびシャントの増加、酵素活性の変化、ミトコンドリア機能の阻害、アポトーシスの増加、白血球接着の阻害、血小板の接着および凝集といった作用により、敗血症における臓器機能障害の発症に関与しています。

TNFおよびIL-1、そして炎症巣における化学誘引物質の存在は、白血球の炎症巣への遊走、接着因子（インテグリン、セレクチン）の合成、プロテアーゼ、フリーラジカル、ロイコトリエン、エンドセリン、エイコサノイドの分泌を誘導します。これは内皮細胞の損傷、炎症、過凝固を招き、これらの作用は白血球の遊走、接着、脱顆粒を促進し、悪循環を終結させます。

リンパ球減少、炎症誘発性Tヘルパー1から抗炎症性Tヘルパー2への「再分化」、およびアポトーシスの増加は、SIRSにおける血液中のリンパ球系統の障害の特徴です。

敗血症における止血システムの障害は、血液中のTNF、IL-1.6の濃度の上昇、組織因子IL-6の増加による毛細血管内皮の損傷、組織因子VIIの活性化による外部凝固機構の活性化、TNFによる天然抗凝固因子（プロテインC、アンチトロンビンIIIなど）の阻害、および線溶の阻害（例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI-1）の活性化による）によっても引き起こされます。

したがって、敗血症の病因においては、感染に対する炎症反応（毛細血管内皮への好中球の接着、毛細血管の「漏出」、内皮の損傷）、凝固カスケードの活性化、および線溶の阻害という、微小循環障害の 3 つの主要なリンクが区別されます。

全身性炎症反応と臓器機能障害

局所炎症、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックは、細菌、ウイルス、または真菌感染による炎症に対する身体の反応における一連の連鎖反応です。重症敗血症と敗血症性ショックは、感染に対する身体のSIRS（重篤な急性反応）の重要な部分を占め、臓器およびその機能不全を伴う全身性炎症の進行の結果として発症します。

一般的に、現代の知識の観点から見ると、臓器機能障害の発症には 10 段階の連続したステップが含まれます。

全身性炎症の活性化

SIRS は、細菌、ウイルス、または真菌の侵入、あらゆる種類のショック、虚血再灌流現象、大規模な組織損傷、腸からの細菌の移行などを背景に発生します。

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開始因子の活性化

全身活性化因子には、凝固タンパク質、血小板、肥満細胞、接触活性化システム（ブラジキニンの生成）、補体活性化が含まれます。

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微小循環系の変化

血管拡張および血管透過性亢進。局所炎症において、これらの変化の目的は、食細胞の損傷部位への侵入を促進することです。SV活性化の場合、全身血管緊張の低下と、原発巣から離れた部位の血管内皮の損傷が観察されます。

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ケモカインおよび化学誘引物質の産生

ケモカインと化学誘引物質の主な効果：

• 好中球辺縁部、
• 単球、リンパ球、その他の細胞集団からの炎症性サイトカイン（TNF-α、IL-1、IL-6）の放出
• 抗炎症反応の活性化（可能性あり）

好中球の内皮への辺縁（「接着」）

局所炎症では、化学誘引物質の勾配により好中球が病変の中心に向かいますが、SV の発生では、活性化好中球がさまざまな臓器や組織の血管周囲空間に拡散して浸潤します。

単球/マクロファージの全身活性化。

微小循環床の損傷

SV の開始は、フリーラジカル酸化プロセスの活性化と、損傷部位での血小板の局所的活性化による内皮の損傷を伴います。

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組織灌流障害

内皮の損傷、微小血栓の発生、および微小循環の一部の領域での灌流の低下により、血流が完全に停止する可能性があります。

局所壊死

局所壊死は、微小循環床の特定の領域における血流の完全な停止によって引き起こされます。特に内臓盆の臓器は脆弱です。

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炎症誘発因子の再活性化

SVの結果として生じる組織壊死は、SVの再活性化を刺激します。このプロセスは自己触媒的となり、感染巣の根治的治癒、出血の止血、あるいは他の主要な損傷因子の除去といった状況下でも、自己を支えます。

敗血症性ショックは、過度の血管拡張、血管透過性の増加、心筋のβおよびαアドレナリン受容体の活性の阻害による心筋機能障害（変力および変時反応の制限）、心筋細胞に対するNOの抑制効果、内因性カテコールアミンの濃度の上昇（ただしスーパーオキシダーゼによる酸化による有効性の低下）、βアドレナリン受容体の密度の低下、Ca2+輸送の障害、筋原線維のCa2+に対する感受性の低下の結果として発生し、敗血症性ショックは進行すると臓器および組織の低灌流、多発性硬化症および死に至ります。

敗血症におけるメディエーターカスケードの不均衡は、内皮損傷および重大な血行動態障害につながります。

• 心拍出量の増加、
• 全末梢血管抵抗の減少、
• 臓器の血流の再分配、
• 心筋収縮力の低下。

敗血症性ショックは、過度の血管拡張、血管透過性の増加、重度の低血圧から生じ、臓器や組織の低灌流、多発性硬化症、そして死に至ります。

現在、臓器機能障害に関する統一された、一般的に受け入れられている基準は存在しません。日常臨床において最も受け入れられている基準は、A Baueらによる基準とSOFAによる基準です。

敗血症における臓器機能障害の基準（2000年）

システム、器官	臨床および検査パラメータ
心臓血管系	臨床および検査基準 収縮期血圧が90 mmHg未満、または低容量血症の是正にもかかわらず1時間以上平均血圧が70 mmHg未満
尿路系	十分な尿量補充で1時間あたり尿量が0.5 ml/kg/h未満、またはクレアチニン値が正常値の2倍に上昇
呼吸器系	RD/TO、<250、またはレントゲン写真で両側浸潤影の存在、もしくは機械的人工呼吸器の必要性
肝臓	ビリルビン値が2日間20μmol/lを超える、またはトランスアミナーゼ活性が正常値の2倍以上増加する
凝固システム	血小板数が100,000 mm3未満、または3日以内に最高値から50%減少
代謝機能障害	PH <7.3、 塩基欠乏 >50 mEq/L、 血漿乳酸含有量が正常値の1.5倍
中枢神経系	グラスゴースケールで15ポイント未満

SOFA（敗血症臓器不全評価尺度）は、臓器系疾患の重症度を定量的に評価することを可能にします。SOFA尺度の値が0の場合、臓器機能不全がないことを示します。今日では、最小限の構成要素パラメータを有するSOFA尺度の情報的意義は、最も包括的な科学的根拠に基づいており、国内のほとんどの医療機関で使用可能です。

臓器系機能障害発症の危険因子:

• 老齢、
• 重篤な併発病変、
• 慢性アルコール依存症、
• APACHE-II一般状態重症度指数が15ポイント以上、
• 全身性炎症が急速に一般化する遺伝的素因。

敗血症における病理学的損傷の連鎖の起点となる臓器は通常、肺です。腹膜炎を伴う重症敗血症では、平均して40～60%の症例でALIが認められ、最も重篤な病態であるARDSは25～42%の症例で診断されます。ALIを背景とした他の臓器／システムの機能不全は、症例の83.7%で認められます。この点で最も脆弱な臓器は腎臓であり、重症腹部敗血症患者の94.8%において、腎機能障害（RD）がMOFの一要素として作用します。乏尿が1～3日以内に容易に消失する場合でも、腎臓の窒素排泄機能の障害はより長期間持続します。

急性肝機能不全症候群は、腹部敗血症患者の3分の1に認められますが、他の臨床病態の敗血症ではそれほど多くありません。肝不全の兆候は、ほとんどの場合、他の臓器の機能不全を背景に発症し、最も多くみられるのは、多臓器症候群であるAPL + APD、またはショック + APL + APDの組み合わせです。

意識障害（脳症症候群）は、敗血症発症後平均2日目までに発症し、MODS症候群を併発している高齢者や高齢患者でより多く見られます。臓器機能および恒常性維持障害の重症度、動脈性低血圧および低酸素血症の累積的影響は、脳症の発症に重要な役割を果たします。ARDSとは異なり、結果として生じる意識障害の持続期間は5～6日を超えません。

最も一般的な形態では、PON の発症の順序は次のようになります: ALI ± SHOCK -» SPD -» 脳症 -» 急性肝機能障害症候群。

腹部敗血症における臓器機能不全の主な特徴は、原発巣の他の部位とは異なり、多臓器症候群の重症度と、その構造においてより多くの器官系が関与していることです。敗血症性ショックの危険因子：

• 老齢、
• 心血管系の重篤な併発病変、
• 慢性肝疾患、
• ARASNE-I指数 >17ポイント、
• グラム陰性微生物によって引き起こされる菌血症。

急性期における敗血症患者の主な死亡原因は、難治性敗血症性ショックと進行性MODです。MOD過程に関与する臓器の数が増えると、致死的な転帰に至るリスクが高まり、感染過程が臓器機能不全の発症に主要な役割を果たします。既存の臓器機能不全に加えて新たな臓器機能不全が発症すると、死亡リスクは15～20%上昇します。二臓器不全を伴う敗血症の平均死亡率は30～40%です。

細菌血症と敗血症

菌血症とは、全身血流中に細菌性感染因子が存在することであり、敗血症の症状の一つとして考えられますが、必ずしもそうとは限りません。上記の敗血症基準を満たす場合、菌血症がなくても診断に影響はありません。採血手順を厳格に遵守し、最新の微生物検出技術を用いた場合でも、重症患者における菌血症の検出率は、原則として45%を超えません。患者において全身性炎症症候群の臨床的および臨床検査的確認がない状態で血流中に微生物が検出された場合は、一過性の菌血症とみなすべきです。

細菌血症検出の臨床的意義としては次のようなものが挙げられます。

• 診断を確認し、感染過程の病因を特定すること
• 敗血症発症のメカニズムの証拠（例：カテーテル関連感染）
• 病理学的プロセスの重症度評価（例えば、K. pneumoniae、P. aeruginosaを検出する場合など、いくつかの状況において）、
• 抗菌治療レジメンの選択の正当性、
• 治療の有効性を評価する。

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全身性炎症の臨床および検査基準

SIRS の臨床的および検査上の兆候は非特異的であり、その症状はかなり単純な診断パラメータによって特徴付けられます。

• 体温の上昇または低体温、
• 頻呼吸、
• 頻脈、
• 血液中の白血球数の変化。

SIRS 症候群の診断は、表に記載されている 4 つの臨床パラメータと検査パラメータのうち少なくとも 2 つが登録されることに基づいて行われます。

敗血症および敗血症性ショックの診断基準

病理学的プロセス	臨床的および検査的特徴
SIRS は、さまざまな強力な刺激（感染症、外傷、手術など）の影響に対する身体の全身反応です。	以下の症状の2つ以上を特徴とする： 体温 >38℃ または <36℃、心拍数 >90/分、 呼吸数 >20/分または過換気（PaCO2 <32 mm Hg）、血中白血球 >12x10 9 /ml、または <4x10 9 /ml、または未熟白血球 >10%
敗血症 - 微生物の侵入によるSIRS	感染巣の存在と全身性炎症反応症候群の兆候が2つ以上ある
重度の敗血症	敗血症は、臓器機能不全、低血圧、組織灌流障害を伴う。後者の症状としては、乳酸濃度の上昇、乏尿、急性意識障害などがあげられる。
敗血症性ショック	組織および臓器の低灌流、動脈性低血圧の兆候を伴う重度の敗血症は、輸液療法では除去できない。
多臓器不全症候群（MODS）	2つ以上のシステムの機能不全
難治性敗血症性ショック	十分な輸液にもかかわらず動脈性低血圧が持続する；強心薬および昇圧薬の使用

SIRSの基準は不完全である（特異度が低い）ものの、感度は100%に達します。したがって、SIRS症候群の診断における主な実際的意義は、臨床医にとって懸念材料となる患者群を特定することであり、そのためには治療戦略の見直しと、適切な診断検索が求められ、適切なタイミングで適切な治療を行う必要があります。

一般的な生物学的観点から見ると、敗血症はSIRSの臨床的病態の一つであり、微生物が損傷を引き起こす因子として作用します。したがって、敗血症は、細菌、ウイルス、真菌など様々な起源の感染症に対する全身性（全身性）炎症という形での身体の反応に基づく病理学的プロセスです。

敗血症の病因に関するこの見解を臨床的に解釈した結果が、米国胸部医学会と集中治療専門医協会 (ACCP/SCCS) のコンセンサス会議で提案された分類と診断基準です。

SIRS基準の特異性の低さから、本症候群の感染性および非感染性起源を鑑別診断するアプローチが開発されました。現在、この目的に最適な診断検査は、直接測定または半定量迅速検査による血中プロカルシトニン濃度の測定です。血中プロカルシトニン濃度は、細菌性または真菌性敗血症で上昇します。

敗血症の診断

現在、二次性免疫不全症の診断とその程度、そして免疫システムの状態を動的に評価することが可能です。しかし、最終的な基準は未だ確立されていません。

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診断に使用される指標の要件

• 実際にアクセスできる
• 免疫システムの様々なリンクの状態を客観的に反映し、
• 治療中に患者の臨床状態の変化に動的に対応します。

重症患者における免疫不全の検出に推奨される臨床検査：

• リンパ球、HLA-DR単球、アポトーシスリンパ球の絶対数の測定
• 血液中の免疫グロブリンM、C、Aの含有量、
• 好中球の貪食活性。

免疫不全の診断基準^

• ^{末梢血中の絶対リンパ球数が1.4x10 9} /l未満、
• HLA-DR陽性単球の数は20％未満、アポトーシスリンパ球の数は10％以上、
• 血液含有量が正常範囲（0.7〜2.1 g/l）の1.5倍以上減少し、正常範囲（9〜15 g/l）を下回る場合、貪食の初期段階における好中球の貪食指数（PI 5分〜10%未満）を示します。

全血球算定におけるリンパ球の絶対数の算出は、どの診療所でも実施可能で、非常に有益です。リンパ球が1.0x10 ⁹ /l未満に減少すると、免疫不全を示します。HLA-DR陽性単球およびアポトーシスリンパ球（CD 95）の決定も有益ですが、フローサイトメトリーを用いて行うため、あまりアクセスしにくい方法です。血液中の免疫グロブリン含有量（試験系を使用）および好中球の貪食活性（ラテックス試験、顕微鏡検査）の決定は非常に簡単と考えられています。したがって、PONの組成における二次免疫不全は、利用可能な5つの基準のうち3つに基づいて診断できます。リンパ球（1.0x10 ⁹ /l未満）および免疫グロブリン（IgMが正常値の1.5倍以下、IgGが正常値以下）の大幅な減少は、二次免疫不全を示している可能性が最も高くなります。

血清中のサイトカイン濃度の測定は、既知のメディエーターのどれもが普遍的であるとは考えられないため、臨床診療では広く使用されていません。多くの研究は、炎症誘発性メディエーターの放出が差別化されていることを示しています。健康なドナーの血液中のTNF-α、IL-1、6、8の含有量は、平均0〜100 pg / mlです。3000〜4000 pg / mlの濃度は致死的と見なされます。TNF-αの含有量は初期のイベント（ショック）と関連し、IL-8は後期の臨床症状（DIC、重度の低酸素症、死亡）と関連しています。IL-6の高濃度は、敗血症性ショックの劇的な発症の特徴であり、死亡率と相関しています。敗血症性ショックの患者は、サイトカイン含有量によって均質なグループとは見なされません。一貫して高いTNF、IL-1、インターフェロン-α濃度と死亡率との間に関係があるという報告があります。サイトカイン濃度の上昇とショックの間には相関関係がない可能性があります。グラム陰性菌感染症および真菌感染症では、血中顆粒球コロニー刺激因子濃度が増加します。好中球減少症の患者では高濃度が認められ、体温上昇の程度と相関します。

急性期タンパク質（プロカルシトニンおよびC反応性タンパク質）の含有量は、炎症反応の程度と関連しており、治療中のモニタリングに役立ちます。C反応性タンパク質の濃度（50 mg / l以上）は、感度98.5％、特異度45％で敗血症の発症を示します。プロカルシトニン含有量が1.5 ng / ml以上の場合、感度100％、特異度72％で敗血症を特定できます。食道の悪性腫瘍の患者では、食道切除後1〜3日でC反応性タンパク質濃度（10〜20倍、手術前-<10 mg / l）およびプロカルシトニン濃度（中央値2.7 ng / ml、手術前-<0.5 ng / ml）の上昇が認められます。敗血症はどの患者にも診断されませんでした。C反応性タンパク質およびプロカルシトニン濃度の上昇は、外科的外傷に対する身体の反応と考えられています。プロカルシトニンは診断上の大きな可能性を秘めているにもかかわらず、SIRS患者の敗血症のマーカーとしては用いられていません。この検査は、敗血症の診断を除外し、治療の効果をモニタリングするために用いられます。

炎症の新たな診断マーカーとして、骨髄細胞に発現するトリガー受容体（TREM-1）が考えられます。人工呼吸器を装着している細菌性または真菌性肺炎患者のBAL液中の可溶性TREM-1濃度は5pg/mlを超え（感度98%、特異度90%）、肺炎の有無にかかわらずプロカルシトニンおよびC反応性タンパク質の濃度に差はありません。

敗血症に対する免疫療法

重篤な状態、重篤な感染症、そしてPONは密接に関連しています。病態生理学的メカニズムに関するデータから、複合療法に全身性炎症反応を調節・改善する薬剤を含めることの妥当性について議論することができます。

外傷後免疫障害には、炎症プロセスの過剰活性化と細胞性免疫機能の著しい抑制が含まれます。免疫調節は、過剰炎症を悪化させることなく、抑制された免疫反応を回復させます。免疫調節の戦略は、SIRSの症状を阻害または弱めることで、外傷後炎症（PON）の発症を予防することです。免疫調節は、外傷後できるだけ早く実施する必要があります。その目的は、リンパ球、マクロファージ、顆粒球、内皮細胞を過剰活性化と機能低下から保護することです。外傷および敗血症における免疫障害は、単一のサイトカインの濃度変化によって引き起こされるものではありません。サイトカインの作用は相乗的または拮抗的であり、その効果は繰り返し交差します。

免疫療法は次の 2 つの問題を解決します。

1. 感染性病原体とその毒性物質の除去。これにより、全身性炎症反応の維持における感染性病原体の役割が軽減されます。
2. 外傷や重度の感染症によって引き起こされる全身性炎症反応の発現を軽減し、血行動態および臓器機能障害と多発性硬化症の発症を予防します。

免疫調節療法の主な基準（BaM E、1996年による）

• 高用量の多価免疫グロブリンおよび可溶性補体受容体を用いて循環する外毒素および内毒素を中和することにより、マクロファージの過剰な刺激を予防する。
• マクロファージおよび好中球の炎症活性の全般的な短期的（72時間未満）抑制 - 顆粒球コロニー刺激因子、ペントキシフィリン、IL-13、
• 外傷後の機能麻痺を防ぐための細胞性免疫の回復 - インドメタシン、インターフェロン-y。

免疫補正の応用分野：

• 体液性、細胞性、非特異的免疫、
• サイトカインネットワーク、
• 凝固システム。

体液性免疫においては、M クラスおよび C クラスの免疫グロブリン含有量の増加（感染性病原体のオプソニン化および殺傷、貪食の活性化および補体の中和のプロセスにおいて）、および B リンパ球の刺激が優先されると考えられています。

細胞性免疫には、TヘルパーとTサプレッサー（サプレッサー優位）の正常な比率を回復し、NK細胞を活性化することが必要です。

非特異免疫は感染を阻む最初の障壁です。その役割は、好中球とマクロファージの貪食活性を回復させ、マクロファージによる炎症性サイトカイン（TNFおよびIL-1）の過剰産生を抑制し、活性化した補体（C5-9）の膜破壊成分を中和することです。

サイトカインの特徴

• 正常な恒常性維持における小さな役割、
• 外因性刺激に反応して生成される、
• 多くの種類の細胞（リンパ球、好中球、マクロファージ、内皮細胞など）によって合成されます。
• 体の免疫調節機能と代謝機能を損傷し、
• 過剰なサイトカイン放出の抑制は必要ですが、それ以上は必要ありません。

TNFやIL-1といった炎症性サイトカインの過剰産生は、血管透過性の亢進、リンパ球の過剰活性化、そして異化亢進を引き起こします。IL-8は、血管床から間質腔への顆粒球の遊走を促進します。抗炎症性サイトカイン（IL-4、IL-10、可溶性TNF受容体、IL-1受容体拮抗薬）の濃度上昇は、感染に対するアネルギー、いわゆる免疫麻痺を引き起こします。炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの最適なバランスを回復し、サイトカインネットワークの修正領域におけるTNFおよびIL-6の高濃度の持続を防ぐことは非常に困難です。

凝固系においては、血栓形成を抑制し、線溶を活性化することが必要です。同時に、内皮細胞におけるアポトーシスのプロセスも減少します。

作用機序に応じて、治療は免疫補充療法（免疫不全の補充）または免疫矯正療法（免疫リンクの調整 - 刺激または抑制）になります。

患者の重篤な状態は、急性免疫不全症（免疫系における顕著な変化が急速に交互に現れる）の発症につながる。国内文献で報告されている研究症例は、慢性免疫不全症（免疫系の変化はそれほど顕著ではなく、患者の全身状態に影響を与えないため、重篤とは言えない）に分類される。しかしながら、この症例で使用された免疫補正薬のすべてが効果的であるとは考えられておらず、研究は適切に実施されたとは考えられない。

免疫補正に使用される薬剤の基準

• 実証された有効性、
• 安全性、
• 意図的な行動（ターゲットの存在）
• 行動のスピード、
• 用量依存効果、
• 制御パラメータをクリアします。

重篤な症状の患者に強力な薬剤を処方する際には、その有効性を示す根拠と根拠が必要です。主な要件は副作用がないことです。免疫補正薬は、免疫系のすべてのリンクに一度に作用することはできません。その有効性は、病因における特定の標的への標的作用によって達成されます。作用速度と効果の用量依存性は、集中治療で使用される薬剤の普遍的な要件です。治療の効果は、治療完了後2～3週間ではなく、数日以内に現れる必要があります。治療の有効性の指標は、病状の重症度の一般的な臨床評価（APACHE、SOFAスケールなど）に加えて、免疫補正の主な効果である病因リンクの変化であると考えられています。これらの変化は、利用可能な実験室研究方法を使用して診断されます。

重篤な状態および敗血症における全身性炎症の主な病態生理学的側面を修正するための可能な方向性を表に示します。

重篤な疾患および敗血症における全身性炎症の主な病態生理学的側面の是正に向けた可能な方向性

ターゲット	エージェント	作用機序
エンドトキシン	エンドトキシンに対するモノクローナル抗体	オプソニン化
LPS-LPS結合タンパク質複合体	LPSに対する抗体	LPS誘導性マクロファージ活性化の減少
TNF	TNF可溶性受容体に対するモノクローナル抗体	TNFの結合と不活性化
IL-1	IL-1受容体拮抗薬	IL-1受容体との競合
サイトカイン	グルココルチコイド、ペントキシフィリン	サイトカイン合成の阻害
血小板活性化因子	血小板活性化因子拮抗薬、ホスホリパーゼA2阻害薬、血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ	PAF受容体との競合、PAFおよびロイコトリエン含有量の減少
トロンボキサン	ケトコナゾール	トロンボキサン合成の阻害
NО	NO合成阻害剤	NO合成の阻害
フリーラジカル	アセチルシステイン、亜セレン酸ナトリウム、ビタミンCおよびE、カタラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ	フリーラジカルの不活性化と放出の削減
アラキドン酸代謝物	インドメタシン、イブプロフェンロイコトリエン受容体拮抗薬	シクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ経路の阻害、プロスタグランジン受容体の遮断
凝固システム	アンチトロンビンIII、活性化プロテインC	抗凝固作用、血小板活性化の抑制、炎症性サイトカインの減少、好中球への影響
サイトカインネットワーク体液性免疫	インターフェロン-γ、顆粒球コロニー刺激因子、免疫グロブリン	抗体欠乏の回復、好中球活性の回復、炎症性サイトカイン濃度の低下

現在、重症感染症および重篤な疾患における免疫療法の適用に関する臨床試験が実施されています。濃縮免疫グロブリン（ペンタグロビン）および活性化プロテインC（活性化ドロトレコギンα（ジグリス））の有効性は実証済みと考えられています。これらの作用は、体液性免疫（ペンタグロビン）および凝固系（活性化ドロトレコギンα（ジグリス））における免疫不全の補充に関連しており、直接的な免疫療法効果をもたらします。これらの薬剤は、サイトカインネットワーク、非特異的免疫、および細胞性免疫に対する免疫調節効果も有します。臨床試験では、濃縮免疫グロブリン（5 ml / kg、28 ml / h、3日間連続投与）が、好中球減少症、免疫アネルギー、新生児敗血症、および重篤な疾患における多発性神経障害の予防に有効であることが実証されています。活性化プロテインC（24 mcg/(kg h)、96時間の持続注入）は重症敗血症に効果的です。

インターフェロン-γは、マクロファージによるHLA-DRの発現とTNF産生を回復させます。活性化補体（C5a）に対する抗体の使用は、菌血症の発生率を低下させ、アポトーシスを抑制し、生存率を高めます。マクロファージ遊走阻害因子に対する抗体の使用は、ラットを腹膜炎から保護します。一酸化窒素は、KGO合成酵素によってL-アルギニンから合成される内因性血管拡張剤です。その過剰産生は、敗血症性ショックにおいて低血圧と心筋抑制を引き起こしますが、阻害剤（KT-メチル-L-アルギニン）の使用は血圧を回復させます。好中球の活性化と脱顆粒の過程では、大量のフリーラジカルが生成され、全身性炎症における組織損傷を引き起こします。敗血症におけるフリーラジカルを中和するための内因性抗酸化物質（カタラーゼおよびスーパーオキシドディスムターゼ）の可能性が研究されています。

この表は、敗血症およびMOFに対する免疫補正療法の有効性に関する多施設、二重盲検、プラセボ対照、ランダム化試験の結果をまとめたものです。

敗血症およびMOFに対する免疫補正療法の有効性に関する多施設、二重盲検、プラセボ対照、ランダム化試験の結果

準備	研究結果	著者、日付
顆粒球コロニー刺激因子（フィルグラスチム）	28日死亡率は低下しない	ロットRK、2003
エンドトキシン抗体（E 5）	ショックのない患者の死亡率を低下させない	ボーンRC、1995
腸内細菌の総エンドトキシンに対する抗体	死亡率を下げない	アルバートソンTE、2003
ペントキシフィリン	死亡率の減少 - 新生児100人	ラウターバッハR.、1999
グルココルチコイド	「少量投与」血行動態の安定化	アッパペ D、2002、ケ D 2003
IL-1受容体拮抗薬	致死率は低下しない	オパール SM 1997
TNFに対する抗体	28日死亡率は低下しない	アブラハムE. 1997、1998
PAF受容体拮抗薬	致死率は低下しない	ダマウト JF 1998
COX阻害剤	死亡率を下げない	禅IF、1997年
アンチトロンビンIII	致死率は低下しない	ウォーレン BL 2001
ケトコナゾール	致死率は低下しない	ARDSネットワーク、2000年
免疫グロブリン（G+M）	死亡率を大幅に削減	アレハンドリアMM 2002
活性化プロテインC	致死率を低下させる	ベルナール GR、2004
インターフェロン-γ C5aに対する抗体 FUM阻害剤に対する抗体 N0抗酸化物質	動物モデルで効果的	ホッチキス RS 2003

重篤な疾患の病因を研究し、これらのプロセスにおける免疫システムの役割を理解することにより、PON の状況における免疫不全の診断基準が開発され、その治療に効果的な薬剤が提案されます。