全身性エリテマトーデスの原因

全身性エリテマトーデスの発症原因は今日に至るまで不明であり、診断と治療を困難にしています。様々な内因性および外因性因子が疾患の発症に影響を与えると考えられています。

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全身性エリテマトーデス（SLE）は、自己免疫性に起因する慢性炎症性疾患であり、結合組織および複数の身体系への損傷を特徴とします。SLEの病因は依然として活発に研究されていますが、蓄積されたデータから、この疾患は多病性疾患であることが明らかになっています。つまり、その発症は、遺伝的要因、エピジェネティック要因、免疫学的要因、ホルモン要因、環境要因といった多くの要因の相互作用によって引き起こされます。

I. 遺伝的素因

SLEの遺伝学的根拠は、家族内での集積度の高さ、一卵性双生児における発症リスクの上昇、そして特定の遺伝子マーカーの検出によって裏付けられています。最も重要な遺伝学的要因としては、以下の点が挙げられます。

1. 主要組織適合遺伝子複合体 (HLA) 遺伝子
   特に重要なのは、HLA クラス II アレル、特に HLA-DR2 と HLA-DR3 であり、これらは自己抗原の提示障害および自己抗原に対する耐性の低下に関連しています。

2. 補体系遺伝子
   C1q、C2、C4 の変異または欠損により、アポトーシス細胞の効率的な除去が阻害され、細胞内物質の蓄積と自己免疫反応の発生が促進されます。

3. シグナル伝達分子および転写因子の
   遺伝子 IRF5、IRF7、STAT4、TYK2、BLK、PTPN22 の多型、および TLR 受容体 (特に TLR7 および TLR9) の変異は、自然免疫の活性化、インターフェロンの産生を促進し、自己攻撃の発生に寄与します。

遺伝的素因は SLE の必須の原因ではありませんが、他の要因の影響下で病理学的メカニズムが実現される生物学的基礎を形成します。

II. エピジェネティックメカニズム

近年、特に遺伝性変異がない場合、エピジェネティック障害がSLEにおける自己免疫反応の活性化の重要な因子であると考えられています。主なエピジェネティックメカニズムには以下が含まれます。

1. DNAの低メチル化
   SLE患者のCD4⁺Tリンパ球では、CD11a、CD70、CD40Lといった表面受容体やサイトカインの発現を制御する遺伝子のメチル化が低下していることが示されています。これは、自己攻撃細胞の異常な活性化と増殖につながります。

2. ヒストン修飾の阻害
   ヒストンのアセチル化とメチル化は遺伝物質へのアクセスを制御します。これらのプロセスの変化は、インターフェロンやその他の炎症誘発性分子の産生を制御する遺伝子を含む、重要な免疫遺伝子の発現を変化させます。

3. マイクロRNA（miRNA）
   異なるmiRNA間の不均衡は、免疫応答の制御に関与するmRNAの安定性と翻訳に影響を及ぼす可能性があります。特に重要なのは、TLRシグナル伝達とBリンパ球活性化の制御に関与するmiR-146a、miR-155、miR-21です。

エピジェネティックな変更は主に外的要因によって誘発されるため、遺伝的に素因のある土壌に環境トリガーを実装する際の重要なリンクとなります。

III. 免疫寛容の侵害

SLEの発症における中心的な要素は、自身の細胞抗原に対する免疫寛容の喪失です。この喪失は、以下の方向に進行します。

1. 自己攻撃性Tリンパ球の活性化

制御性 T 細胞 (Treg) の機能が低下した状態では、自己活性 CD4⁺ 細胞が自己抗原を認識し、B 細胞反応を誘発します。

2. Bリンパ球の過剰活性化と自己抗体の形成

Bリンパ球は、T細胞と樹状細胞から信号を受け取り、形質細胞に分化し、DNA、ヒストン、リボ核タンパク質、その他の核の成分に対する自己抗体を作り始めます。

3. インターフェロンによる自然免疫の活性化

DNA と RNA を含む免疫複合体によって活性化された形質細胞様樹状細胞 (pDC) は、炎症カスケードを強化し、自己免疫 T 細胞と B 細胞の活性化をサポートする I 型インターフェロンを生成します。

IV. ホルモンと性別の影響

SLEの女性における有病率の高さ（女性比最大9:1）は、病態形成においてホルモン因子が重要な役割を果たしていることを示唆しています。主な観察事項：

• エストロゲンは抗体の産生を増加させ、T ヘルパーを活性化することで免疫反応を強化します。
• 思春期、月経周期、妊娠、ホルモン療法中のホルモン変動が、病気の発現や悪化を引き起こす可能性があります。
• 男性の場合、この病気はより重篤であり、これはエストロゲンの保護的調節の欠如による代償的過剰反応によって説明される。

V. 環境要因

遺伝的素因があるにもかかわらず、この病気は外的誘因によって発症することが多い。その誘因には以下のようなものがある：

• 紫外線放射 - 角質細胞の損傷、アポトーシス、核抗原の放出を引き起こします。
• ウイルス感染（エプスタイン・バーウイルス、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス6型）は、自然免疫を活性化し、分子模倣を促進する可能性があります。
• ヒドララジン、プロカインアミド、イソニアジド、クロルプロマジンなどの薬剤は薬剤性ループスを引き起こす可能性があります。
• 大気汚染 - 微粒子（PM2.5、NO₂）の慢性的な吸入は、酸化ストレスおよびエピジェネティック変異の増加により、SLE のリスク増加と関連しています。
• 精神的ストレスは、免疫系の神経内分泌調節を調節し、臨床症状の発現の触媒として作用する可能性があります。

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結論

このように、全身性エリテマトーデスは複数の原因因子の相互作用の結果です。遺伝的素因は免疫調節障害の基盤となりますが、臨床的に本疾患を発症させるには、多くの場合、エピジェネティックな修飾、自然免疫の活性化、自己抗体の産生を引き起こす外的刺激への曝露が必要です。これらの原因を理解することで、SLEの早期診断、予後予測、そして個別化治療への可能性が開かれます。