侵害受容性腰痛の治療

侵害受容性疼痛症候群の治療には、次の 3 つの側面があります。

• 損傷部位から中枢神経系への痛覚刺激の流入の制限、
• アルゴゲンの合成と分泌の抑制、
• 鎮痛作用の活性化。

痛覚刺激の制限

損傷部位には局所麻酔薬が使用され、最も一般的なものはプロカイン（ノボカイン）とリドカインです。これらの作用機序は、ニューロン膜のナトリウムチャネルとその突起を遮断することです。ナトリウム系が活性化されなければ、活動電位の発生、ひいては疼痛刺激の発生は不可能です。

痛覚求心性伝導を遮断するために、末梢神経および脊髄に沿った伝導を遮断する方法が用いられます。本マニュアルでは、これらの方法の詳細な説明は行いません。これらの方法は、鎮痛法に関する専門文献で詳細に説明されています。ここでは、用いられる遮断方法について簡単に説明します。

• 表面麻酔
• 浸潤麻酔
• 局所麻酔（末梢神経ブロック）
• 中央封鎖

表面麻酔は、痛みの原因が皮膚の浅い部分に局在している場合に、侵害受容器の興奮を遮断することを目的としています。一般的な治療や神経学的診療では、0.5～0.25%ノボカイン溶液を用いた「レモンピール」型の浸潤麻酔が用いられます。局所麻酔薬は軟膏やゲルの形で使用できます。

浸潤麻酔は、皮膚や骨格筋（例：筋原性グリッパーゾーン）の深層に麻酔薬を注入するために用いられます。プロカインが推奨される薬剤です。

区域麻酔（末梢神経ブロック）は、専門の訓練を受けた専門医が行う必要があります。末梢神経ブロックの重篤な合併症には、無呼吸、循環抑制、てんかん発作などがあります。重篤な合併症の早期診断と治療成功のためには、全身麻酔と同様の基本的なモニタリング基準を遵守する必要があります。現在、腕神経叢ブロック（鎖骨上神経および鎖骨下神経）、肋間神経ブロック、筋皮神経ブロック、橈骨神経ブロック、正中神経ブロック、尺骨神経ブロック、上肢指神経ブロック、ビロウ上肢静脈区域麻酔、大腿神経ブロック、閉鎖神経ブロック、および仙骨神経ブロックが用いられています。膝窩神経の遮断、足の局所麻酔、ビアによる下肢の静脈内局所麻酔、肋間神経の遮断、頸神経叢の遮断、胸椎傍神経の遮断、腸骨鼠径神経、腸骨下腹神経、大腿生殖神経の遮断、陰茎の浸潤麻酔。

脊髄麻酔、硬膜外麻酔、仙骨麻酔は、脊髄のすぐ近くに局所麻酔薬を投与するため、総称して「中心ブロック」と呼ばれます。

脊髄麻酔は、脊髄のくも膜下腔に局所麻酔液を注入する麻酔法です。下肢、股関節、会陰部、下腹部、腰椎の手術に用いられます。脊髄麻酔は、モニタリング、全身麻酔、蘇生に必要な設備が整った手術室でのみ実施できます。

完全なブロックをもたらす脊髄麻酔とは異なり、硬膜外麻酔は、麻酔薬の選択、濃度、投与量に応じて、弱い運動ブロックを伴う鎮痛から完全な運動ブロックを伴う深い麻酔まで、さまざまな選択肢を提供します。硬膜外麻酔は、分娩初期や術後疼痛の治療など、様々な外科的介入に用いられます。硬膜外麻酔は、軽度の動脈性低血圧から循環停止に至るまで、起こりうる合併症の治療に必要な機器と薬剤が十分に供給されている場合にのみ実施できます。

仙骨麻酔は、仙骨裂孔を通して麻酔薬を投与する麻酔法です。仙骨裂孔は仙骨の最下部にある正中線の骨欠損部で、仙骨尾骨靭帯という密な組織に覆われています。5～10%の患者では仙骨裂孔が欠損しており、仙骨麻酔は不可能です。腰椎の硬膜外腔と同様に、仙骨管は静脈叢と疎性結合組織で満たされています。

アルゴゲンの合成と分泌の抑制

末梢感作および一次性痛覚過敏のメカニズムの一つは、損傷部位における痛覚誘発物質の合成と分泌である。組織が損傷を受けると、ホスホリパーゼA2が細胞膜のリン脂質をアラキドン酸に代謝し、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼ（COX）によって環状エンドペルオキシドに酸化される。そして、環状エンドペルオキシドはプロスタグランジンイソメラーゼ、トロンボキサン合成酵素、プロスタサイクリン合成酵素によってそれぞれプロスタグランジン、トロンボキサンA2、プロスタサイクリンに変換される。プロスタグランジン（PG）は、末梢痛覚受容体（PGE2、PGI2）を直接刺激するだけでなく、感作（PGE2、PGE1、PGF2a、PGI2）も引き起こす。脊髄および脳構造への求心性疼痛受容流の増加の結果、NMDA依存性の細胞内カルシウム濃度の上昇が起こり、ホスホリパーゼA2が活性化されます。これにより、遊離アラキドン酸の形成とニューロンにおけるプロスタグランジンの合成が刺激され、脊髄疼痛受容ニューロンの興奮性が高まります。COXは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）群に属する薬剤によって阻害されます。

非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）には多様な種類がありますが、このクラスの「標準」薬剤はすべて、共通の長所と短所を有しています。これは、その薬理作用の普遍的な分子メカニズム、すなわちCOX阻害によるものです。COXには2つのアイソフォームがあります。1つはPGの産生を制御し、細胞の生理活性を高める「構造」酵素COX-1、もう1つは炎症部位におけるPGの合成に関与する誘導性アイソザイムCOX-2です。NSAIDの鎮痛効果はCOX-2阻害によって決定され、副作用（消化管障害、腎機能障害、血小板凝集）はCOX-1阻害によって決定されることが示されています。NSAIDの鎮痛作用の他のメカニズムに関するデータも存在します。これらには、中枢オピオイド様抗疼痛作用、NMDA受容体の遮断（キヌレン酸の合成増加）、Gタンパク質サブユニットの構造変化、求心性疼痛信号（ニューロキニン、グルタミン酸）の抑制、セロトニン含有量の増加、抗けいれん作用が含まれます。

現在、臨床現場では、酵素の両アイソフォームを阻害する非選択的COX阻害剤と「選択的」COX-2阻害剤が使用されています。FDA（2005年）の勧告によると、COX-2選択的NSAIDはコキシブ系薬剤であり、COX-2非選択的非ステロイド性抗炎症薬はジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ロルノキシカム、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチンです。

非ステロイド性抗炎症薬の使用に関する推奨事項（2009 年）によれば、選択的 COX-2 阻害剤には、コキシブ類およびその他のいくつかの NSAID（メロキシカム、ニメスリド、ナブメトン、エトロラク）が含まれます。

従来のNSAIDsにおける「ゴールドスタンダード」は、依然としてジクロフェナクナトリウムであり、注射剤、錠剤、坐剤など、必要なすべての剤形が揃っています。リスクとベネフィットの比率で見ると、ジクロフェナクはコキシブ系抗炎症薬と他の従来のNSAIDsの中間的な位置にあります。

薬剤の選択性には違いがあるものの、FDA は COX 阻害剤の使用に関する一般的な推奨事項を策定しています。

• NSAIDsの全クラス（低用量アスピリンを除く）の使用により、心血管合併症が増加する可能性があることが認識されている。
• 市販薬も含め、選択的および従来のNSAIDsすべての使用説明書に、心血管系および胃腸系の合併症が発生する可能性についての警告を追加することが推奨されます。
• すべての NSAID を処方する場合、最小限の有効用量を可能な限り短期間使用することが推奨されます。
• 従来の NSAID の製造業者はすべて、NSAID の使用に関連する心血管リスクのその後の分析と評価のために、臨床研究のレビューと結果を提供する必要があります。
• これらの決定は、市販の NSAID にも適用されます。

2002年、DLSimmonsらは、シクロオキシゲナーゼの3番目のアイソフォームであるCOX-3の発見を報告しました。COX-3は主にニューロンで発現し、組織の炎症に直接関与していませんが、痛みの調節と発熱の発生に役割を果たしており、COX-3の特異的阻害剤はアセトアミノフェンです。

アセトアミノフェンは、局所抗炎症作用をほとんど持たない鎮痛作用を有し、WHOが癌性疼痛を含む慢性疼痛の治療に推奨する非オピオイド鎮痛剤の一つです。鎮痛剤としては、NSAIDsやメチルスルファゾールに比べるとやや劣りますが、これらのいずれかと併用することで、より良い結果が得られます。

メタミゾールナトリウムは、NSAIDsに匹敵する優れた鎮痛効果を有しますが、NSAIDsとは異なり、抗炎症効果は弱いです。多くの海外では、メタミゾールは長期投与中に致命的な造血毒性反応（無顆粒球症）を引き起こす可能性があるため、臨床使用が禁止されています。しかし、NSAIDs（NSAID誘発性出血、腎不全、アポトーシスショック）やパラセタモール（肝不全、アナフィラキシー）を併用した場合にも、致命的なものを含む重篤な合併症が発生する可能性があります。メタミゾールは、特にNSAIDsおよびパラセタモールの使用が禁忌である場合、急性および慢性疼痛に対する非オピオイド療法の可能性を広げるため、この段階での臨床使用の拒否は時期尚早であると考えられます。メタミゾールの副作用としては、様々な重症度の硬化反応、造血抑制（無顆粒球症）、腎機能障害（特に脱水症状のある患者）などが挙げられます。メタミゾールとNSAIDsは、複合的な腎毒性作用のリスクがあるため、同時に処方しないでください。

現在、COXアイソフォームに関連した非麻薬性鎮痛剤の分類は以下のとおりである。

薬物のグループ	例
非選択的COX阻害剤	NSAIDs、高用量のアセチルサリチル酸
選択的COX-2阻害剤	コキシブ、メロキシカム、ニメスリド、ナブメトン、エトドラク
NOG-3の選択的阻害剤	アセトアミノフェン、メタミゾール
選択的COX-1阻害剤	低用量のアセチルサリチル酸 （COX-1依存性凝集を阻害する 血小板には抗炎症作用や鎮痛作用はない）

鎮痛作用の活性化

異なるクラスに属する医薬品を使用して、興奮性アミノ酸（グルタミン酸、アスパラギン酸）の分泌を阻害するか、抑制性アミノ酸（GABA）の分泌を活性化することにより、鎮痛系と抗鎮痛系の活動のバランスを抗鎮痛系にシフトさせることが可能です。

_α2アドレナリン受容体作動薬は、体性疼痛の治療に広く応用されています。この系の中で最も効果的で安全な薬剤の一つがチザニジンです。その鎮痛効果は脊髄シナプス前α2_{アドレナリン}受容体の活性化と関連しており、これにより、痛覚受容体の中枢末端からの興奮性アミノ酸の分泌が制限されます。チザニジンの紛れもない利点は鎮静効果の存在であり、これは急性および慢性疼痛患者の睡眠の正常化に重要です。さらに、この薬は胃液分泌の抑制による胃保護効果も有しています。最近、ロシアで徐放性（放出調節）チザニジンの形態であるSirdalud MR（Sirdalud MP）が登録されました。カプセルには6mgのチザニジンが含まれており、24時間かけてゆっくりと放出されます。この薬剤の薬物動態は通常のシルダルドよりも良好で、眠気を引き起こす高いピーク濃度なしに、血液中の薬剤の最適な濃度をより長時間維持することができます。

したがって、末梢感作と中枢感作を同時に抑制するためには、胃毒性を同時に中和し、鎮静作用と筋弛緩作用を持つ NSAID とチザニジンを同時に処方することが推奨されます。

ベンゾジアゼピンによるGABA作動性伝達の増強によっても、鎮痛作用が活性化される可能性があります。ベンゾジアゼピン受容体には2つのタイプがあることが知られています。タイプ1受容体は小脳、淡蒼球、大脳皮質に多く存在し、タイプ2受容体は尾状核と被殻に多く存在します。タイプ1受容体は抗不安作用の発現に関与し、タイプ2受容体はベンゾジアゼピンの抗けいれん作用を媒介します。ベンゾジアゼピン受容体は、中枢神経系のGABA作動性神経系のシナプス後膜に局在しています。放出された神経伝達物質によってGABA受容体が活性化されると、このチャネルが開口し、塩素の膜透過性が上昇します。その結果、シナプス後膜の過分極が起こり、興奮性シグナルに対する細胞の抵抗性が高まります。ベンゾジアゼピンは、GABAに反応して開口したイオンチャネルの寿命を延長しますが、チャネル数や塩素イオンの移動には影響を与えません。

近年、神経疾患の発症におけるマグネシウム欠乏症に注目が集まっています。マグネシウムイオンは、NMDA受容体に関連するカルシウムチャネルの生理学的遮断剤です。マグネシウム欠乏症は、痛覚受容体を含む受容体の感作によって現れ、知覚異常、中枢神経系ニューロンの感作（むずむず脚症候群、筋収縮能の亢進、けいれん、筋骨格系の機能低下）などの症状が現れます。マグネシウム欠乏症の効果的な治療薬として、乳酸マグネシウム（マグネリスB6）などの有機マグネシウム塩を含む薬剤が挙げられます。有機マグネシウム塩は高いバイオアベイラビリティを有し、副作用もありません。臨床経験から、慢性疼痛におけるマグネシウム欠乏症の治療の必要性が示唆されています。