強皮症と腎障害 - 原因

強皮症の原因は十分に研究されていません。現在、疾患の発症において環境要因が重要な役割を担っていると考えられています。遺伝的素因を持つ人においては、外因性および内因性の悪影響（感染症、冷却、薬剤、産業用および家庭用の化学物質、振動、ストレス、内分泌疾患）が、疾患発症の誘因となることが明らかになっています。後者は、強皮症患者におけるHLA A9、B8、B35、DR1、DR3、C4Aなどの特定の組織適合抗原の検出によって確認されています。

強皮症の病因には、免疫機能の低下、微小循環、線維化という3つの主要な因子が関与しています。全身性強皮症における皮膚および内臓におけるコラーゲンを豊富に含む細胞外マトリックスの過剰な蓄積は、免疫、血管、線維化のメカニズムが複雑に絡み合った病態の最終段階です。これらのメカニズムの相互作用は、リンパ球、単球、血小板、内皮細胞、線維芽細胞によって産生されるサイトカイン、成長因子、その他のメディエーターによって確実に促進されます。近年、全身性強皮症における血管障害および線維化の発症における免疫疾患の役割が明らかにされています。

• 免疫機能不全。全身性強皮症の様々な臨床病型の患者において、血管新生抗体、抗トポイソメラーゼ抗体（旧称aHm-Scl-70）、抗RNAポリメラーゼ抗体、ANCA抗体、抗内皮抗体など、様々な自己抗体が高頻度に検出されます。全身性強皮症に特異的な自己抗体、臨床症状、および本疾患の遺伝子マーカーとの間に発見された相関関係は、特定のHLA抗原の保有が、様々な抗体の合成および本疾患の異なるサブタイプの形成に関連していることを示唆しています。その結果、全身性強皮症のびまん性皮膚型における抗RNAポリメラーゼ抗体は、腎障害の高頻度および不良な予後と関連している可能性があり、慢性腎不全患者ではANCAがより多く検出されることが判明しました。
• 微小循環障害。全身性強皮症の病態形成において、微小循環障害は重要な役割を果たします。微小循環障害は、小動脈の内皮細胞の損傷を基盤とし、血管痙攣、血小板活性化、血管内血液凝固の促進、筋内膜細胞の増殖を引き起こします。これらの過程の最終結果は、血管収縮と組織虚血です。内皮細胞の活性化の原因は、免疫介在性障害（サイトカイン、抗体）と非免疫因子（循環プロテアーゼ、酸化リポタンパク質など）の両方が考えられます。
• 線維形成障害。血管異常は線維化に先行する。血管内皮細胞は損傷に反応して、血管周囲の線維芽細胞を活性化させるメディエーターを放出する。全身性硬化症患者の線維芽細胞は、フィブロネクチン、プロテオグリカン、特にI型およびIII型コラーゲンを過剰に合成し、線維化を誘導する。内皮損傷部位で活性化された血小板は、線維化を促進する成長因子を放出する。したがって、全身性硬化症における過剰な線維形成は、根本的な疾患ではなく、動脈内皮細胞、筋内膜細胞、線維芽細胞に対するサイトカインやその他のメディエーターの複合的な作用の結果である。線維化は、内皮損傷、血管内凝固、および血管痙攣に起因する組織虚血によって促進される。全身性強皮症における微小循環床の構造変化は、皮膚、心臓、肺、消化管、腎臓の病変といった臓器症状の根底にあり、ほとんどの場合、病気の予後を決定します。

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全身性強皮症の病理形態学

全身性強皮症における腎病変の根本原因は、中小口径の腎動脈の損傷です。形態学的変化は、血管病変の重症度によって異なります。

急性強皮症腎症では、肉眼的には正常な大きさの腎臓と滑らかな表面が観察されます。慢性的な腎障害を背景に急性腎不全を発症すると、腎臓表面に顆粒状の病変が見られ、出血性の斑点や多発性梗塞がみられることがあります。顕微鏡的には、2種類の急性血管障害が認められます。

• 浮腫、粘液腫脹、および主に小葉間動脈、そして程度は低いが弓状動脈の内膜細胞の増殖。
• 輸入細動脈と輸出細動脈を含む細動脈および糸球体毛細血管のフィブリノイド壊死は、悪性動脈性高血圧症で起こる変化と区別がつかない。

どちらのタイプの損傷も、罹患血管の内腔を著しく狭小化させます。これは赤血球の凝集と断片化によっても促進され、血栓性細小血管症の過程を反映しています。血管の急激な狭小化は、灌流組織の虚血につながります。慢性血管変化は、動脈内膜の線維弾性症、外膜の線維性肥厚、および細動脈硬化によって表されます。

重症急性強皮症腎症の発症に伴い、血管だけでなく糸球体にも変化が生じます。糸球体門または毛細血管内腔における局所性またはびまん性のフィブリン血栓、メサンギウム融解、およびJGA細胞の過形成が観察されます。

糸球体の慢性変化は糸球体硬化症として表されますが、これは血液の血管内凝固と糸球体の虚血を伴って起こる疾患（溶血性尿毒症症候群および悪性動脈性高血圧症）で観察される変化に似ています。

全身性強皮症では、血管および糸球体の変化に加え、尿細管間質の変化も観察されます。急性強皮症腎症の重症例では、実質壊死を伴う皮質梗塞が、軽症例では小集団の尿細管梗塞が認められます。慢性尿細管間質障害は、尿細管萎縮、線維化、および間質へのリンパ球浸潤として現れます。

全身性強皮症における腎障害の臨床的変異と病因

強皮症腎症は、腎内血管の閉塞性障害によって引き起こされる腎臓の血管病変であり、臓器虚血を招き、動脈性高血圧と様々な重症度の腎機能障害を呈します。全身性強皮症における腎障害には、急性と慢性の2つの形態があります。

• 急性強皮症腎症（同義語：真性強皮症腎、強皮症腎クリーゼ）は、全身性強皮症の患者において他の腎症の原因がない状態で発症する急性腎不全であり、ほとんどの場合、重度の、時には悪性の動脈性高血圧を伴って発生します。
• 慢性強皮症腎症は、腎血流量の減少とそれに続く腎体脂肪量の減少を主症状とする、軽度の病態です。疾患の初期段階では、内因性クレアチニンクリアランス（レベルクテスト）または同位元素法によって腎体脂肪量（SCF）を測定します。通常、SCFの減少は、軽度または中等度のタンパク尿、動脈性高血圧、そして慢性腎不全の初期症状を伴います。

強皮症性腎症の両病型の病態形成において、血管の構造的および機能的障害が主要な役割を果たします。重度の動脈性高血圧がない場合でも、真性強皮症腎の患者では、顕著なびまん性の性質を有する急性病理形態学的変化（動脈内膜の粘液腫脹、細動脈のフィブリノイド壊死、毛細血管内糸球体血栓症、腎梗塞）が常に観察されます。局所的な急性変化は、中等度の腎不全、動脈性高血圧、またはタンパク尿のある患者で検出される場合もあります。緩徐進行性強皮症腎症の患者は、動脈内膜硬化、細動脈硬化、糸球体硬化、尿細管萎縮、間質線維化といった慢性変化を特徴としており、臨床的には安定した腎不全、中等度のタンパク尿（動脈性高血圧の有無は問わない）を呈します。同様の変化は、急性強皮症腎症を発症し、腎機能が完全に回復していない患者にも観察されます。

血管内腔の狭窄につながる構造変化に加え、小腎動脈の痙攣も腎虚血の発症に寄与し、腎内血流障害を悪化させます。強皮症腎症患者においては、臓器内血管の機能的血管収縮は、全身性レイノー症候群の局所的腎機能に相当すると考えられています。この現象のメカニズムは完全には解明されていませんが、寒冷曝露時に腎レイノー症候群が発症することは、多くの研究で証明されており、交感神経系の重要な役割を示唆しています。

全身性強皮症における腎病変の発生において、RAASの活性化は極めて重要である。真性強皮症腎の患者では、発症初期から血漿レニン値の上昇が認められるほか、慢性強皮症腎症における中等度の動脈性高血圧にも認められる。この事実は、全身性強皮症に対するACE阻害薬の明らかな有効性と相まって、腎血流の阻害にRAASが関与しているという仮説を裏付けている。この作用機序は以下のように説明できる。腎血管の機能的血管収縮が構造変化に重なり、腎灌流障害をきたす。結果として生じるJGA虚血は、レニン分泌の増加、過剰なアンジオテンシンIIの形成を伴い、これが全身的および局所的な腎血管収縮を引き起こし、既存の疾患を悪化させる。したがって、強皮症腎症における RAAS の活性化は二次的な現象ですが、腎臓病理の根底にある血管収縮と血管損傷の悪循環の形成に重要な役割を果たします。

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