肺気腫の原因と病態

1965年、エリクソンはα1アンチトリプシン欠乏症を報告しました。同時に、肺気腫の発症とα1アンチトリプシン欠乏症との間に関連性があるという仮説が立てられました。動物実験では、植物由来のタンパク質分解酵素抽出物を肺に注入することで、肺気腫のモデルが再現されました。

原発性びまん性肺気腫

遺伝性α1-アンチトリプシン欠乏症

A1-アンチトリプシンは、トリプシン、キモトリプシン、好中球エラスターゼ、組織カリクレイン、第X因子、プラスミノーゲンなどのセリンプロテアーゼの主な阻害剤です。A1-アンチトリプシン遺伝子は14番染色体長腕に位置し、PI（プロテアーゼインヒビター）遺伝子と呼ばれています。PI遺伝子は、マクロファージと肝細胞の2種類の細胞で発現しています。

アルファ 1 アンチトリプシンの最高濃度は血清中に存在し、血清レベルの約 10% は呼吸器系の上皮細胞の表面で測定されます。

現在、PI遺伝子には75のアレルが知られており、4つのグループに分類されます。

• 正常 - 血清中のα1アンチトリプシンの濃度が生理学的なレベルである。
• 欠乏症 - トリプシンインヒビターの濃度レベルが正常値の 65% に低下します。
• 血清中に「ゼロ」-a1-アンチトリプシンが検出されない。
• 血清中のアルファ1アンチトリプシン含有量は正常ですが、エラスターゼに対するその活性は低下しています。

PI アレルは、糖タンパク質 a1-アンチトリプシンの電気泳動移動度に応じてさらに細分化されます。

• オプション「A」 - 陽極の近くに配置されます。
• 「バリアント」 - カソード;
• オプション「M」が最も一般的です。

遺伝子プールの大部分（95% 以上）は、正常対立遺伝子「M」の 3 つのサブタイプ（M1、M2、M3）で構成されています。

PI遺伝子によって引き起こされるヒトの病理は、欠乏症とヌルアレルの形で発現します。α1アンチトリプシン欠乏症の主な臨床症状は、肺気腫と若年性肝硬変です。

健康な人の場合、肺の好中球と肺胞マクロファージは、肺気腫を発症させるのに十分な量のタンパク質分解酵素（主にエラスターゼ）を分泌しますが、これは血液、気管支分泌物、その他の組織構造中に存在するアルファ1アンチトリプシンによって阻止されます。

遺伝的に決定されたα1-アンチトリプシン欠乏症の場合、また喫煙、攻撃的な病因、職業上の危険によって引き起こされる欠乏症の場合、タンパク質分解/α1-アンチトリプシン システムのタンパク質分解への変化が起こり、肺胞壁の損傷と肺気腫の発症を引き起こします。

タバコの煙の影響

喫煙は、酸化物質/抗酸化物質システムのバランスを崩し、酸化物質が優位になり、肺胞壁にダメージを与え、肺気腫の発症につながります。

喫煙が喫煙者のわずか10～15%にしか肺気腫を引き起こす理由はまだ解明されていません。α1-アンチトリプシン欠乏症に加えて、未知の要因（おそらく遺伝的要因）が喫煙者の肺気腫発症に関与していると考えられます。

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攻撃的な環境要因の影響

「肺気腫は、ある程度、環境要因による疾患である」（AG Chuchalin, 1998）。汚染された外部環境（汚染物質）の攻撃因子は、呼吸器だけでなく肺胞壁にも損傷を与え、肺気腫の発症に寄与します。汚染物質の中で、硫黄と二酸化窒素が最も重要であり、その主な発生源は火力発電所と交通機関です。さらに、黒煙とオゾンも肺気腫の発症に大きな役割を果たします。オゾン濃度の上昇は、日常生活におけるフロンの使用（冷蔵庫、家庭用エアゾール、香水、エアゾール剤）と関連しています。高温時には、大気中の二酸化窒素（輸送燃料の燃焼生成物）と紫外線の光化学反応が起こり、オゾンが生成されます。これが上気道の炎症を引き起こします。

大気汚染物質への長期暴露の影響下での肺気腫発症のメカニズムは次のとおりです。

• 肺胞膜への直接的な損傷効果。
• 気管支肺系におけるタンパク質分解および酸化活性の活性化により、肺胞の弾性骨格が破壊される。
• 炎症反応メディエーター（ロイコトリエンおよび損傷性サイトカイン）の産生の増加。

職業上の危険、持続性または再発性の気管支肺感染症の存在

高齢者では肺気腫が特に多く見られますが、これは長年にわたる複数の病因が同時に影響を及ぼし、肺気腫の原因となることが一般的です。場合によっては、肺の機械的な伸張が何らかの役割を果たしていることもあります（ブラスバンドの演奏者やガラス吹き職人など）。

病因

肺気腫の発症の主な一般的なメカニズムは次のとおりです。

• プロテアーゼ/アルファ1-アンチトリプシンと酸化剤/抗酸化剤の正常な比率が崩れ、肺胞壁を損傷するタンパク質分解酵素と酸化剤が優位になる。
• サーファクタントの合成および機能の破壊;
• 線維芽細胞の機能不全（Times et al., 1997の仮説による）。

線維芽細胞は肺組織の修復過程において重要な役割を果たします。肺組織の構造化と再構築は、間質とその2つの主要成分である線維芽細胞と細胞外マトリックスによって行われることが知られています。細胞外マトリックスは線維芽細胞によって合成され、気管支、血管、神経、肺胞を単一の機能ブロックとして繋ぎます。このようにして肺組織は構造化されます。線維芽細胞は、サイトカインを合成することで免疫系細胞や細胞外マトリックスと相互作用します。

細胞外マトリックスの主成分はコラーゲンとエラスチンです。第一型と第三型のコラーゲンは間質組織を安定化させ、第四型のコラーゲンは基底膜の一部です。エラスチンは肺組織の弾性特性を担っています。細胞外マトリックスの異なる分子間の結合はプロテオグリカンによって担われています。コラーゲンとエラスチンの構造的結合は、プロテオグリカンのデコリンとデルマタン硫酸によって担われています。基底膜における第四型のコラーゲンとラミニン間の結合は、プロテオグリカンのヘパラン硫酸によって担われています。

プロテオグリカンは細胞表面の受容体の機能活動に影響を与え、肺組織の修復プロセスに関与します。

肺組織修復の初期段階は線維芽細胞の増殖と関連しています。その後、好中球は損傷した肺組織部位へ遊走し、細胞外マトリックス分子の脱重合に積極的に関与します。これらのプロセスは、肺胞マクロファージ、好中球、リンパ球、上皮細胞、線維芽細胞によって産生される様々なサイトカインによって制御されています。血小板増殖因子、顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインが修復プロセスに関与しています。細胞外マトリックス中にサイトカインデポーが形成され、線維芽細胞の増殖活性を制御します。

したがって、肺気腫の発症には、線維芽細胞の機能の破壊と損傷した肺組織の適切な修復プロセスが重要な役割を果たします。

肺気腫の主な病態生理学的結果は次のとおりです。

• 呼気中の小さな非軟骨性気管支の虚脱および閉塞性肺換気障害の発症。
• 肺の機能面が徐々に縮小し、肺胞毛細血管膜の減少、酸素拡散の急激な低下、呼吸不全の発症につながる。
• 肺の毛細血管網が減少し、肺高血圧症の発症につながります。

病理形態学

肺気腫は、肺胞、呼吸器の拡張、肺組織の空気量の全体的な増加、肺胞壁の弾性繊維の変性、毛細血管の荒廃によって特徴付けられます。

肺気腫の解剖学的分類は、病理学的過程における腺房の関与の程度に基づいており、以下の解剖学的変異が区別されます。

• 近位腺房気腫;
• 汎細気腫;
• 遠位気腫;
• 不規則な肺気腫。

近位腺房型は、腺房の近位部である呼吸細気管支が異常に肥大し、損傷を受けることを特徴とします。近位腺房気腫には、中心小葉型と炭鉱塵肺症における肺気腫の2つの病型があります。中心小葉型の近位腺房気腫では、呼吸細気管支が腺房の近位側に変化します。これにより、肺小葉の中心に位置するような状態が生じます。遠位肺組織は変化しません。

炭鉱労働者塵肺症は、間質性肺線維症と局所的肺気腫の組み合わせによって特徴付けられます。

汎腺房性（びまん性、全身性、肺胞性）肺気腫は、その過程で腺房全体が関与することを特徴とする。

遠位腺房気腫は、病理学的プロセスにおいて主に肺胞管が関与することを特徴とする。

不規則型肺気腫は、様々な腺房の肥大と破壊を特徴とし、肺組織における顕著な瘢痕形成を伴います。これが肺気腫の不規則性を引き起こします。

肺気腫の特殊な形態として、水疱性肺気腫があります。水疱とは、肺に生じた気腫の領域の直径が1cmを超える状態です。

原発性肺気腫には、ある程度、肺の退縮性（老年性）肺気腫が含まれます。これは、肺の血管系の縮小を伴わずに、肺胞と気道の拡張を特徴とします。これらの変化は、退縮、つまり老化の兆候と考えられています。

退縮性肺気腫では、気管支の開存性に重大な障害はなく、低酸素血症や高炭酸ガス血症は発生しません。

二次性肺気腫

二次性肺気腫は、局所性またはびまん性の場合があります。局所性肺気腫には、辺縁性（辺縁性）、乳児性（肺葉性）、隔壁傍性（中間性）、そして片側性または肺葉性肺気腫の4種類があります。

肺心膜気腫は、過去の肺炎、結核、サルコイドーシスの病巣の周囲に発生します。局所性気管支炎が局所性肺気腫の発生に主に関与しています。肺心膜気腫は、通常、肺尖部に限局します。

乳児大葉性肺気腫は、幼児の肺の片方の葉に生じる気腫性変化で、通常は他の葉の無気肺が原因です。左肺の上葉と右肺の中葉が最も多く侵されます。乳児大葉性肺気腫は、重度の呼吸困難として現れます。

マクラウド症候群 (片側性肺気腫) - 通常、小児期に片側性細気管支炎または気管支炎を患った後に発症します。

傍中隔気腫は、閉塞した結合組織からなる中隔または胸膜に隣接する、気腫性に変化した肺組織の病巣です。通常は局所性気管支炎または細気管支炎の結果として発症します。臨床的には、嚢胞形成および自然気胸として現れます。

二次性びまん性肺気腫は、はるかに重篤な疾患です。その主な発症原因は慢性気管支炎です。

小気管支の狭窄と気管支抵抗の増大は、吸気時と呼気時の両方で起こることが知られています。さらに、呼気時には、胸腔内陽圧により、すでに通過が困難な気管支がさらに圧迫され、肺胞への吸入空気の流入が遅れ、肺胞内圧が上昇します。これは当然のことながら、肺気腫の進行につながります。炎症過程が小気管支から呼吸細気管支および肺胞に広がることも、重要な問題です。

小気管支の局所的閉塞は、肺組織の小さな領域を過度に伸展させ、胸膜下に薄い壁の空洞（ブラ）を形成します。ブラが複数存在すると、肺組織が圧迫され、二次的な閉塞性ガス交換障害がさらに悪化します。ブラが破裂すると、自然気胸につながります。

二次性びまん性肺気腫では、肺の毛細血管網が縮小し、毛細血管前性肺高血圧症が発症します。そして、肺高血圧症は機能する小動脈の線維化を促進します。