気管支喘息治療におけるグルココルチコイド局所療法

現在、気管支喘息は気管支における慢性炎症プロセスであり、気管支の過敏性および閉塞を引き起こすと考えられています。この点において、気管支喘息の治療における主な方向性は抗炎症（基礎療法）です。気管支喘息の治療に使用される抗炎症薬には、グルココルチコイド（吸入剤）と肥満細胞安定薬（インタール、ロミュダール、ネドクロミル、テイラード、ダイテック）があります。

中等度から重度の気管支喘息の治療では、吸入グルココルチコイドを使用した抗炎症療法が第一段階として推奨され、必要に応じてベータ2アドレナリン作動薬が追加されます。

軽度の持続性気管支喘息の患者を治療する場合、βアドレナリン作動薬の断続的な使用による効果がない場合には、グルココルチコイド吸入を定期的に使用することが推奨されます。

重度のコルチコステロイド依存性気管支喘息の場合、経口グルココルチコイドで寛解を達成した後、高用量の吸入グルココルチコイドに切り替えることが推奨されます。

吸入によるグルココルチコイドの摂取は気管支喘息の治療において最も重要なステップです。吸入したグルココルチコイドには局所的な抗炎症作用があり、全身的な副作用は実質的に発生しないからです。

吸入グルココルチコイドの抗炎症作用のメカニズム：

• これらの薬剤は炎症に関与する細胞のグルココルチコイド受容体に高い親和性を持ち、これらの受容体と相互作用します。
• 結果として生じる複合体は、DNA分子との相互作用を通じて遺伝子転写に直接影響を与えます。この場合、炎症タンパク質の合成を担うmRNAの機能が阻害され、抗炎症タンパク質（リポコルチンまたはリポモジュリン、中性ペプチダーゼなど）の合成を担う新たなmRNA分子が形成されます。新たに合成されたペプチドは、炎症誘発性プロスタグランジン、ロイコトリエン、および血小板凝集因子の産生を担うホスホリパーゼA2を直接阻害します。

吸入用グルココルチコイドには 2 つの世代があります。

• 第 1 世代の医薬品: ベコタイド、ベクロメット、ベコディスク。
• 第二世代の医薬品：ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾンジプロピオン酸エステル。

第1世代吸入グルココルチコイド

ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル（ベクロメット、ベコタイド）は、9-α-クロロ-16-β-メチルプレドニゾロン-17,21-ジプロピオン酸エステルです。本剤は、以下の剤形で入手可能です。

• 1回あたり50～100mcgを含む定量マイクロエアロゾル。
• ネブライザーで使用する懸濁液（1mlあたり50mcg）
• ディスク形態（100 mcg および 200 mcg のベコディスク）、「Diskhyler」ディスク吸入器を使用して吸入します。

ベクロメタゾンジプロピオン酸エステルは「プロドラッグ」です。肺や肝臓を含む多くの組織で、より活性の高い代謝物であるベクロメタゾンモノプロピオン酸エステルへと代謝されます。

ベクロメタゾンプロピオン酸エステルを吸入すると、その30%が肺に入り代謝され、約70%が口腔および咽頭に沈着し、その後、経口摂取されて肝臓でベクロメタゾンモノプロピオン酸エステルに活性化されます。ベクロメタゾンを大量に使用すると、全身性の副作用が生じる可能性があります。

吸入用エアロゾル剤であるベコタイド（ベクロメット）は、長期にわたる定期使用を目的としています。この薬剤は気管支喘息の発作を緩和するものではなく、治療効果は投与開始後数日でのみ発現します。以前に全身性コルチコステロイド療法を処方されていた患者は、ベコタイドの使用開始後さらに1週間継続し、その後徐々に用量を減らすことができます。

ベコタイドの通常の治療用量は1日400マイクログラムで、2～4回に分けて投与します（2～4回吸入）。重症気管支喘息の場合は、1日用量を1000～1500マイクログラム、さらには2000マイクログラムまで増量できます。この用量は効果的であり、全身性の副作用を起こさず、副腎皮質を抑制しません。ベコタイドを高用量で使用する必要がある場合は、ベコタイド250（1日2～3回、1～2回吸入）の使用が推奨されます。

維持用量は1日200～400マイクログラムで、朝晩2回吸入します。その後、徐々に（3～7日ごとに1回ずつ）維持用量まで減量します。

ベコタイド（ベクロメット）による治療では、薬剤が口腔粘膜に沈着し、カンジダ症や咽頭炎の発症につながる可能性があります。口腔カンジダ症を予防するため、ベコタイドの吸入は、吸入器に装着する専用のスペーサーディスペンサーを用いて行います。これにより、口腔内に沈着した薬剤粒子がスペーサーチャンバー内に保持されます。ベコタイドの吸入後は、うがいをすることをお勧めします。スペーサーディスペンサーを使用すると、肺に到達する薬剤量が増加します。

吸入ベコタイドは、経口摂取するグルココルチコイドの投与量を部分的に置き換え、コルチコステロイドへの依存を軽減することができます（400 mcg ベコタイドは 6 mg プレドニゾロンに相当します）。

ベコディスク - 乾燥物質の形で 1 回に 100 および 200 mcg のベコタイドを含み、専用の吸入器を使用して 1 日あたり 800 ～ 1200 mcg (つまり 1 日 4 回、1 ～ 2 回の吸入) を吸入します。

ベクロメタゾンプロピオン酸エステルは、ベクロコートという薬剤名で、ミット剤とフォルテ剤の2つの形態で入手可能です。ベクロコート・ミット剤はベコタイドと同じ用量で使用されます。ベクロコート・フォルテ剤は1回投与量あたり250マイクログラムのベクロメタゾンプロピオン酸エステルを含み、ベクロコート・ミット剤よりも効果が長く持続するため、1日2～3回、1～2回吸入して使用します。

ベクロメタゾンジプロピオン酸エステルは、アルデシンという薬剤名でも販売されています。血管運動性アレルギー性鼻炎および鼻茸を伴う気管支喘息の患者の治療に適応があります。本剤には、ベクロメタゾンを鼻から吸入するための交換可能なノズルと、経口吸入用のノズルが付属しています。アルデシンは、1回50マイクログラムを1日4回、各鼻腔に1回吸入するか、経口ノズルから経口吸入（1日4回、1～2回吸入）します。

ベンタイドは、グルココルチコイドとβ2アドレナリン作動薬（ベントリン）を配合した定量噴霧式エアロゾルです。1日3～4回、1～2回吸入します。

第2世代吸入グルココルチコイド

第二世代の吸入グルココルチコイドは、気管支肺系のグルココルチコイド受容体に対する親和性が高く、ベコタイドよりも効果が高く、作用時間が長いと考えられています。

ブデソニド（ゴラコート） - エアロゾル（160 mcg の 200 回分） - カプセルに入った徐放性薬剤で、約 12 時間作用します。200 mcg を 2 回吸入します。気管支喘息が重症の場合は、1 日の投与量が 1600 mcg に増加されます。

フルニソリド（インガコート）は吸入用エアロゾルとして入手可能です。

エアロゾル1回分にはフルニソリド250マイクログラムが含まれています。初回投与量は朝晩2回吸入で、これはフルニソリド1000マイクログラムに相当します。必要に応じて、1日2回、4回吸入（1日2000マイクログラム）まで増量できます。

フルニソリドを吸入すると、投与量のわずか39%が全身の血流に入ります。同時に、肺で再吸収された薬剤の90%以上は肝臓でほぼ不活性な代謝物である6β-ヒドロキシフルニソリドに変換されます。その活性は元の薬剤の100分の1です。

ベクロメタゾンプロピオン酸エステルとは異なり、フルニソリドは最初から生物学的活性を示し、肺で代謝されず、1日2000マイクログラムの用量で視床下部-下垂体-副腎系に抑制作用を及ぼさず、全身性の副作用もありません。フルニソリドを封入したキャニスターには、薬剤がより効果的かつ深く気管支に浸透することを促進する特殊設計のスペーサーが装備されており、口腔内への薬剤の沈着を軽減し、結果として口腔および咽頭の合併症（カンジダ症、嗄声、口内の苦味、咳嗽）の頻度を低減します。

フルチカゾンプロピオン酸エステル（フリクソミド）は、1回あたり25、50、125、または250マイクログラムの薬剤を含有した定量噴霧式エアロゾルとして入手可能です。吸入剤は、患者の症状の重症度に応じて、1回100～1000マイクログラムを1日2回投与します。維持量は1回100～500マイクログラムを1日2回投与します。この薬剤は全身性の副作用がほとんどなく、最も効果的で安全な吸入グルココルチコイドです。

フルチカゾンは局所活性が高く、グルココルチコイド受容体に対する親和性はデキサメタゾンの 18 倍、ブデソニドの 3 倍です。

フルタカゾンを吸入すると、薬剤の70～80%が体内に吸収されますが、吸収されるのは1%以下です。肝臓を最初に通過する過程で、薬剤はほぼ完全に生体内変換され、不活性な代謝物（17-カルボン酸誘導体）が生成されます。

これら3つの薬剤（ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸エステル）はいずれも、昼夜を問わず喘息発作の回数、交感神経刺激薬の必要性、そして再発頻度を減少させます。しかし、上記の好ましい効果はフルチカゾンを使用した場合により顕著かつより早く発現し、グルココルチコイドによる全身的副作用のリスクは実質的にありません。

軽症および中等症の気管支喘息では、吸入グルココルチコイドは400～800マイクログラム/日の用量で使用できます。より重症で高用量の吸入グルココルチコイド（1500～2000マイクログラム/日以上）が必要な場合は、フルチカゾンプロピオン酸エステルが推奨されます。

吸入グルココルチコイド療法の副作用

1. 咽頭炎、喉頭筋萎縮による発声障害、口腔粘膜カンジダ症の発生。吸入中にグルココルチコイド粒子が口腔粘膜に沈着することで起こるこの副作用を防ぐため、吸入後は口をすすぎ、スペンサーを使用してください。
2. 全身性副作用。全身性副作用は、吸入されたグルココルチコイドが気管支肺系、消化管の粘膜から部分的に吸収され（薬剤の一部は患者に飲み込まれる）、血流に入ることで発生します。

吸入されたグルココルチコイドが気管支肺系を通じて吸収されるかどうかは、気管支の炎症の程度、気道におけるグルココルチコイド代謝の強度、および吸入中に気道に入る薬物の量によって異なります。

全身性の副作用は、吸入グルココルチコイドを大量に使用した場合（ベコタイドとして1日2000マイクログラム以上）に発生し、クッシング症候群、下垂体副腎機能抑制、骨形成過程の強度低下、骨粗鬆症の発症といった形で現れることがあります。通常の治療用量の吸入グルココルチコイドでは、全身性の副作用は発生しません。

フルニソリド（インゴコート）およびフルカゾンジプロピオン酸エステルは、ベコタイドに比べて全身的な副作用がほとんどありません。

したがって、吸入型のグルココルチコイドの使用は、気管支喘息を治療する現代的で積極的な方法であり、経口グルココルチコイドやベータアドレナリン作動薬の必要性を減らすことができます。

グルココルチコイドと気管支拡張薬の吸入は、以下のスケジュールに従って併用することが推奨されます。まず交感神経刺激薬（ベロテック、サルブタモール）を吸入し、15～20分後にグルココルチコイドを吸入します。吸入グルココルチコイドと他の吸入抗炎症薬（インタール、テールド）を併用することで、多くの患者においてグルココルチコイド薬の治療用量を減らすことができます。