気管支喘息の病態

現代の概念によれば、気管支喘息の形態学的基礎は、気管支壁の慢性炎症であり、気管支粘膜における活性化好酸球、肥満細胞、Tリンパ球の増加、基底膜の肥厚、そしてそれに続く上皮下線維化の発達を伴う。これらの炎症変化の結果として、気管支過敏性および気管支閉塞症候群が発症する。

アレルギー性（アトピー性、免疫性）気管支喘息の発症は、ゲルとクームスによればI型アレルギー反応（即時型アレルギー反応）によって引き起こされ、IgEとIgGが関与します。このプロセスは、リンパ球のT細胞抑制機能の欠損によって促進されます。

アレルギー性気管支喘息の病因には、免疫学的、病態化学的、病態生理学的、条件反射の 4 つの段階が区別されます。

免疫段階では、アレルゲンの影響下で、Bリンパ球は主にIgEクラス（レアギン抗体）に属する特異的抗体を分泌します。これは以下のように起こります。

呼吸器系に侵入したアレルゲンはマクロファージに捕捉され、プロセシング（断片化）を受け、主要組織適合抗原複合体（HLA）のクラスII糖タンパク質に結合してマクロファージの細胞表面へと輸送されます。これらの過程はプロセシングと呼ばれます。そして、「抗原 + HLAクラスII分子」の複合体は、アレルゲン特異的なTヘルパーリンパ球に提示されます。その後、Tヘルパーリンパ球（Th2）のサブポピュレーションが活性化され、I型アレルギー反応の発現に関与するいくつかのサイトカインが産生されます。

• インターロイキン4、5、6はBリンパ球の増殖と分化を刺激し、Bリンパ球における免疫グロブリンの合成をIgEとIgG4に切り替えます。
• インターロイキン-5 および GM-SF (顆粒球マクロファージ刺激因子) - 好酸球を活性化します。

Th2 サブポピュレーションの活性化とこれらのサイトカインの放出は、B リンパ球による IgE および IgG4 の活性化と合成、肥満細胞と好酸球の活性化と分化につながります。

生成されたIgEおよびIgG4は、細胞性Fc受容体を介して、I型アレルギー（肥満細胞および好塩基球）およびII型アレルギー（好酸球、好中球、マクロファージ、血小板）の標的細胞表面に固定されます。肥満細胞と好塩基球の大部分は粘膜下層に存在し、アレルゲン刺激を受けると、それらの数は10倍に増加します。

Th2リンパ球の活性化に伴い、ヘルパーTリンパ球のサブポピュレーションであるThの機能が阻害されます。ご存知のとおり、Thの主な機能は遅延型過敏症（ゲルとクームスによるIV型アレルギー反応）の発症です。Th1リンパ球はγ-インターフェロンを分泌し、Bリンパ球によるIgE（リガンド）の合成を阻害します。

免疫化学的（病理化学的）段階は、アレルゲンが患者の体内に再び侵入すると、アレルギー標的細胞表面のレアギン抗体（主にIgE）と相互作用するという特徴があります。その結果、肥満細胞と好塩基球の脱顆粒、好酸球の活性化が起こり、大量のアレルギーおよび炎症メディエーターが放出され、病態生理学的段階へと発展します。

気管支喘息の病態生理学的段階は、気管支痙攣、粘膜浮腫、気管支壁への細胞成分の浸潤、炎症、そして粘液の過剰分泌によって特徴付けられます。これらの病態生理学的段階の症状はすべて、肥満細胞、好塩基球、好酸球、血小板、好中球、リンパ球によって分泌されるアレルギーおよび炎症メディエーターの影響によって引き起こされます。

病態生理学的段階では、初期段階と後期段階の 2 つの段階が区別されます。

初期段階、すなわち早期喘息反応は、気管支痙攣と顕著な呼気性呼吸困難の発現を特徴とします。この段階は1～2分後に始まり、15～20分後に最大となり、約2時間持続します。早期喘息反応の発現に関与する主な細胞は、肥満細胞と好塩基球です。これらの細胞の脱顆粒反応の過程で、アレルギーや炎症のメディエーターである多数の生理活性物質が放出されます。

肥満細胞は、ヒスタミン、ロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4）、プロスタグランジンD、および様々なタンパク質分解酵素を分泌します。これらのメディエーターに加えて、肥満細胞はインターロイキン3、4、5、6、7、8、好中球および好酸球走化性因子、血小板活性化因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子も分泌します。

好塩基球の脱顆粒は、ヒスタミン、ロイコトリエン LTD4、好酸球および好中球走化性因子、血小板活性化因子、ロイコトリエン B (好中球走化性を引き起こす)、ヘパリン、およびカリクレイン (キニノーゲンを分解してブラジキニンを形成) の放出を伴います。

初期の喘息反応の主なメカニズムは気管支けいれんであり、これはアナフィラキシーのゆっくり反応する物質であるヒスタミンメディエーターの影響によって引き起こされ、ロイコトリエン C4、D4、E4、プロスタグランジン D、ブラジキニン、および血小板活性化因子から構成されます。

遅発性喘息反応は約4～6時間後に発現し、その最大の症状は6～8時間後に現れ、反応の持続時間は8～12時間です。遅発性喘息反応の主な病態生理学的症状は、炎症、気管支粘膜の浮腫、粘液の過剰分泌です。マスト細胞、好酸球、好中球、マクロファージ、血小板、Tリンパ球は、マスト細胞から分泌されるメディエーターおよびサイトカインの影響を受けて気管支樹に蓄積し、遅発性喘息反応の発症に関与します。これらの細胞から分泌されるメディエーターは、気管支における炎症変化の発現、炎症プロセスの慢性化、そしてその後の増悪期における不可逆的な形態変化の形成に寄与します。

晩期喘息反応の発症において鍵となる細胞は好酸球です。好酸球は多数の生理活性物質を産生します。

• 塩基性タンパク質 - 肥満細胞を活性化し、気管支上皮を損傷します。
• カチオン性タンパク質 - 肥満細胞を活性化し、気管支上皮を損傷します。
• 好酸球タンパク質X - 神経毒性作用があり、リンパ球の培養を阻害します。
• 血小板活性化因子 - 気管支と血管のけいれん、気管支粘膜の腫れ、粘液の過剰分泌を引き起こし、血小板凝集を増加させてセロトニンの放出を誘導し、好中球と肥満細胞を活性化し、微小循環障害に寄与します。
• ロイコトリエン C4 - 気管支と血管のけいれんを引き起こし、血管透過性を高めます。
• プロスタグランジンD2およびF2a - 気管支けいれん、血管透過性の増加、血小板凝集を引き起こします。
• プロスタグランジン E2 - 血管拡張、粘液の過剰分泌を引き起こし、炎症細胞を抑制します。
• トロンボキサンA2 - 気管支と血管のけいれんを引き起こし、血小板凝集を増加させます。
• 走化性因子 - 好酸球の走化性を引き起こす。
• サイトカイン - 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（炎症細胞を活性化し、顆粒球の分化を促進する）; インターロイキン-3（炎症細胞と顆粒球の分化を活性化する）; インターロイキン-8（顆粒球の走化性と脱顆粒を活性化する）;
• タンパク質分解酵素（アリルスルファターゼ、β-グルクロニダーゼ - グリコサミノグリカンおよびグルクロン酸の加水分解を引き起こす、コラーゲナーゼ - コラーゲンの加水分解を引き起こす）
• ペルオキシダーゼ - 肥満細胞を活性化します。

好酸球によって分泌される生物活性物質は、気管支けいれん、気管支けいれんにおける重度の炎症プロセス、気管支上皮の損傷、微小循環の破壊、粘液の過剰分泌、および気管支過敏症の発症に寄与します。

肺胞および気管支マクロファージは、喘息の早期および後期反応の発現において重要な役割を果たします。アレルゲンとマクロファージのFc受容体との接触によりマクロファージは活性化され、血小板活性化因子、ロイコトリエンB4（少量ではC4およびD4）、5-HETE（5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 - リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸化生成物）、リソソーム酵素、中性プロテアーゼ、β-グルクロニダーゼ、PgD2といったメディエーターの産生につながります。

近年、好酸球やその他の炎症細胞を気管支に引き寄せるメカニズムにおいて、内皮細胞への細胞接着が重要な役割を果たしていることが明らかにされています。この接着プロセスは、内皮細胞上の接着分子（E-セレクチンおよび細胞内ICAM-1）の出現、および好酸球やその他の炎症細胞上の接着分子に対する対応する受容体の出現と関連しています。内皮細胞上の接着分子の発現は、肥満細胞によって産生されるサイトカイン（腫瘍壊死因子（TFN-α）およびインターロイキン-4）の作用によって促進されます。

気管支上皮自体が、気管支の炎症や気管支けいれんの発生に大きな役割を果たしていることが現在ではわかっています。気管支上皮は、炎症細胞の気管支への侵入を促進し、免疫炎症の発生に関与するTリンパ球と単球を活性化する炎症性サイトカインを分泌します。さらに、気管支上皮は（内皮と同様に）気管支および血管収縮作用を持つ内皮細胞を産生します。これに加えて、気管支上皮は窒素酸化物（NO）を産生します。NOは気管支拡張作用を持ち、多数の気管支収縮因子の作用を機能的にバランスさせます。これが、気管支喘息患者の呼気中のNO量が著しく増加し、この疾患の生物学的マーカーとして機能する理由と考えられます。

アレルギー性気管支喘息の発症において、最も大きな役割を果たすのはIgE抗体の過剰産生です（IgE依存性気管支喘息）。しかし、VI PytskiyとAA Goryachkina（1987）によると、気管支喘息患者の35%はIgEだけでなくIgG抗体の産生も亢進しています（IgE-IgG4依存性気管支喘息）。この疾患は、発症年齢が高齢（40歳以上）、発作の持続期間が長い、治療効果が低いといった特徴があります。

頻度は低いものの、アレルギー性気管支喘息の病因において主導的な役割を果たすのは、シュティップ（免疫複合体型）のアレルギー反応です。この場合、主にクラスGおよびクラスMの免疫グロブリンに属する抗体が形成されます。その後、抗原抗体複合体が形成され、その病態生理学的作用は、補体の活性化、マクロファージ、好中球、血小板からのリソソーム分解酵素およびメディエーターの放出、キニンおよび凝固系の活性化を介して実現されます。これらのプロセスの結果として、気管支痙攣、気管支の浮腫および炎症が発生します。

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気管支喘息の病態生理学的段階の発達における一酸化窒素の役割

一酸化窒素（NO）は内皮細胞を弛緩させる因子であり、グアニル酸シクラーゼを活性化してcGMPを合成することで血管平滑筋を弛緩させ、結果として血管拡張を引き起こします。一酸化窒素は、NO合成酵素（NOS）の作用下でアミノ酸アルギニンから生成されます。NO合成酵素には、構成型（cNOS）と誘導型（iNOS）の2つのアイソフォームがあります。構成型NOS（cNOS）は細胞質に存在し、カルシウムおよびカルモジュリンに依存し、少量のNOの放出を短時間促進します。

誘導性NOS（iNOS）はカルシウムおよびカルモジュリン依存性で、長期間にわたり大量のNO合成を促進します。炎症細胞において、エンドトキシンおよびサイトカインへの反応として形成されます。

現在、NO 合成酵素はニューロン、内皮細胞、肝細胞、クッファー細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、好中球、マクロファージに存在することが分かっています。

肺では、NO は、非アドレナリン非コリン作動性神経系のニューロンにある肺動脈および静脈の内皮細胞内の cNOS の影響下で合成されます。

INOS の影響下で、NO はマクロファージ、好中球、肥満細胞、内皮細胞と平滑筋細胞、および気管支上皮細胞によって合成されます。

気管支肺系におけるNOは次のような有益な役割を果たします。

• 肺循環の血管拡張を促進するため、NO産生の増加は慢性閉塞性肺疾患における肺高血圧の発症を防ぎます。
• NO 産生の増加は気管支拡張を促進し、気管支繊毛上皮の機能を改善します。NO は気管支拡張神経の神経伝達物質と考えられており、気管支収縮神経の影響を打ち消します。
• 微生物や腫瘍細胞の破壊に関与します。
• 炎症細胞の活動を抑制し、血小板凝集を抑制し、微小循環を改善します。

これに加えて、NO は気管支肺系に悪影響を及ぼす可能性があります。

INOSは、炎症性サイトカイン、エンドトキシン、酸化剤、肺刺激物質（オゾン、タバコの煙など）に反応して呼吸器系で発現します。iNOSの影響下で産生される一酸化窒素は、炎症部位に蓄積された部分酸素還元生成物であるスーパーオキシドと相互作用します。この相互作用の結果、メディエーターであるペルオキシナイトライトが形成され、細胞、タンパク質、細胞膜脂質に損傷を与え、血管上皮を損傷し、血小板凝集を促進し、気管支肺系の炎症プロセスを刺激します。

気管支喘息では、iNOS活性が上昇し、気管支上皮中のNO含量が増加し、呼気中のNO濃度が上昇します。iNOSの影響下でのNO合成の亢進は、中等症および重症の気管支喘息患者における気管支閉塞の形成に関与する可能性があります。

呼気中の一酸化窒素濃度の上昇は、気管支喘息の生物学的マーカーです。

感染依存性気管支喘息の病態

報告書「気管支喘息：世界戦略：治療と予防」（WHO、米国国立心肺血液研究所）、ロシアにおける気管支喘息に関するコンセンサス（1995年）、およびロシアの国家プログラム「小児の気管支喘息」（1997年）では、呼吸器感染症が気管支喘息の発症または増悪の要因として考慮されています。これに加えて、気管支喘息分野の第一人者であるG・B・フェドセーエフ教授は、この疾患の臨床的および病因的別型である感染依存性気管支喘息を区別することを提唱しています。これは、まず第一に実用的な観点から正当化されます。なぜなら、気管支喘息の最初の臨床症状や増悪が感染の影響と関連しているだけでなく、感染因子への曝露後に患者の状態が著しく改善することも非常に多いからです。

感染依存性変異型気管支喘息の発症には、以下のメカニズムが関与しています。

1. 遅延型過敏症は、その発症に主にTリンパ球が関与する疾患です。感染性アレルゲンとの繰り返しの接触により、Tリンパ球は過敏症を呈し、好中球走化性因子、好酸球、リンホトキシン、血小板凝集因子といった遅効性メディエーターの放出を引き起こします。遅発性メディエーターは標的細胞（肥満細胞、好塩基球、マクロファージ）においてプロスタグランジン（PgD2、F2a）、ロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTK4）などを放出し、気管支けいれんを引き起こします。また、気管支周囲には好中球、リンパ球、好酸球を含む炎症性浸潤が形成されます。この浸潤は即時型メディエーター（ロイコトリエン、ガスタミン）の発生源となり、気管支けいれんや炎症を引き起こします。また、好酸球顆粒からは気管支の繊毛上皮を直接損傷するタンパク質も放出され、痰の排出を困難にします。
2. IgEレアギン産生を伴う即時型アレルギー反応（アトピー性喘息に類似）。まれに、感染依存性気管支喘息の初期段階、主に真菌性およびナイセリア性喘息、RS感染症、肺炎球菌感染症、血友病性細菌感染症で発症する。
3. 非免疫学的反応 - 毒素による副腎の損傷、グルココルチコイド機能の低下、繊毛上皮機能の破壊、およびβ2アドレナリン受容体の活性の低下。
4. 代替経路および古典経路による補体の活性化によりC3およびC5成分が放出され、肥満細胞による他のメディエーターの放出を引き起こす（肺炎球菌感染症の場合）。
5. 多くの細菌のペプチドグリカンおよびエンドトキシンの影響下、ならびにレクチン媒介メカニズムによって、肥満細胞および好塩基球からヒスタミンおよびその他のアレルギーおよび炎症のメディエーターが放出される。
6. ヒスチジン脱炭酸酵素を用いたインフルエンザ菌によるヒスタミンの合成。
7. 気管支拡張因子の分泌の喪失および炎症誘発性メディエーター（インターロイキン-8、腫瘍壊死因子など）の産生を伴う気管支上皮の損傷。

グルココルチコイド変異型気管支喘息の病態生理

グルココルチコイド欠乏は、気管支喘息の発症または悪化の原因の一つとなる可能性があります。グルココルチコイドホルモンは気管支の状態に以下の影響を与えます。

• アドレナリンに対するβアドレナリン受容体の数と感受性を高め、その結果、気管支拡張効果を高めます。
• 肥満細胞および好塩基球の脱顆粒、およびヒスタミン、ロイコトリエン、その他のアレルギーおよび炎症のメディエーターの放出を阻害します。
• 気管支収縮物質の生理的拮抗薬であり、気管支収縮作用および炎症誘発作用を有するエンドセリン-1の生成を阻害し、上皮下線維症の発生も引き起こします。
• サブスタンスPの気管支収縮作用を果たす受容体の合成を減少させる。
• 中性エンドペプチダーゼの生成を活性化し、ブラジキニンとエンドセリン-1を破壊します。
• 接着分子（ICAM-1、E-セクレチン）の発現を阻害する。
• 炎症誘発性サイトカイン（インターロイキン1b、2、3、4、5、6、8、12、13、腫瘍壊死因子a）の産生を抑制し、抗炎症作用を持つサイトカイン（インターロイキン10）の合成を活性化します。
• アラキドン酸代謝物（気管支収縮性プロスタグランジン）の形成を阻害します。
• 損傷した気管支上皮の構造を修復し、気管支上皮による炎症性サイトカインインターロイキン-8および成長因子（血小板、インスリン様、線維芽細胞活性化など）の分泌を抑制します。

上記の特性により、グルココルチコイドは気管支の炎症の進行を抑制し、過敏性を軽減し、抗アレルギー作用および抗喘息作用を有します。しかし、グルココルチコイドの欠乏は、場合によっては気管支喘息の発症につながる可能性があります。

気管支喘息におけるグルココルチコイド欠乏の形成メカニズムとしては、以下のものが知られています。

• 長期の中毒および低酸素症の影響による副腎皮質束状領域でのコルチゾール合成の破壊。
• 主要なグルココルチコイドホルモン間の比率の崩壊（コルチゾールの合成の減少と、コルチゾールに比べて抗炎症作用が弱いコルチコステロンの増加）。
• コルチゾールの血漿トランスコルチンへの結合が増加し、その結果、遊離の生物学的に活性な分画が減少する。
• 気管支内のコルチゾールに対する膜受容体の数または感受性の減少により、グルココルチコイドの気管支への効果が自然に減少する（コルチゾール抵抗性の状態）。
• ACTHおよびコルチゾールに対するIgE抗体の産生を伴う視床下部-下垂体-副腎系のホルモンに対する感作。
• 血液中のコルチゾール濃度の調節効果（フィードバック原理による）に対する視床下部および下垂体細胞の感受性閾値の増加。VI Trofimov（1996）によると、この増加は、病気の初期段階では副腎皮質によるグルココルチコイドの合成を刺激し、気管支喘息の進行に伴いグルココルチコイド機能の予備能力の枯渇につながります。
• 患者が長期にわたりグルココルチコイド薬を服用することにより、副腎のグルココルチコイド機能が抑制される。

グルココルチコイド欠乏は、気管支の炎症、過敏性、気管支痙攣を促進し、コルチコステロイド依存症（コルチコステロイド依存性気管支喘息）の形成につながります。コルチコステロイド感受性気管支喘息とコルチコステロイド抵抗性気管支喘息に区別されます。

副腎皮質感受性気管支喘息では、寛解の達成と維持には低用量の全身性グルココルチコイドまたは吸入性グルココルチコイドが必要です。副腎皮質抵抗性気管支喘息では、高用量の全身性グルココルチコイドで寛解が達成されます。プレドニゾロン20mg/日の7日間投与後、FEVが初期値と比較して15%未満しか増加しない場合は、副腎皮質抵抗性喘息とみなされます。

卵巣異形成型気管支喘息の病態生理

多くの女性が月経前または月経中、時には月経末期に気管支喘息の急激な悪化（窒息発作の再発と悪化）を経験することが、現在ではよく知られています。プロゲステロンとエストロゲンが気管支の緊張と気管支の開存状態に及ぼす影響は、以下のように確立されています。

• プロゲステロンは気管支のβ2アドレナリン受容体を刺激し、プロスタグランジンEの合成を促進して気管支拡張効果をもたらします。
• エストロゲンはアセチルコリンエステラーゼの活性を阻害し、それに応じてアセチルコリンのレベルを上昇させ、それが気管支のアセチルコリン受容体を刺激し、気管支けいれんを引き起こします。
• エストロゲンは気管支粘膜の杯細胞の活動を刺激し、それらの肥大を引き起こし、その結果、粘液の過剰産生と気管支の開存性の悪化につながります。
• エストロゲンは好酸球と好塩基球からのヒスタミンやその他の生物学的物質の放出を増加させ、気管支けいれんを引き起こします。
• エストロゲンは気管支収縮作用を持つPgF2aの合成を増加させます。
• エストロゲンはコルチゾールとプロゲステロンの血漿トランスコルチンへの結合を増加させ、血液中のこれらのホルモンの遊離分率を減少させ、その結果として気管支拡張効果を減少させます。
• エストロゲンは気管支のβアドレナリン受容体の活動を低下させます。

したがって、エストロゲンは気管支収縮を促進し、プロゲステロンは気管支拡張を促進します。

気管支喘息の異型病態型では、月経周期の第2期に血中プロゲステロン濃度の低下とエストロゲン濃度の上昇が観察されます。これらのホルモンバランスの変化は、気管支過敏症および気管支痙攣の発症につながります。

重度のアドレナリン不均衡の病因

アドレナリン不均衡とは、気管支におけるβアドレナリン受容体とαアドレナリン受容体の比率の乱れであり、αアドレナリン受容体の活動が優位となり、気管支痙攣の発症を引き起こします。アドレナリン不均衡の病態形成においては、αアドレナリン受容体の遮断とαアドレナリン受容体の感受性亢進が重要です。アドレナリン不均衡の発症は、β2アドレナリン受容体およびアデニル酸シクラーゼ-3',5'-cAMP系の先天的劣勢、ウイルス感染の影響によるそれらの障害、アレルギー感作、低酸素血症、酸塩基平衡の変化（アシドーシス）、交感神経刺激薬の過剰使用によって引き起こされる可能性があります。

気管支喘息の神経精神病型の病因

気管支喘息の神経精神病的病態変異は、神経精神病的因子が疾患の原因であり、かつ増悪および慢性化にも確実に寄与している場合に議論される可能性があります。精神的ストレスは、自律神経系を介して気管支の緊張に影響を与えます（気管支緊張の調節における自律神経系の役割について）。精神的ストレスの影響下では、気管支のヒスタミンおよびアセチルコリンに対する感受性が高まります。さらに、精神的ストレスは過換気、つまり突然の深呼吸、咳、笑い、泣き声によって気管支の刺激受容体が刺激され、気管支の反射性けいれんを引き起こします。

A. Yu. Lototsky (1996) は、気管支喘息の発症の神経精神的メカニズムを、ヒステリー様、神経衰弱様、精神衰弱様、シャントという 4 つのタイプに分類しています。

ヒステリー型の場合には、気管支喘息の発作を起こすことは、他人の注意を引き、患者が自分にとって不快で負担であると考える多くの要求、状態、状況から自分自身を解放するための確実な方法です。

神経衰弱型では、患者個人の能力と、自己への高まる要求（つまり、ある種の達成不可能な理想）との間の乖離により、内的葛藤が生じます。この場合、気管支喘息の発作は、自身の失敗を正当化する一種の言い訳となります。

精神衰弱型は、重大かつ責任ある決断を下さなければならない状況で気管支喘息の発作が起こるという特徴があります。患者は不安に駆られ、自主的な意思決定ができなくなります。このような状況で喘息発作が起こると、患者は極めて困難で責任ある状況から解放されるかのように感じられます。

シャント型は子供によく見られ、家族内の対立を避けるのに役立ちます。両親が喧嘩をしているとき、子供が喘息発作を起こすと、両親は関係を明確にする余裕がなくなり、子供の病気に注意を向けるようになります。同時に、子供は最大限の注意とケアを受けます。

ホルター変異体の病因

コリン作動性気管支喘息は、コリン作動性メディエーターであるアセチルコリンの代謝異常を背景に、迷走神経の緊張亢進によって発症する疾患の一種です。この病態的変異は、患者の約10%に認められます。この場合、患者の血中アセチルコリン濃度の上昇と、アセチルコリンを不活性化する酵素であるアセチルコリンエステラーゼの減少が観察されます。これは、迷走神経の緊張亢進を伴う自律神経系の不均衡を伴います。気管支喘息の増悪期には、すべての患者で血中アセチルコリン濃度の上昇が見られますが、コリン作動性型の患者ではアセチルコリン血症がより顕著であり、栄養状態および生化学的状態（血中アセチルコリン濃度を含む）は寛解期でも正常化しないことに留意する必要があります。

コリン作動性変異では、以下の重要な病因も観察されます。

• 気管支過敏症の発症を伴う、炎症およびアレルギーのメディエーターに対する迷走神経の効果受容体およびコリン作動性受容体の感受性の増加。
• M1コリン作動性受容体を興奮させ、迷走神経の反射弓に沿ったインパルスの伝播を改善します。
• アセチルコリンの不活性化率の低下、血液および組織へのアセチルコリンの蓄積、自律神経系の副交感神経系の過剰興奮。
• M2コリン作動性受容体の活性低下（通常、迷走神経の枝からのアセチルコリンの放出を阻害する）が気管支収縮に寄与する。
• 気管支のコリン作動神経の増加;
• 気管支腺の肥満細胞、粘液細胞、漿液細胞のコリン作動性受容体の活性が増加し、顕著な過分泌（気管支粘液の過剰分泌）を伴います。

「アスピリン」気管支喘息の病因

「アスピリン」気管支喘息は、アセチルサリチル酸（アスピリン）およびその他の非ステロイド性抗炎症薬に対する不耐性によって引き起こされる気管支喘息の臨床的および病因的変異体です。気管支喘息患者におけるアスピリン喘息の発症率は9.7～30%です。

「アスピリン」喘息の根本原因は、アスピリンなどの非ステロイド性抗炎症薬の影響によるアラキドン酸代謝の障害です。これらの薬剤を投与すると、細胞膜のアラキドン酸から5-リポキシゲナーゼ経路の活性化によりロイコトリエンが生成され、気管支痙攣を引き起こします。同時に、アラキドン酸代謝におけるシクロオキシゲナーゼ経路が抑制され、PgE（気管支を拡張する）の形成が減少し、PgF2（気管支を収縮する）が増加します。 「アスピリン」喘息は、アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬（インドメタシン、ブルフェン、ボルタレンなど）、バラルギン、アセチルサリチル酸を含むその他の薬剤（テオフェドリン、シトラモン、アスフェン、アスコフェン）、サリチル酸を含む製品（キュウリ、柑橘類、トマト、さまざまなベリー類）または黄色染料（タートラジン）によって引き起こされます。

「アスピリン喘息」の発症における血小板の主要な役割も確立されています。「アスピリン」喘息の患者は血小板の活性が高まっており、アセチルサリチル酸の存在によってそれが悪化します。

血小板の活性化は、血小板凝集の増加、血小板からのセロトニンおよびトロンボキサンの放出増加を伴います。これらの物質はいずれも気管支痙攣の発症を引き起こします。過剰なセロトニンの影響下では、気管支腺の分泌と気管支粘膜の浮腫が増加し、気管支閉塞の発症に寄与します。

一次性気管支反応性変化

一次性気管支反応性変化症は、上記の変異体とは関連しない気管支喘息の臨床的および病因的変異体であり、身体運動中、冷たい空気の吸入中、天候の変化中、および強い臭いによる喘息発作の出現を特徴とします。

一般的に、冷たい空気、刺激物、強い臭いの物質を吸入することで起こる気管支喘息の発作は、極めて反応性の高い刺激受容体の興奮によって引き起こされます。気管支過敏症の発症において、上皮間腔の拡大は非常に重要です。上皮間腔の拡大は、空気中の様々な化学刺激物質の通過を促進し、肥満細胞の脱顆粒、ヒスタミン、ロイコトリエン、その他の気管支痙攣物質の放出を引き起こします。

運動誘発性喘息の病態

運動誘発性喘息は、最大運動量以下の運動の影響下で喘息発作が発生することを特徴とする、気管支喘息の臨床的および病因的変異体です。この場合、アレルギー、感染症、内分泌系および神経系の機能不全の兆候は見られません。VI Pytskyら（1999）は、このタイプの気管支閉塞は単独で発生することは稀であり、通常は運動中ではなく運動終了後に観察されるため、運動誘発性喘息ではなく「運動後気管支痙攣」と呼ぶ方が正確であると指摘しています。

運動誘発性喘息の主な病因は次のとおりです。

• 運動中の過換気。過換気の結果、呼吸による熱と体液の損失が起こり、気管支粘膜が冷え、気管支分泌物の高浸透圧が発生します。気管支の機械的刺激も起こります。
• 迷走神経受容体の刺激と緊張の増加、気管支収縮の発症;
• 肥満細胞と好塩基球の脱顆粒によりメディエーター（ヒスタミン、ロイコトリエン、走化性因子など）が放出され、気管支のけいれんや炎症を引き起こします。

上記の気管支収縮メカニズムに加え、交感神経系の活性化とアドレナリンの放出による気管支拡張メカニズムも機能します。S. Godfrey (1984) によると、身体活動は気管支平滑筋に対して2つの相反する効果をもたらします。交感神経系の活性化と高カテコールアミン血症による気管支拡張と、肥満細胞と好塩基球からのメディエーター放出による気管支収縮です。身体活動中は、交感神経による気管支拡張効果が優勢です。しかし、気管支拡張効果は1～5分と短く、負荷がなくなるとすぐにメディエーターの作用が前面に出てきて気管支痙攣が発生します。メディエーターの不活性化は約15～20分後に起こります。

メディエーターが放出されると、肥満細胞はそれをさらに放出する能力を急激に低下させます。つまり、肥満細胞の不応性状態になります。肥満細胞がメディエーターの量を半分に合成するまでの半減期は約 45 分で、不応性が完全に消失するのは 3 ～ 4 時間後です。

自己免疫性気管支喘息の病態生理

自己免疫性気管支喘息は、気管支肺系の抗原に対する感作の結果として発症する疾患の一種です。通常、この亜型は、アレルギー性および感染依存性気管支喘息の経過がさらに進行し、悪化する段階です。これらの病態の発症メカニズムには、自己免疫反応が加わります。自己免疫性気管支喘息では、抗体（抗核抗体、抗肺抗体、気管支平滑筋に対する抗体、気管支筋のβアドレナリン受容体に対する抗体）が検出されます。補体の活性化を伴う免疫複合体（自己抗原＋自己抗体）の形成は、気管支への免疫複合体の損傷（セル・アンド・クームスによるIII型アレルギー反応）およびβアドレナリン遮断を引き起こします。

また、アレルゲン（自己抗原）とリンフォカインを分泌する感作Tリンパ球との相互作用により、最終的に炎症や気管支けいれんを発症するIV型アレルギー反応を発症する可能性もあります。

気管支けいれんのメカニズム

気管支筋は平滑筋線維によって代表されます。筋原線維にはアクチンとミオシンというタンパク質小体が含まれており、これらが相互作用してアクチン・ミオシン複合体を形成すると、気管支筋原線維は収縮し、気管支痙攣を引き起こします。アクチン・ミオシン複合体の形成は、カルシウムイオンの存在下でのみ可能です。筋細胞にはいわゆる「カルシウムポンプ」が存在し、これによりCa ⁺⁺イオンが筋原線維から筋小胞体へと移動し、気管支の拡張（弛緩）を引き起こします。「カルシウムポンプ」の働きは、拮抗的に作用する2つの細胞内ヌクレオチドの濃度によって制御されます。

• ^{環状アデノシン一リン酸（cAMP）。これは筋原線維から筋小胞体へのCa ++}イオンの逆流とそれとの結合を刺激し、その結果、カルモジュリンの活性が抑制され、アクチン+ミオシン複合体を形成できず、気管支の弛緩が起こります。
• 環状グアノシン一リン酸（cGMP）は、「カルシウムポンプ」の働きと筋原線維から筋小胞体へのCa ^{++イオンの戻りを阻害し、カルモジュリンの活性が増加してアクチンとミオシンへのCa++}の流れが増加し、アクチン+ミオシン複合体が形成され、気管支が収縮します。

したがって、気管支筋の緊張はcAMPとcGMPの状態に依存します。この比率は、自律神経系の神経伝達物質（神経メディエーター）、気管支平滑筋細胞膜上の対応する受容体の活性、そしてそれぞれcAMPとcGMPの生成を刺激するアデニル酸シクラーゼとグアニル酸シクラーゼという酵素によって制御されます。

気管支緊張の調節と気管支けいれんの発症における自律神経系の役割

自律神経系の以下の部分は、気管支緊張と気管支けいれんの発症の調節に大きな役割を果たします。

• コリン作動性（副交感神経）神経系;
• アドレナリン（交感神経）神経系;
• 非アドレナリン非コリン神経系（NANC）。

コリン作動性（副交感神経）神経系の役割

気管支痙攣の発生には迷走神経が重要な役割を果たします。迷走神経の末端から放出される神経伝達物質アセチルコリンは、対応するコリン作動性（ムスカリン性）受容体と相互作用し、グアニル酸シクラーゼが活性化されます。その結果、平滑筋が収縮し、気管支痙攣が発生します（メカニズムは上記参照）。迷走神経による気管支収縮は、太い気管支において最も重要です。

交感神経系の役割

ヒトでは、交感神経線維は気管支平滑筋には存在せず、気管支の血管と腺に存在していることが知られています。交感神経（アドレナリン神経）の神経伝達物質はノルアドレナリンであり、アドレナリンシナプスで形成されます。アドレナリン神経は気管支平滑筋を直接制御するわけではありません。血中を循環するカテコールアミン、すなわち副腎で形成されるノルアドレナリンとアドレナリンが、気管支緊張の調節に重要な役割を果たしていることは広く認められています。

これらは、αアドレナリン受容体とβアドレナリン受容体を介して気管支に影響を及ぼします。

αアドレナリン受容体の活性化は次のような効果を引き起こします。

• 気管支の平滑筋の収縮;
• 気管支粘膜の充血および腫れの軽減;
• 血管の収縮。

β2アドレナリン受容体の活性化は次のような結果をもたらします。

• 気管支平滑筋の弛緩（上記のように、アデニル酸シクラーゼ活性の増加およびcAMP形成の増加を通じて）
• 粘膜繊毛クリアランスの増加;
• 血管の拡張。

気管支拡張におけるアドレナリン作動性メディエーターの重要な役割とともに、シナプス前アセチルコリンの放出を抑制し、それによって気管支の迷走神経（コリン作動性）収縮を防ぐアドレナリン神経系の特性が非常に重要です。

非アドレナリン非コリン神経系の役割

気管支には、コリン作動性（副交感神経）およびアドレナリン作動性（交感神経）神経系に加え、自律神経系の一部である非アドレナリン性非コリン作動性神経系（NANC）が存在します。NANC神経の線維は迷走神経を通過し、対応する受容体を活性化することで気管支筋の緊張に影響を与える多くの神経伝達物質を放出します。

気管支の受容体	気管支平滑筋への影響
伸張受容体（深い吸入によって活性化）	気管支拡張
刺激受容体（主に大気管支）	気管支収縮
コリン作動性受容体	気管支収縮
β2アドレナリン受容体	気管支拡張
αアドレナリン受容体	気管支収縮
H1ヒスタミン受容体	気管支収縮
VIPレセプター	気管支拡張
ペプチド-ヒスチジン-メチオニン受容体	気管支拡張
神経ペプチドP受容体	気管支収縮
ニューロキニンA受容体	気管支収縮
ニューロキニンB受容体	気管支収縮
カルシトニン様ペプチド受容体	気管支収縮
ロイコトリエン受容体	気管支収縮
PgD2およびPgF2a受容体	気管支収縮
PgE受容体	気管支拡張
PAF受容体（血小板活性化因子受容体）	気管支収縮
セロトニン受容体	気管支収縮
アデノシン受容体I型	気管支収縮
アデノシン受容体II型	気管支拡張

この表は、NANHシステムにおける最も重要な気管支拡張メディエーターが血管作動性腸管ポリペプチド（VIP）であることを示しています。VIPの気管支拡張作用は、cAMPレベルの上昇によって達成されます。Murray (1997)とGross (1993)は、気管支閉塞症候群の発症において、NANHシステムレベルでの調節の破綻が最も重要な意義を持つとしています。