脾臓は構造と機能において、2つの異なる臓器に似ています。動脈周囲リンパ膜と胚中心からなる白髄は免疫器官として機能します。一方、血管腔(索と類洞)を覆うマクロファージと顆粒球からなる赤髄は貪食器官として機能します。
白髄はB細胞とT細胞の産生と成熟の場です。脾臓のB細胞は防御的な体液性抗体を産生します。特定の自己免疫疾患(例:免疫血小板減少性紫斑病(ITP)、クームス陽性免疫溶血性貧血)では、循環血中の成分に対する自己抗体が合成されることがあります。
赤髄は、抗体で覆われた細菌、古い赤血球や異常な赤血球、そして抗体で覆われた血球(ITP、クームス陽性溶血性貧血、一部の好中球減少症などの免疫性血球減少症で発生することがある)を除去します。また、赤髄は血液成分、特に白血球と血小板の貯蔵庫としても機能します。赤血球の通過中に、脾臓はハインツ小体(沈殿した不溶性グロブリン)、ハウエル・ジョリー小体(核断片)、そして核全体などの封入体を除去します。そのため、脾臓摘出後または機能的脾機能低下症の後には、これらの封入体を含む赤血球が末梢循環に現れます。造血は通常、子宮内期にのみ赤髄で起こります。子宮内期間終了後、骨髄が損傷すると(線維症や腫瘍などにより)、脾臓での造血が起こり、造血幹細胞が循環に入り込み、成人の脾臓に定着することがあります。