胆汁形成

肝臓は1日あたり約500～600 mlの胆汁を分泌します。胆汁は血漿と等張性で、主に水、電解質、胆汁酸塩、リン脂質（主にレシチン）、コレステロール、ビリルビン、その他の内因性または外因性成分（胃腸機能を調整するタンパク質、薬物、またはその代謝物など）で構成されています。ビリルビンは、ヘモグロビンの分解時にヘム成分が分解された産物です。胆汁酸塩（胆汁酸とも呼ばれる）の形成により、他の胆汁成分、特にナトリウムと水の分泌が引き起こされます。胆汁酸塩の機能には、潜在的に毒性のある物質（ビリルビン、薬物代謝物など）の排泄、腸内での脂肪や脂溶性ビタミンの可溶化による吸収促進、腸の浸透圧洗浄の活性化などがあります。

胆汁の合成と分泌には、能動輸送の機構に加え、エンドサイトーシスや受動拡散といったプロセスも必要です。胆汁は隣接する肝細胞間の毛細管で形成されます。毛細管における胆汁酸の分泌は、胆汁形成における律速段階です。分泌と吸収は胆管でも起こります。

肝臓では、肝内集合系から胆汁が近位肝管（総肝管）に入ります。食事以外で総肝管から分泌される胆汁の約50%は、胆嚢管を経由して胆嚢に入り、残りの50%は総肝管と胆嚢管が合流して形成される総胆管に直接入ります。食事以外では、少量の胆汁が肝臓から直接分泌されます。胆嚢は胆汁中の水分の最大90%を吸収し、濃縮して貯蔵します。

胆汁は胆嚢から総胆管に流れ込みます。総胆管は膵管と合流してファーター膨大部を形成し、十二指腸に開口します。膵管と合流する前、総胆管の直径は0.6cm未満に狭くなります。オッディ括約筋は膵管と総胆管の両方を取り囲み、さらにそれぞれの管には独自の括約筋があります。通常、胆汁は膵管に逆流することはありません。これらの括約筋は、コレシストキニンやその他の消化管ホルモン（例：ガストリン活性化ペプチド）、およびコリン作動性緊張の変化（例：抗コリン薬による）に非常に敏感です。

標準的な食事中は、分泌された腸管ホルモンとコリン作動性刺激の影響を受けて胆嚢が収縮し始め、胆管括約筋が弛緩します。これにより、胆嚢の内容物の約 75% が十二指腸へ移動します。逆に、絶食中は括約筋の緊張が高まり、胆嚢への充填が促進されます。胆汁酸塩は近位小腸での受動拡散によって吸収されにくいため、ほとんどの胆汁酸は遠位回腸に到達し、そこで 90% が門脈床へ能動吸収されます。肝臓に戻ると、胆汁酸は効果的に抽出され、すぐに変化して (例えば、遊離酸は結合して)、胆汁へ再び分泌されます。胆汁酸塩は、1 日に 10 ～ 12 回、腸肝循環を循環します。

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胆管の解剖学

胆汁酸塩、抱合型ビリルビン、コレステロール、リン脂質、タンパク質、電解質、そして水は、肝細胞から毛細胆管へ分泌されます。胆汁分泌装置は、毛細胆管膜輸送タンパク質、細胞内小器官、そして細胞骨格構造から構成されています。肝細胞間のタイトジャンクションは、毛細胆管の内腔と肝循環系を隔てています。

毛細管膜には、胆汁酸、ビリルビン、陽イオン、陰イオンの輸送タンパク質が含まれています。微絨毛は毛細管膜の面積を拡大します。細胞小器官としては、ゴルジ体とリソソームが代表的です。小胞は、類洞から毛細管膜へタンパク質（例えばIgA）を輸送するために、また、細胞内で合成されたコレステロール、リン脂質、そして場合によっては胆汁酸の輸送タンパク質をミクロソームから毛細管膜へ輸送するために利用されます。

肝細胞の尿細管周囲の細胞質には、微小管、微小フィラメント、中間径フィラメントなどの細胞骨格構造が含まれています。

微小管はチューブリンの重合によって形成され、細胞内、特に基底膜とゴルジ体付近にネットワークを形成し、受容体を介した小胞輸送、脂質の分泌、そして特定の条件下では胆汁酸の分泌に関与する。微小管の形成はコルヒチンによって阻害される。

マイクロフィラメントの構築には、重合アクチン（F）と遊離アクチン（G）の相互作用が関与しています。細管膜の周囲に集中するマイクロフィラメントは、細管の収縮性と運動性を決定します。アクチンの重合を促進するファロイジンと、それを弱めるサイトカラシンBは、細管の運動性を阻害し、胆汁うっ滞を引き起こします。

中間径フィラメントはサイトケラチンから構成され、細胞膜、核、細胞内小器官、その他の細胞骨格構造の間にネットワークを形成します。中間径フィラメントの断裂は、細胞内輸送プロセスの破綻と尿細管腔の閉塞につながります。

水と電解質は、尿細管腔とディッセ腔（細胞間流動）間の浸透圧勾配により肝細胞間のタイトジャンクションを通過し、尿細管分泌液の組成に影響を与えます。タイトジャンクションの完全性は、細胞膜内面に存在する分子量225 kDaのZO-1タンパク質の存在に依存しています。タイトジャンクションの破裂は、溶解したより大きな分子の尿細管への侵入を伴い、浸透圧勾配の喪失と胆汁うっ滞の発症につながります。尿細管胆汁の洞毛細管への逆流が観察されることもあります。

毛細胆管は、胆管またはヘリング管と呼ばれることもある管に注ぎます。管は主に門脈域に位置し、小葉間胆管に注ぎます。小葉間胆管は、門脈三管に見られる、肝動脈と門脈の枝を伴う最初の胆管です。小葉間胆管は合流して中隔胆管を形成し、最終的に2本の主肝管が形成され、肝門部付近で左右の葉から出てきます。

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胆汁の分泌

胆汁の生成は、エネルギー依存的な複数の輸送過程を経て行われます。胆汁の分泌は灌流圧に比較的依存しません。ヒトにおける胆汁の総流量は1日あたり約600 mlです。肝細胞は、胆汁酸依存型（「225 ml/日」）と非依存型（「225 ml/日」）の2種類の胆汁を分泌します。残りの150 ml/日は胆管細胞によって分泌されます。

胆汁酸塩の分泌は、胆汁（胆汁酸に依存する成分）の形成において最も重要な要素です。水は浸透圧活性のある胆汁酸塩の後に続きます。浸透圧活性の変化は、胆汁への水の流入を調節します。胆汁酸塩の分泌と胆汁の流れの間には明確な相関関係があります。

胆汁酸に依存しない胆汁分画の存在は、胆汁酸塩を含まない胆汁の生成が可能であることからも明らかです。したがって、胆汁酸塩の排泄がないにもかかわらず、胆汁の流れは継続します。水の分泌は、グルタチオンや重炭酸塩といった浸透圧活性のある他の溶質によるものです。

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胆汁分泌の細胞メカニズム

肝細胞は、基底外側膜（洞様膜と側方膜）と頂端膜（管状膜）を持つ極性分泌上皮細胞です。

胆汁の形成には、胆汁酸やその他の有機イオンおよび無機イオンの捕捉、そしてそれらの基底外側膜（洞膜）、細胞質、そして毛細管膜を介した輸送が関与しています。この過程は、肝細胞および細胞間隙に含まれる水の浸透圧濾過を伴います。洞膜および毛細管膜の輸送タンパク質の同定と特性解析は複雑です。毛細管の分泌装置の研究は特に困難ですが、現在までに、短期間培養で二重肝細胞を得る方法が開発され、多くの研究で信頼性が証明されています。輸送タンパク質のクローニングにより、それぞれの機能を個別に特性解析することが可能になります。

胆汁の形成過程は、基底外側膜と毛細管膜に存在する特定のキャリアタンパク質に依存します。分泌の原動力となるのは基底外側膜の Na ⁺、K ⁺ - ATPase で、肝細胞と周囲の空間との間に化学勾配と電位差を生み出します。Na ⁺、K ⁺ - ATPase は細胞内の 3 つのナトリウムイオンを細胞外の 2 つのカリウムイオンと交換し、ナトリウム（外側高、内側低）とカリウム（外側低、内側高）の濃度勾配を維持します。その結果、細胞の内容物は細胞外空間に比べて負に帯電（-35 mV）し、正に帯電したイオンの取り込みと負に帯電したイオンの排泄が促進されます。Na ⁺、K ⁺ -ATPase は毛細管膜には存在しません。膜の流動性が酵素活性に影響を与える可能性があります。

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洞膜表面での捕捉

基底外側膜（洞様膜）には、有機陰イオンを取り込むための複数の輸送系があり、基質特異性は重複しています。これらの輸送タンパク質は、これまで動物細胞研究で特徴づけられてきました。近年、ヒト輸送タンパク質のクローニングにより、その機能に関する理解が深まりました。有機陰イオン輸送タンパク質（OATP）はナトリウム非依存性で、胆汁酸、ブロムスルファレイン、そしておそらくビリルビンを含む多くの分子を輸送します。ビリルビンを肝細胞へ輸送する輸送体は他にも考えられています。タウリン（またはグリシン）と抱合された胆汁酸は、ナトリウム／胆汁酸共輸送タンパク質（NTCP）によって輸送されます。

Na + /H ⁺を交換し、細胞内のpHを調節する^{タンパク質は、基底外側膜を介したイオン輸送に関与しています。この機能は、Na+} /HCO ₃^-の共輸送タンパク質によっても担われています。硫酸塩、非エステル化脂肪酸、有機カチオンの捕捉も、基底外側膜の表面で行われます。

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細胞内輸送

肝細胞における胆汁酸の輸送は細胞質タンパク質によって行われ、その中でも3α-ヒドロキシステロイド脱水素酵素が主要な役割を担っています。グルタチオンS-トランスフェラーゼと脂肪酸結合タンパク質は、それほど重要ではありません。小胞体とゴルジ体も胆汁酸の輸送に関与しています。小胞輸送は、胆汁酸が細胞内に大量に流入した場合にのみ活性化されると考えられています（生理的濃度を超える）。

IgAや低密度リポタンパク質などの液相タンパク質やリガンドの輸送は、小胞トランスサイトーシスによって行われます。基底外側膜から胆管膜への輸送時間は約10分です。この機構は胆汁流量全体のごく一部にしか関与しておらず、微小管の状態に依存しています。

尿細管分泌

毛細管膜は肝細胞膜の特殊な領域であり、濃度勾配に逆らって分子を胆汁中へ輸送する輸送タンパク質（主にATP依存性）を含んでいます。毛細管膜には、アルカリホスファターゼやGGTなどの酵素も含まれています。グルクロン酸抱合体およびグルタチオンS抱合体（例：ビリルビンジグルクロン酸抱合体）は毛細管多特異性有機アニオントランスポーター（cMOAT）によって輸送され、胆汁酸は毛細管胆汁酸トランスポーター（cBAT）によって輸送されます。cBATの機能は、部分的に細胞内負電位によって制御されています。胆汁の流れは、胆汁酸とは独立して、グルタチオン輸送と、おそらくCl ^– /HCO ₃^–交換タンパク質の関与を伴う尿細管からの重炭酸イオン分泌によって決定されるようです。

P-糖タンパク質ファミリーの2つの酵素は、毛細管膜を介した物質の輸送において重要な役割を果たしており、どちらの酵素もATP依存性です。多剤耐性タンパク質1（MDR1）は有機カチオンを輸送するほか、がん細胞から細胞増殖抑制薬を除去して化学療法に対する耐性を引き起こします（これがタンパク質名の由来です）。MDR1の内因性基質は不明です。MDR3はリン脂質を輸送し、ホスファチジルコリンのフリッパーゼとして機能します。MDR3の機能とリン脂質の胆汁中への分泌におけるその重要性は、mdr2-P-糖タンパク質（ヒトMDR3の類似体）を欠損したマウスの実験で明らかになりました。胆汁中にリン脂質がないと、胆汁酸が胆管上皮を損傷し、胆管炎や胆管周囲線維症を引き起こします。

水と無機イオン（特にナトリウム）は、負に帯電した半透性タイトジャンクションを通る拡散により、浸透圧勾配に沿って胆汁毛細血管に排出されます。

胆汁分泌は、cAMPやプロテインキナーゼCなど、多くのホルモンやセカンドメッセンジャーによって制御されています。細胞内カルシウム濃度の上昇は胆汁分泌を阻害します。胆汁は毛細管を通過し、毛細管の運動と収縮を担う微小フィラメントによって毛細管を通過します。

管状分泌

遠位胆管上皮細胞は、重炭酸イオンを豊富に含む分泌物を産生し、毛細胆管胆汁の組成を変化させます（いわゆる管状胆汁流）。分泌過程においては、cAMPといくつかの膜輸送タンパク質が産生されます。これには、Cl–/HCO3–交換タンパク質^{や、cAMPによって制御される}Cl–の膜チャネルである_嚢胞性^線維症膜コンダクタンス制御因子が含まれます。管状分泌はセクレチンによって刺激されます。

ウルソデオキシコール酸は胆管細胞によって活発に吸収され、重炭酸塩と交換され、肝臓内で再循環した後、胆汁中に再排泄される（「胆肝シャント」）と考えられています。このことが、実験的肝硬変において胆汁中に重炭酸塩が高濃度に排泄されるウルソデオキシコール酸の利胆作用を説明できる可能性があります。

胆汁分泌が起こる胆管内の圧力は通常15～25cmH2Oです。圧力が35cmH2Oまで上昇すると、胆汁分泌が抑制され、黄疸が現れます。ビリルビンと胆汁酸の分泌が完全に停止し、胆汁は無色（白色胆汁）となり、粘液のような状態になります。

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