女性と男性のクラミジアに対する抗生物質

小さな微生物によって引き起こされる最も一般的な性感染症であるクラミジアは、治療が困難です。ほとんどの場合、無症状で経過し、患者は既に病気が進行した状態で医師の診察を受けます。クラミジア感染症の症状は深刻です。泌尿生殖器の炎症プロセスと、その結果として男女ともに生殖機能障害を引き起こすだけでなく、眼、関節、リンパ節に深刻な疾患を引き起こすこともあります。クラミジア感染症の抗生物質は、病原体を破壊し、炎症プロセスを抑制するとともに、危険な合併症を防ぐために処方されます。医師の指示を厳守して服用する必要があります。薬剤の選択は、病気の形態と段階によって異なります。

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適応症 クラミジアの抗生物質

泌尿生殖器の感染症および炎症性疾患：男女ともに非淋菌性尿道炎、女性では子宮頸管炎、卵管炎、子宮内膜炎、男性では前立腺炎および精巣精巣上体炎、泌尿生殖器、眼および関節の複合病変（ライター症候群）。

クラミジアの検査結果が陽性であった人、その性的パートナー、およびクラミジアに感染した母親から生まれた新生児には、抗生物質が処方されます。

クラミジアを根絶するために、3 つのグループの抗菌薬が使用されます: テトラサイクリン (通常、合併症のない急性型のクラミジアに処方され、これまでに抗クラミジア療法を受けたことがない人向け)、マクロライド (妊娠中および授乳中の女性に選択される薬剤)、フルオロキノロン (慢性クラミジアまたは耐性型の患者用の抗生物質)。2 種類の抗菌薬の組み合わせがよく使用されます。

これらのグループの薬剤は細胞内に浸透し、クラミジアのライフサイクルを阻害することができます。細胞壁を破壊する作用を持ち、細胞内への浸透性が低い薬剤（ペニシリン、セファロスポリン、ニトロイミダゾール系）は、これらの微生物との闘いには役に立ちません。

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リリースフォーム

クラミジアの治療には、通常、経口抗生物質が処方されます。錠剤、カプセル、懸濁液、シロップなど、様々な剤形があります。

患者の主な層は若年成人であるため、好ましい治療法は錠剤（カプセル）の服用です。

クラミジアの難治性合併症の場合、病院で静脈注射のコースが処方されることがあります。

クラミジアの薬の名前

クラミジアの治療は、ほとんどの場合、マクロライド系薬剤で行われます。病原菌はこのグループの薬剤に非常に敏感であり、さらにこれらは天然の抗生物質であるため、テトラサイクリン系薬剤よりも効果的です。通常、有効成分を含む抗生物質が処方されます。

• アジスロマイシン（同名の薬剤、アジトラル、アジトロックス、ZI-ファクター、スマジドなど）
• ジョサマイシン（同名の薬物、ビルプラフェン、ビルプラフェン ソルタブ）。

その他のマクロライドも第 2 選択薬として使用されます (優先薬に対して不耐性がある患者用)：エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロバマイシン。

合併症のない軽度のクラミジアの患者には、ドキシサイクリン（ビブラマイシン、ドキシベン、スプラサイクリン、ユニドックス ソルタブなどの同義語）が処方されます。

フルオロキノロン（オフロキサシン、L-フロキサシン、ロメフロキサシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン）は、感染症が第一選択薬による治療に反応しない慢性型の病気の患者に処方されます。

実際には、単独感染よりも複合感染の方がはるかに一般的です。このような場合、薬剤は患者の体内に存在するすべての感染因子に対して有効となるように選択されます。

ドキシサイクリン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、そして第3世代および第4世代に属するフルオロキノロン系薬剤は、クラミジアだけでなく淋菌にも有効ですが、現在多くの病原体がテトラサイクリン系薬剤に耐性を示しています。そのため、第一選択薬はマクロライド系薬剤であり、フルオロキノロン系薬剤は重篤な場合にのみ使用されます。淋菌およびクラミジアに対する抗生物質は、感染性病原体の除菌に主に使用されます。

上記の抗生物質はウレアプラズマとクラミジアに効果があり、マイコプラズマもそれらに感受性があります。

残念ながら、トリコモナス症とクラミジア症の混合感染症には、同じ抗生物質では対処できません。この場合、抗寄生虫薬（5-ニトロイミダゾール誘導体）が治療計画に導入されます。チニダゾール、オルニダゾール、メトロニダゾールなどが挙げられます。フルオロキノロン系の抗生物質は併用すると両薬剤の毒性が強まるため、選択すべきではありません。

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薬力学

クラミジアは細胞内微生物であるため、その駆除のために処方されるすべての薬剤は細胞内に浸透する能力を持っています。

半合成マクロライド系抗生物質アジスロマイシンは、クラミジアの治療に最適な薬剤です。これにはいくつかの理由があります。第一に、単回投与で感染症を治癒できること（すべての規則に従うのが簡単）。第二に、淋病治療の第一選択薬ではありませんが、特にウレアプラズマや淋菌など、多くの複合感染因子に対して有効です。このグループのすべての代表薬と同様に、治療用量では細菌静止効果があり、細胞壁を貫通して細菌リボソームの断片部分に結合し、タンパク質の正常な合成を阻害し、受容体部位から供与部位へのペプチドの移動を阻害します。このグループの抗生物質は、細菌静止効果に加えて、免疫をある程度刺激し、炎症誘発性メディエーターの活性を抑制する能力があります。

エリスロマイシンは、このクラスの最初の抗生物質であり、最も毒性が低いと考えられており、天然由来です。妊婦、青年、新生児の治療に使用される代替薬として考えられています。作用スペクトルは以前のものと類似していますが、多くの微生物が既にこの薬剤に対する耐性を獲得しており、その有効性は後発のマクロライド系抗生物質よりも低いと考えられています。

同クラスの抗生物質の代表であるジョサマイシンは天然由来で、前述の2つよりも活性が高い。他の抗生物質とは異なり、消化管の有益な微生物叢を実質的に抑制しない。このグループの他の抗生物質に比べて、耐性の発現頻度は低い。

マクロライドのうち、クラリスロマイシンとロキシスロマイシンもクラミジアの治療における代替薬として使用することができます。

テトラサイクリン系抗生物質であるドキシサイクリンもクラミジアの治療によく処方されます。多くの病原体がこの系統の薬剤に対して既に耐性を獲得しているため、合併症のない初発患者にはドキシサイクリンの使用が推奨されます。ドキシサイクリンには、細菌細胞内でのタンパク質産生を阻害し、遺伝暗号の伝達過程を阻害する薬理作用があります。特にクラミジアと淋菌に対して広範囲に作用します。しかし、病原体がテトラサイクリン系抗生物質に対して広く耐性を示すことも欠点です。

フッ素化キノロン系薬剤は予備薬とみなされており、従来の薬剤が効果を発揮しない場合に使用されます。これらの薬剤は殺菌作用を示し、細菌の生命活動、すなわち遺伝情報の実現（DNA生合成）に不可欠な、2つの微生物トポイソメラーゼ（第二型）の酵素活性を同時に阻害します。クラミジアの根絶には、抗淋菌作用も示す第二世代薬剤、ノルフロキサシン、オフロキサシン、またはシプロフロキサシンが処方されます。ウレアプラズマは、ほとんどの場合、これらの薬剤に反応しません。混合感染にこの病原体が含まれる場合は、この抗生物質群の第三世代に属するレボフロキサシンまたはスパルフロキサシンが使用されます。

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薬物動態

アジスロマイシンは耐酸性と脂肪親和性という特徴を持つため、消化管からの吸収速度が良好です。最高血漿濃度は2.5～3時間後に測定されます。投与量の約37%が変化せずに血流に入ります。アジスロマイシンはあらゆる組織に良好に分布します。このグループの抗生物質はすべて、血漿中ではなく組織中への高い濃度を特徴としています。これは、タンパク質への親和性が低いこと、そして病原微生物の細胞に浸透してリソソームに蓄積する能力によるものです。アジスロマイシンは食細胞によって感染部位に輸送され、そこで食細胞の活動中に放出されます。感染組織では、炎症性浮腫の程度に匹敵するほど、健常組織と比較して高い薬剤濃度が測定されます。食細胞の機能は損なわれません。薬剤の治療濃度は、炎症過程の局在部位において、最終投与から5～7日間維持されます。アジスロマイシンは、この特性により、単回または短期間の服用が可能です。血清からの排泄は長期間にわたり、二段階に分かれているため、1日1回投与となります。

エリスロマイシンの消化管における吸収率は、患者の体質によって決まります。最高血漿濃度は服用後2時間で記録され、服用量の70～90%が血漿アルブミンに結合します。分布は主に組織および体液に起こり、30～65%が吸収されます。毒性は低く、胎盤を通過し、母乳中に吸収されます。

肝臓で分解され、代謝産物はほぼ全て胆汁とともに排泄されますが、ごく一部は尿路からそのまま排泄されます。正常に機能する腎臓は、エリスロマイシンの投与量の半分を投与後2時間以内に排泄します。

ジョサマイシンは消化管からほぼ完全に吸収され、良好な吸収速度を示します。他のマクロライド系薬剤とは異なり、そのバイオアベイラビリティは食物摂取量に依存しません。最高血中濃度は1時間後に測定され、摂取した有効成分の約15%が血漿アルブミンに結合します。ジョサマイシンは組織によく分布し、胎盤を通過し、母乳中に検出されます。肝臓で分解されます。代謝物は胆道を通ってゆっくりと体外に排出され、15%未満が尿路から排出されます。

ドキシサイクリンは、消化管内の食物の有無にかかわらず速やかに吸収され、排泄は緩やかです。血清中の治療濃度は投与後18時間以上で測定され、血漿アルブミンとの結合率は約90%です。有効成分は速やかに体内の液状物質および組織に分布します。排泄は消化管（約60%）から行われ、残りは尿中に排出されます。半減期は12時間から1日です。

フッ化キノロン系抗菌薬は、様々な器官系の組織や臓器に広く、速やかに、そして速やかに分布し、有効成分の高濃度を形成します。ノルフロキサシンは例外で、腸管、尿路、前立腺に最も多く分布し、男性患者における感染はこれらの部位に最も多く局在します。

オフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、スパルフロキサシンによる治療中に、さまざまな局所領域での組織飽和度が最も高くなることが観察されます。

抗生物質の中では、細胞膜を透過して細胞内に入り込む能力は平均的です。

生体内変換および排泄の速度は、活性物質の物理化学的性質に依存します。一般的に、このグループの薬剤は吸収および分布が速いという特徴があります。ペフロキサシンは最も代謝が活発で、オフロキサシンとレボフロキサシンは最も代謝が遅く、バイオアベイラビリティはほぼ100%です。シプロフロキサシンのバイオアベイラビリティも高く、70～80%です。

フッ化キノロン系薬剤の半量消失時間は、ノルフロキサシンでは3～4時間、スパルフロキサシンでは18～20時間と、幅広い範囲にわたります。薬剤の大部分は尿路から排泄され、3～28%（薬剤によって異なります）が腸管から排泄されます。

患者の腎機能障害は、このグループのすべての薬剤、特にオフロキサシンとレボフロキサシンの半減期を延長させます。重度の腎機能障害がある場合は、フッ化キノロン系薬剤の用量を調整する必要があります。

男性におけるクラミジア感染症に対する抗生物質は、病気の形態と進行段階、感染部位、合併症の有無、および複合感染の有無に応じて個別に処方されます。薬剤の選択にあたっては、特定の抗菌薬群に対する患者の耐性、慢性疾患がある場合の他の薬剤との併用の必要性、特定の薬剤に対する感染性因子の感受性なども考慮されます。

女性のクラミジア感染症に対する抗生物質の選択においても、医師は同じ原則に従います。妊婦は特別なカテゴリーの患者です。

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投薬および投与

クラミジアに最もよく処方される抗生物質の治療法は次のとおりです。

アジスロマイシン 1000 mg (500 mg 錠 2 錠) を食前 1 回服用するか、ドキシサイクリン 100 mg (カプセル 1 錠) を 12 時間ごとに多量の水とともに 7 日間服用します。

第二選択薬は1週間服用します。

エリスロマイシン - 6時間ごとに500 mgを食事の1時間前に多量の水とともに服用します。

ジョサマイシン – 8時間ごとに750 mg

スピラマイシン - 8時間ごとに300万単位

オフロキサシン - 12 時間ごとに 300 mg

シプロフロキサシン – 12 時間ごとに、複雑な場合には 500 ～ 750 mg。

妊娠中の女性には、エリスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシンを使った標準的な治療計画が処方されます。

治療中は十分な水分補給（1日あたり少なくとも1.5リットルの水）を維持する必要があります。

治療はパートナー双方にとって必須です。複雑な症例では、異なる薬理学的グループの抗生物質2種類、例えばアジスロマイシンまたはドキシサイクリンとシプロフロキサシンの併用などが挙げられます。

治療の有効性の指標は、治療終了後 1 か月半から 2 か月後に尿生殖管の塗抹標本のポリメラーゼ連鎖反応の結果が陰性であることだと考えられます。

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妊娠中に使用する クラミジアの抗生物質

ドキシサイクリンおよびフルオロキノロン系抗生物質は、妊娠している女性には処方されません。

テトラサイクリン系抗生物質のドキシサイクリンは、胎児の骨組織の形成に異常を引き起こす可能性があります。

フルオロキノロンは毒性のある抗生物質に分類されますが、これらの薬剤の催奇形性に関する信頼できるデータはありません。しかしながら、実験動物を用いた研究では、その子に関節症が発生したことが報告されています。また、妊娠中にこのグループの薬剤を服用した母親から生まれた新生児に、水頭症や頭蓋内圧亢進症が散発的に発生したという報告もあります。

マクロライド系抗生物質は胎盤バリアを通過しますが、催奇形性がなく毒性が低いと考えられています。そのため、妊婦のクラミジア治療薬はこのグループから選択されます。最も安全なのはエリスロマイシンですが、天然の16員環マクロライドであるビルプラフェン（ジョサマイシン）とスピラマイシンの方が効果的と考えられています。アジスロマイシンは生命維持に重要な適応症がある場合にのみ処方されます。このグループの他の薬剤は胎児への影響についてほとんど研究されていないため、妊婦の治療には推奨されません。クラリスロマイシンは、いくつかのデータによると、悪影響を及ぼす可能性があります。

禁忌

すべての抗生物質の使用における共通の禁忌は、その薬剤に対する既知のアレルギー反応です。

フルオロキノロンおよびドキシサイクリンは妊娠中および授乳中の女性には禁忌です。

ドキシサイクリンは、生後から7歳までの小児、および重度の肝疾患を患っている患者には処方されません。

フッ素化キノロンは小児科では使用されず、また、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの先天性酵素欠損症、てんかん患者、およびこのグループの薬物治療後に腱に病理学的変化が生じた人の治療にも使用されません。

第二選択薬であるマクロライド系抗生物質（クラリスロマイシン、ミデカマイシン、ロキシスロマイシン）は、妊婦および授乳中の患者には使用されません。妊娠中のクラミジア治療に使用できるジョサマイシンとスピラマイシンは、授乳中には処方されません。

肝臓および胆道の重度の機能障害は、いかなるマクロライドの使用にも禁忌です。

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副作用 クラミジアの抗生物質

抗生物質は、かゆみを伴う皮膚の発疹や腫れから、重度の喘息やアナフィラキシーまで、あらゆる種類のアレルギー反応を引き起こします。

抗生物質の一般的な副作用には、消化器系の障害（消化不良、腹部不快感、食欲不振、口内炎、大腸炎、腸内細菌叢の異常など）が含まれます。さらに、フルオロキノロン系抗生物質は、腸穿孔や腸出血、様々な肝障害、黄疸、中等度の胆汁うっ滞を引き起こすこともあります。マクロライド系抗生物質の副作用はこれで終わりです。

ドキシサイクリンおよびフルオロキノロンは、血球数の変化を引き起こす可能性があります。赤血球、血小板、好中球、ヘモグロビンのレベルの減少、汎血球減少症、好酸球増多が起こります。後者の使用により、点状またはより大きな血腫や鼻血が現れることがあります。

これらの薬剤は、重複感染、再感染、真菌症、薬剤耐性菌株の出現、光過敏症現象の発生を引き起こす可能性があります。

ドキシサイクリンは歯のエナメル質に永久的な変色を引き起こします。

最も多くの副作用はフッ化キノロン系薬剤に関連しています。既に述べた副作用に加えて、これらの薬剤は以下のような副作用を引き起こす可能性があります。

• 代謝および交換障害;
• 過剰興奮状態、不眠症および悪夢、妄想性およびうつ病性障害、恐怖症、空間見当識障害、自殺未遂などとして現れる精神障害。
• 中枢神経系および末梢神経系の障害;
• 視覚障害（羞明、複視、結膜炎、眼振）
• 聴覚および運動協調障害;
• 心停止および心原性ショック、脳血管の血栓症を含む心臓機能の障害。
• 呼吸器系の機能障害（呼吸停止に至る場合も含む）
• 筋肉、関節、腱の痛み、組織の損傷および断裂、薬を服用してから最初の 2 日間、筋力低下。
• 尿路のあらゆる種類の障害、カンジダ症、腎臓結石の形成。
• 遺伝性ポルフィリン症患者の場合 - 病気の悪化。
• さらに、無力症候群、腰痛、高体温、発熱、体重減少、味覚および嗅覚の異常などの症状もあります。

過剰摂取

マクロライドの投与量を超過すると、消化器系障害（下痢、吐き気、腹痛、場合によっては嘔吐）の症状が現れます。

ドキシサイクリンまたはフッ素化キノロンの過剰摂取は、めまい、吐き気、嘔吐、けいれん、意識喪失、頭痛などの神経毒性反応として現れます。

治療：胃洗浄、活性炭の投与。

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他の薬との相互作用

薬物治療から最大限の効果を得て、生じる悪影響を中和するためには、この要素を考慮する必要があります。

基本的に、マクロライド系抗生物質と様々な薬剤との相互作用は、これらの薬剤によるシトクロムP-450系の阻害に関連しています。この系の抑制能力は、指定された抗菌薬群において、スピラマイシン → アジスロマイシン → ロキシスロマイシン → ジョサマイシン → エリスロマイシン → クラリスロマイシンの順に増加します。

対応する強度で、指定された薬理学的クラスの代表的な薬剤は、間接抗凝固薬であるテオフィリン、フィンレプシン、バルプロ酸、ジソピラミド誘導体、麦角系薬剤、シクロスポリンなどの生物学的変換を遅らせ、血清密度を上昇させ、記載されている薬剤の副作用の発現の可能性と強度を高めます。したがって、投与レジメンの変更が必要になる場合があります。

マクロライド系抗生物質（スピラマイシンを除く）をフェキソフェナジン、シサプリド、アステミゾールと同時に使用することは推奨されません。この併用により、QT 間隔の延長によって引き起こされる重度の不整脈のリスクが大幅に増加するためです。

このシリーズの抗生物質は、腸内でのジゴキシンの不活性化を軽減し、経口ジゴキシンの吸収を改善するのに役立ちます。

制酸薬は消化管におけるマクロライド系抗菌剤の吸収を低下させますが、アジスロマイシンは特にこの影響を受けやすいです。

抗結核抗生物質リファンピシンは肝臓によるマクロライドの生体内変換のプロセスを促進し、その結果マクロライドの血漿濃度を低下させます。

リンコサミド系抗生物質との併用は、両者の間で競合が起こる可能性が高いため（同様の効果があるため）、推奨されません。

いかなる抗生物質による治療中にアルコールを飲むことは許容されませんが、エリスロマイシン、特にその静脈注射は急性アルコール中毒のリスクを高めることを考慮する必要があります。

ドキシサイクリンの吸収は、マグネシウム塩を含む制酸剤や下剤、アルミニウム塩やカルシウム塩を含む制酸剤、鉄、重炭酸ナトリウム、コレスチラミン、コレスチポールを含む医薬品やビタミン剤によって減少するため、これらを併用する場合は、少なくとも 3 時間の間隔をあけて服用してください。

この薬剤は腸内細菌叢を破壊するため、血小板減少症が発生し、間接抗凝固薬の投与量の変更が必要になります。

ペニシリンおよびセファロスポリン系薬剤、ならびに細菌細胞膜の合成の破壊を作用機序とする他の薬剤との同時投与は、後者の効果が中和されるため不適切です。

エストロゲンを含む避妊薬と併用すると、望まない妊娠のリスクが高まります。

ミクロソームの酸化プロセスを活性化する物質（エチルアルコール、バルビツール酸塩、リファンピシン、フィンレプシン、フェニトインなど）は、ドキシサイクリンの分解速度を高め、血清濃度を低下させます。

メトキシフルランとの併用は、急性腎不全を発症し、患者が死亡するリスクを伴います。

ドキシサイクリン服用中にビタミン A を摂取すると、頭蓋内圧の上昇を引き起こす可能性があります。

フッ化キノロンを、ビスマス、亜鉛、鉄、マグネシウムイオンを含む薬剤と同時に服用すると、非吸収性キレート化合物が生成されるため、吸収が著しく悪くなります。

シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシンは、メチルキサンチン誘導体（テオブロミン、パラキサンチン、カフェイン）の排泄を減らし、相互の毒性効果の可能性を高めます。

フッ素化キノロンの神経毒性作用は、非ステロイド性抗炎症薬やニトロイミダゾール誘導体との併用により増強されます。

ニトロフランベースの薬剤とは併用不可。

シプロフロキサシンとノルフロキサシンは、肝臓における間接抗凝固剤の生体内変換の過程を阻害する能力があり、その結果、血液希釈および出血現象の可能性が高まります（抗血栓薬の投与量を調整する必要があるかもしれません）。

フルオロキノロンは不整脈のリスクが高いため、QT 間隔を延長する心臓薬と同じ処方計画では処方されません。

グルココルチコイドホルモンとの併用は腱損傷の可能性が高いため危険であり、高齢患者ではリスクが増大します。

シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、ペフロキサシンを尿をアルカリ化する薬剤（重炭酸ナトリウム、クエン酸塩、炭酸脱水酵素阻害剤）と併用すると、結石形成の可能性が高まり、薬剤の組み合わせによる腎毒性効果も高まります。

アズロシリンまたはシメチジンを服用すると、尿細管分泌の減少により、フルオロキノロン系抗生物質の体内からの排出率が低下し、血漿濃度が上昇します。

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患者向け情報

医薬品の保管条件とパッケージに記載されている使用期限を必ず守ってください。使用期限が過ぎた医薬品や外観（色、臭いなど）が変化した医薬品は絶対に使用しないでください。

現在、マクロライド系抗生物質はクラミジアに対する最も効果的な抗生物質と位置付けられています。マクロライド系抗生物質は、他の抗菌薬の中でも細胞内に浸透し、そこに定着した病原体に作用する能力が最も高く、その効果は微生物が未だ感受性を失っていないことからも明らかです。マクロライド系抗生物質の低毒性も、その使用を後押しする要因となっています。しかしながら、すべての患者に有効な単一の治療法は存在せず、また不可能です。なぜなら、治療レジメンの選択は、個人の耐性、疾患の放置の程度、そして患者の健康状態など、多くの要因に左右されるからです。

治療は、経験から見て、必ずしも効果的とは限りません。そしてしばしば、抗生物質を服用してもクラミジアの症状が消えないのはなぜかという疑問が生じます。これには多くの理由があります。まず第一に、患者自身の無責任さです。誰もが医師の指示を厳密に守り、治療期間全体を通してレジメンを遵守しているわけではありません。また、治療期間を耐え、対照検査なしに治療を中止しない人もいます。

さらに、両方のパートナーが治療を受けなければなりません。クラミジアは、特に感染源が近くにある場合、何度も感染する可能性があります。

治療期間中は性行為を控える必要があります。アジスロマイシンを一度服用した場合でも、1週間後に治癒していることを確認する必要があります。病原体が確実に死滅したことを確認するために、3ヶ月後以降に検査を受けることをお勧めします。

症状が再発した場合は、必ず医師の診察を受けてください。再感染は深刻な合併症を引き起こす可能性があります。

よく「抗生物質を使わずにクラミジアを治すにはどうすればいいの？」という疑問が生じます。公式の答えは、抗生物質なしでクラミジアを根絶することはまだ不可能だということです。科学は進歩を続けますが、そのような治療は将来の課題です。確かに、ハーブやサプリメントを使ったクラミジア治療の選択肢はインターネット上にいくつか掲載されています。代替療法を試すことは禁じられていませんが、治療を遅らせると病気の経過が悪化し、完治がはるかに困難になるリスクがあることを念頭に置く必要があります。