脳血管障害患者における認知機能障害の改善

脳血管障害患者における認知機能障害の改善の原則について考察する。塩酸メマンチンは認知機能、日常活動、感情および身体状態に対して有効性が証明されており、この病態を有する患者への投与が推奨される。

キーワード：脳障害、塩酸メマンチン。

脳卒中患者の20～50%に認知障害（CI）が認められ、社会活動や生活の質に悪影響を及ぼします。生活の質と障害の程度との予後との間には密接な相関関係があることが証明されています。

疫学データによると、脳卒中を発症した患者の4～6%は、発症後6ヶ月以内に認知症を発症します。5年後には、この割合は20～25%に増加します。中等度の認知障害や軽度の認知症は、さらに多く見られます。

脳卒中後認知障害（PSCI）とは、脳卒中と時間的な関連を持つ認知障害、すなわち脳卒中発症後3ヶ月以内に発見されるもの（早期PSCI）、あるいはそれ以降であっても通常は1年以内に発見されるもの（後期PSCI）を指します。3ヶ月という期間は、脳血管疾患と認知症の因果関係を示す証拠の一つとして、NINDS-AIREN血管性認知症基準に導入されました。

1993年、V. ハチンスキーは、脳血管疾患に起因する認知障害を指す用語として「血管性認知障害」（VCD）を提唱しました。VCDの構造は、血管性認知症そのもの、脳の血管病変と神経変性病変の複合による認知障害（血管性要素を伴う混合性認知症）、そして認知症に至らない血管性認知障害をそれぞれ考慮することを提唱しました。

認知障害の程度と有病率に基づいて、脳卒中後に発生する認知障害は次の 3 つのタイプに分類できます。

• 局所的（単機能的）認知障害。通常は局所的な脳損傷を伴い、1つの認知機能のみに影響を及ぼします（失語症、健忘症、失行症、失認症）。このような場合、時間の経過とともに、脳の可塑性と認知機能の保持により、認知障害をある程度補うことが可能です。
• 認知症に至らない多重認知障害（脳卒中後軽度認知障害）
• 社会適応の障害を引き起こす複数の認知障害（既存の運動障害または他の局所神経障害に関係なく）であり、したがって認知症（脳卒中後認知症）と診断される。

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血管性認知障害の症状

血管性認知障害の臨床像は、前頭葉皮質と皮質下神経節の切断症候群の形成による脳の前頭葉の機能不全を反映しており、思考の遅さ、集中力の低下、自発的注意およびあるタスクから別のタスクへの切り替えの障害、注意散漫の増加、固執および衝動性の増加、言語活動、分析能力、計画、組織、および活動の制御の低下が含まれることがよくあります。

一次記憶障害（新しい情報の記憶障害、以前学習した情報の想起困難）は血管性認知障害に典型的ではありませんが、作業記憶障害が認められる場合があります。作業記憶障害とは、大量の情報を保持したり、ある情報から別の情報への認識切り替えが困難になることです。これは学習や新しいスキルの習得を困難にしますが、人生における出来事の記憶や再現には影響しません。動脈性高血圧（AH）患者は、すべての神経心理学的検査（反応時間、空間記憶、聴覚記憶、視覚記憶、記憶した単語の即時および遅延再生、選択反応速度、情報分析、問題解決、類似点と相違点の識別、一般化、活動性、動機づけ、プログラム構成、推論、自発的注意）において低い結果を示します。

認知障害の発症の形態学的根拠としては、次のようなものが考えられます。

• 記憶やその他の重要な精神機能を司る脳の重要な領域における脳卒中。この領域が損傷すると、重大な認知障害が発生します。
• 多発性血管病変（ラクナ）、広範な脳損傷により前頭皮質とその他の重要な中枢との間の接続が破壊され、認知障害を引き起こす。
• 白質変性症 - 脳血管不全の形成中に高血圧患者の認知障害の原因となる白質の希薄化。

脳血管の損傷は、認知機能の調節に関与する神経伝達物質系の機能障害を伴います。中でもグルタミン酸系は特に重要です。

グルタミン酸受容体は中枢神経系の発達において重要な役割を果たし、ニューロンの移動過程を調節し、ニューロンの生存とニューロンネットワークの形成を保障することが知られています。これらの受容体は、イオンチャネルと関連するイオンチャネル型受容体と、代謝プロセスの変化を誘導する代謝チャネル型受容体に分類されます。NMDAクラスのイオンチャネル型受容体の特徴的な機能は、CA2+イオンチャネルの伝導性を調節する固有の機能です。このため、NMDA受容体は興奮性電位の持続時間の調節に重要な役割を果たし、認知機能の実現に関与し、学習、協調、記憶といった脳内のプロセスを媒介します。

血管性認知障害の治療

進行性認知障害の治療と予防を目的とした治療介入の範囲は非常に広く、抗血小板療法、降圧療法、神経可塑性プロセスの促進と神経伝達物質障害の是正を目的とした療法などが含まれます。後者の領域には、コリン作動薬療法、神経栄養薬の使用、そしてグルタミン酸作動性神経伝達障害の是正が含まれます。グルタミン酸系の状態を是正する薬剤の一つに塩酸メマンチンがあります。

塩酸メマンチンは、中程度の親和性を有する電位依存性、非競合性NMDA受容体拮抗薬です。カルシウムイオンを遮断し、脳内でのグルコース利用とドーパミン放出を促進し、神経保護作用を有し、ミトコンドリアの低酸素耐性を高め、神経変性プロセスを遅延させます。塩酸メマンチンは、低グルタミン酸濃度でイオンチャネルの活性を遮断し、受容体が「開」状態にあるときに相互作用することで、長期増強と記憶の固定化に不可欠なNMDA受容体の生理的活性化を阻害しません。この薬剤の臨床的有効性は、様々な程度の認知障害を持つ多くの患者で認められています。

こうして、神経保護作用を持つ塩酸メマンチンは、認知障害患者の状態を改善できる薬として臨床現場に登場しました。

この研究の目的は、急性脳血管障害（脳卒中後2～3か月）後および虚血性脳卒中または出血性脳卒中（脳卒中後1～2年）後に発症した認知障害患者におけるメマンチン塩酸塩という薬剤の有効性を調べることです。

急性脳血管障害患者および認知障害を伴う虚血性または出血性脳卒中の病歴を持つ患者を対象に、塩酸メマンチン（Mema、Actavis）を用いた治療コースの忍容性、有効性および安全性を以下のレジメンに従って研究しました：5日間は朝のみ5mgを投与し、その後3か月間は1日2回5mgを投与します。

本研究には、急性脳イベントを経験し、様々な認知障害を背景とした47歳から78歳までの60人が参加しました。患者は2群に分けられ、主群（n = 30）は基礎療法を背景にメマンチン塩酸塩を処方通りに投与されました。対照群（n = 30）は基礎療法（代謝性、抗浮腫性）を受けました。

神経心理学的検査は、記憶、注意、集中力、精神的能力、精神運動機能障害などの認知障害を特定することを目的として実施されました。認知障害の客観的評価は、一連の神経心理学的検査を用いて実施されました。精神状態は、治療開始時、1ヶ月後、および3ヶ月後に、MMSE（ミニメンタルステート検査）、10語テスト、アイザックテスト、および3A33O-ZCT検査を用いて評価されました。薬剤の副作用は、観察期間全体を通して記録されました。

虚血性脳卒中または出血性脳卒中の病歴の有無を確認するため、入院中の患者に対して脳の MRI 検査が行われた。

両群の患者において、高血圧、不整脈、糖尿病、動脈硬化症を背景として血管イベントが発生しました。上記の指標について、両群間に統計的に有意な差は認められませんでした。

主要グループでは、出血性脳卒中を背景に認知障害が認められた症例は4.5％、虚血性脳卒中は22.7％、ラクナ病は18.2％、出血性脳卒中の後遺症の存在下での認知障害は9.1％、虚血性脳卒中の後遺症の存在下での認知障害は31.8％、2～3度の慢性脳血管障害を背景にした認知障害は13.6％でした。

入院時、患者は四肢の筋力低下と運動機能障害、言語障害（一部の音の組み合わせの発音が不明瞭で不明瞭）、めまい、様々な性質と部位の頭痛（精神的・感情的・身体的ストレスの増加に伴い悪化）、記憶喪失、注意力の低下、気分の落ち込み、集中力の低下、急激な疲労感、主に抑うつ的な背景を伴う精神的・感情的不安定を訴えました。一部の患者は睡眠リズムの乱れを訴え、睡眠が浅くなり、頻繁に覚醒する傾向がありました。

局所症状は運動障害によって表れました。重症度の異なる片麻痺および片麻痺、感覚障害（片麻痺または片麻痺による痛覚過敏）、言語障害（運動性失語の要素、構音障害）、眼球運動障害、咽頭反射の低下、小脳障害の症状（びまん性筋緊張低下、静的運動失調）、口腔自動症が観察されました。

塩酸メマンチン投与中の血管イベント患者における認知機能の動態をMMSEを用いて評価した。投与期間中、認知障害の重症度に信頼性の高い変化が認められた。

長期記憶、疲労、注意活動は10語テストを用いて評価しました。「余分な」単語が多数出現することは、脱抑制または意識障害を示唆します。成人を対象とした場合、正常な記憶力を持つ被験者は、3回目の反復までに通常9語または10語まで正しく再現します。記憶曲線は、注意力の低下や重度の疲労を示唆している可能性があります。被験者がすぐに8～9語を再現し、その後、回を重ねるごとに単語数が少なくなる場合、疲労の増加が記録されます。また、被験者が再現する単語数が減る場合、これは物忘れやぼんやりした状態を示唆している可能性があります。治療開始前に塩酸メマンチンを投与された主要患者群では、結果が著しく改善しました。

対照群では改善はそれほど顕著ではありませんでした。

アイザック言語活動テストセットを用いて、4つの意味カテゴリーにおける単語リストの再現能力を評価しました。最高得点は40点でした。主要グループの患者は治療前に言語活動が低下していましたが、3ヶ月後には正常値に戻りました。すべての患者が同じ単語を繰り返し、他の意味カテゴリーの単語も使用しました。

Zazzo 校正テストでは、治療開始前のタスク完了速度は集中力と全体的なパフォーマンスの低下を示していましたが、治療 3 か月目までに速度は上昇しました。

得られた結果は、急性期（脳卒中発症後2～3ヶ月）の脳血管障害およびその後遺症（脳卒中発症後1～2年）を有する患者における認知機能障害の複合治療における塩酸メマンチンの有効性を示しています。塩酸メマンチンの使用は安全であり、顕著な副作用は伴いません。メマンチンは中枢メディエータープロセスに作用し、既存の認知機能障害の退行を促進し、併発する情緒・感情障害および行動障害を軽減し、患者の生活の質を向上させます。

治療後、患者の認知状態に変化が見られました。MMSEスケールによると、指標は主群で平均4.5ポイント（最大29.45±0.19ポイント）、対照群で1.8ポイント（最大27.44±0.27ポイント）改善しました。器質性脳損傷の症状の変化は認められませんでした。一部の患者は、一般的な運動活動の増加に気づきました。アイザックテストでは、メマンチン塩酸塩を投与された患者では、同じ単語の繰り返しがなくなり、テスト遂行速度が大幅に向上しました。また、このグループの患者では、ザッツォ校正テストにおいて、すべてのケースで、タスク遂行速度の有意な向上とエラーの減少が記録され、対照群と比較して集中力の向上と全体的なパフォーマンスの改善を示しています。得られた結果は、メマンチン塩酸塩の高い有効性、良好な忍容性、および十分に長期的な治療効果を示しています。

したがって、NMDA受容体拮抗薬の使用は、認知障害の複合治療において正当かつ効果的な方法である。塩酸メマンチンが認知機能、日常活動、感情および身体状態に及ぼす影響の複雑な性質を考慮すると、脳血管イベント患者への投与は広く推奨される。

VA Yavorskaya教授、OB Bondar、T. Kh.ミカエリャン、ユウ。 V. Persina、Ph.DBE Bondar // International Medical Journal - No. 4 - 2012