脳死の病態生理学的メカニズム

脳死の病態生理学的メカニズム

脳への重度の機械的損傷は、逆方向のベクトルによる急加速によって引き起こされる外傷の結果として最も頻繁に発生します。このような損傷は、交通事故や高所からの転落などで発生することが最も多いです。これらの場合の外傷性脳損傷は、頭蓋腔内での脳の急激な逆位相運動によって引き起こされ、脳の一部が直接破壊されます。重篤な非外傷性脳損傷は、脳実質内または髄膜下の出血の結果として最も頻繁に発生します。実質内出血やくも膜下出血などの重度の出血は、頭蓋腔内への大量の血液の流出を伴い、外傷性脳損傷に似た脳損傷のメカニズムを引き起こします。一時的な心臓活動の停止の結果として起こる無酸素症も、致命的な脳損傷につながります。

頭蓋腔への血流が30分間完全に停止すると、ニューロンに不可逆的な損傷が生じ、回復が不可能になることが示されています。この状況は、頭蓋内圧が収縮期血圧まで急激に上昇した場合、または心停止が生じ、一定時間内に間接的な心臓マッサージが不十分な場合の2つのケースで発生します。

一過性酸素欠乏症の場合の二次的損傷の結果として脳死が発生するメカニズムを完全に理解するには、頭蓋内圧の形成と維持のプロセス、および脳組織の腫れや浮腫の結果として脳組織に致命的な損傷をもたらすメカニズムについてさらに詳しく説明する必要があります。

頭蓋内容物の容積の平衡を維持するには、いくつかの生理学的システムが関与しています。現在、頭蓋腔の容積は以下の量の関数であると考えられています。

Vtotal = Vblood + Vleukocytes + Vbrain + Vwater + Vx

ここで、V _totalは頭蓋内容物の現在の容積、V _Bloodは脳内血管と静脈洞内の血液量、V _lkvは脳脊髄液の量、V _Brainは脳組織の量、V _Waterは自由水と結合水の量、V _xは通常頭蓋腔内に存在しない病理学的追加量（腫瘍、血腫など）です。

正常な状態では、頭蓋内容物の容積を形成するこれらのすべての要素は常に動的平衡状態にあり、8～10mmHgの頭蓋内圧を生み出します。式の右半分のパラメータの1つが増加すると、他のパラメータは必然的に減少します。正常な構成要素の中で、V_水とV_{白血球の容積変化が最も速く、V血液の}容積変化はそれよりも緩やかです。これらの指標の上昇につながる主なメカニズムについて、より詳しく見ていきましょう。

脳脊髄液は血管（脈絡膜）叢によって毎分0.3～0.4mlの速度で生成され、脳脊髄液の全量は8時間以内、すなわち1日3回完全に入れ替わります。脳脊髄液の生成は頭蓋内圧の値とはほとんど関係がなく、脈絡膜叢を通る血流の減少とともに減少します。同時に、脳脊髄液の吸収は頭蓋内圧と直接関係しており、頭蓋内圧が上昇すると脳脊髄液も増加し、頭蓋内圧が減少すると脳脊髄液も減少します。脳脊髄液の生成/吸収システムと頭蓋内圧の関係は非線形であることが確立されています。したがって、脳脊髄液の量と圧力の徐々に増加する変化は臨床的に現れない場合があり、個別に決定された臨界値に達すると、臨床的な代償不全と頭蓋内圧の急激な上昇が起こります。頭蓋内圧の上昇を伴う大量の脳脊髄液の吸収によって生じる脱臼症候群の発症メカニズムについても解説します。静脈流出路閉塞を背景に大量の脳脊髄液が吸収されると、頭蓋腔からの髄液の排出が遅くなり、脱臼を発症することがあります。この場合、EchoESを用いることで、頭蓋内圧亢進の前臨床症状を的確に特定することができます。

致死的な脳損傷の発生において、血液脳関門の破綻と細胞傷害性脳浮腫が重要な役割を果たします。脳組織の細胞間隙は極めて狭く、細胞内水圧は血液脳関門の機能によって維持されていることが分かっています。血液脳関門の構成要素のいずれかが破壊されると、水や様々な血漿物質が脳組織に浸透し、浮腫を引き起こします。脳組織から水分を排出する代償機構も、関門が破綻すると損傷を受けます。血流、酸素濃度、グルコース濃度の急激な変化は、ニューロンと血液脳関門の構成要素の両方に直接的な損傷を与えます。しかも、これらの変化は非常に急速に起こります。脳への血流が完全に停止してから10秒以内に意識消失状態が発生します。したがって、意識消失状態は必ず血液脳関門の損傷を伴い、水や血漿成分が細胞外空間に放出され、血管性浮腫を引き起こします。細胞間隙におけるこれらの物質の存在は、ニューロンの代謝障害と細胞内細胞傷害性浮腫の発生につながります。これら2つの成分は、頭蓋内容積の増大に大きく関与し、頭蓋内圧の上昇につながります。

以上をまとめると、脳死に至るメカニズムは以下のように表すことができます。

脳血流が停止し、脳組織に壊死性変化が生じると、脳の各部位の不可逆的な死の速度は部位によって異なることが分かっています。したがって、血液供給不足に最も敏感なのは、海馬ニューロン、梨状ニューロン（プルキンエ細胞）、小脳歯状核ニューロン、大脳新皮質および基底核の大型ニューロンです。一方、脊髄細胞、大脳皮質の小型ニューロン、視床の主要部は、無酸素状態に対する感受性が著しく低いです。しかしながら、頭蓋腔への血液供給が30分間全く行われない場合、中枢神経系の主要部分の構造的完全性は完全かつ不可逆的に破壊されます。

したがって、脳死は頭蓋腔への動脈血の流入が停止した時点で発生します。脳組織への栄養供給が停止すると、壊死とアポトーシスのプロセスが始まります。自己融解は間脳と小脳で最も急速に進行します。脳血流が停止した患者に人工呼吸器を装着すると、脳は徐々に壊死し、呼吸補助の持続時間に直接依存する特徴的な変化が現れます。このような変化は、重度の昏睡状態で12時間以上人工呼吸器を装着した患者において初めて特定され、記述されました。この点から、ほとんどの英語およびロシア語の出版物では、この状態は「呼吸脳」という用語で表現されています。一部の研究者によると、この用語は壊死性変化と人工呼吸器の関係を十分に反映しておらず、主な役割は脳血流の停止にあると考えられていますが、この用語は世界的に認知されており、12時間以上脳死の基準を満たす患者の脳の壊死性変化を定義するために広く使用されています。

ロシアでは、LMポポワが、脳死判定基準を満たした患者における脳の自己融解の程度と人工呼吸期間との相関関係を明らかにするための大規模な研究プロジェクトを実施しました。期外収縮発現までの人工呼吸期間は5時間から113時間でした。この状態の持続時間に応じて、脳の形態学的変化は3段階に分けられ、「呼吸脳」に特有の特徴を示しました。この所見は、脊髄の上位2節の壊死（必須の徴候）によって補完されていました。

• ステージIは、1～5時間の極度の昏睡に相当し、脳壊死の典型的な形態学的徴候は認められません。しかしながら、この時点で既に、細胞質中に特徴的な脂質と青緑色の微細粒子状色素が検出されます。延髄の下オリーブ核と小脳歯状核に壊死性変化が認められます。下垂体とその漏斗部に循環障害が生じます。
• ステージII（12～23時間の重度の昏睡）では、脳のあらゆる部位と脊髄の第I～II節に壊死の兆候が認められますが、顕著な壊死は見られず、脊髄に反応性変化の初期兆候が見られるのみです。脳はより弛緩し、脳室周囲部と視床下部に壊死の初期兆候が現れます。脳を摘出後、テーブルの上に広げると、大脳半球の構造パターンは保持されますが、ニューロンの虚血性変化に加えて、脂肪変性、顆粒崩壊、核球融解が見られます。下垂体とその漏斗部では、循環障害が増加し、下垂体前葉に小さな壊死巣が見られます。
• ステージIII（最終的な昏睡時間24～112時間）は、壊死した脳物質の広範な自己融解の進行と、脊髄および下垂体における壊死境界の顕著な兆候を特徴とする。脳はたるみ、その形状を維持するのが困難である。圧迫された領域（視床下部、海馬回鉤、小脳扁桃、脳室周囲領域、および脳幹）は崩壊段階にある。脳幹のニューロンのほとんどは消失している。下オリーブの代わりに、壊死した血管からの複数の出血が見られ、その形状は繰り返される。脳表面の動脈と静脈は拡張し、溶血した赤血球で満たされており、血流が停止していることを示す。一般的な見解では、脳死の病理学的徴候は5つに分類できる。
  • 脳のすべての部分の壊死と脳物質のすべての要素の死：
  • 脊髄の第一頸部および第二頸部の壊死;
  • 下垂体の前葉と脊髄の第 III 頸部および第 IV 頸部のレベルに境界領域が存在すること。
  • 脳のすべての血管の血流を止めること。
  • 浮腫と頭蓋内圧上昇の兆候。

脊髄のくも膜下腔および硬膜下腔に非常に特徴的なのは、脳脊髄液の流れとともに遠位部に運ばれる壊死した小脳組織の微粒子です。

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