男性不妊 - 診断

男性不妊症の診断には、病歴や既往歴、身体検査、生殖器系の詳細な検査が含まれ、不妊症の性質（原発性または続発性）、期間、過去の検査および治療を評価します。

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男性不妊：臨床検査

性機能および射精機能は以下のように評価されます。膣性交の平均頻度は、少なくとも週2～3回である必要があります。勃起は、膣性交に十分な勃起が得られた場合、適切とみなされます。射精は、膣内で行われた場合、適切とみなされます。無射精、早漏（挿入前）、および膣外射精は不十分とみなされます。

身体的状態を評価する際には、適時な体質的および性的発達、体型の判定、および体重と身長の比率に注意を払います。二次性徴および女性化乳房は段階別に分類され、体重と身長はノモグラムを用いて評価されます。

泌尿生殖器の状態の評価には、陰嚢器官の視診と触診が含まれ、精巣、精管、付属器の位置、硬さ、大きさが評価されます。精巣の正常サイズは15cm³以上であることを考慮し、プラダー精巣測定器を用いて測定されます。

副性腺の状態を判定するために、前立腺と精嚢の直腸指診が行われます。

男性不妊：臨床検査

• 初期調査（病歴収集）
• 一般健康診断;
• 泌尿生殖器系の検査;
• セラピスト、遺伝学者、性科学者（必要に応じて）との相談
• 医学的遺伝子研究。

男性不妊症の臨床検査

性腺の機能状態と男性の生殖能力を評価する上で最も重要な方法は精子分析です。

各個人の精子形成パラメータは比較的高い安定性があるため、正常精子症であれば、1回の精液分析で済みます。病的精子症の場合は、7～21日の間隔をあけ、3～7日間性的に禁欲した上で、分析を2回行う必要があります。2回の検査結果が大きく異なる場合は、3回目の分析を行う必要があります。精子は、製造元による精子毒性試験済みの滅菌プラスチック容器、または専用のコンドームに、マスターベーションによって採取します。射精を得るために中断された性交や通常のラテックスコンドームを使用することは認められません。不完全に採取されたサンプルは分析されません。精子の保管および輸送に関するすべての操作は、20℃以上36℃以下の温度で行われます。2回の精子像から最良の結果が選択されます。精子の受精能の最も優れた識別指標は精子の運動性であることを考慮に入れます。

現在、精子の評価には以下の WHO 標準値が認められています。

正常な精子の受胎率

精子の特徴
集中	>20x10 6 /ml
モビリティ	カテゴリー「a」が25%超、またはカテゴリー「a」+「b」が50%超
形態学	30%を超える正常形態
生存能力	生存精子50%以上
凝集	不在
MARテスト	抗原で覆われた運動精子の50％未満
音量	>2.0ml
RN	7.2～7.8
種類と粘度	普通
液化	60分未満
白血球	<1.0x10 6 /ml
フローラ	存在しないか、<10 3 CFU/ml

精子の運動性は次の 4 つのカテゴリーで評価されます。

• a - 高速な直線的進行運動。
• in - ゆっくりとした線形および非線形の漸進的な動き。
• c - 前進運動またはその場での動きがない。
• d - 精子は動かない。

精液検査の評価に使用される用語

正常精子症	正常な精子数
乏精子症	精子濃度 <20.0x10 6 /ml
奇形精子症	正常精子形態 <30%、数正常、運動精子形態
精子無力症	精子運動性はカテゴリー「a」の25%未満またはカテゴリー「a」+「b」の50%未満であり、量および形態の指標は正常である。
乏精子症	3種類の病態精子症の組み合わせ
無精子症	精液に精子は含まれていない
無精子症	射精なし

精子が存在しない状態でオーガズムに達した場合、オーガズム後の尿を遠心分離（1分間に1000回転の速度で15分間）した後、沈渣を検査し、精子の有無を確認します。精子の存在は逆行性射精を示唆します。

精子の生化学検査は、精液の生理学的特性を調べるために行われ、精子形成障害の評価において重要です。精子中のクエン酸、酸性ホスファターゼ、亜鉛イオン、およびフルクトースの測定は、実用的な重要性を増しています。前立腺の分泌機能は、クエン酸、酸性ホスファターゼ、および亜鉛の含有量によって評価されます。これらのパラメータ間には明確な相関関係が認められており、クエン酸と亜鉛の2つの指標のみが測定可能です。精嚢の機能は、フルクトース含有量によって評価されます。この検査は、無精子症において特に重要です。無精子症では、フルクトースレベルが低く、pHが高く、クエン酸が高いことが、精嚢の先天性欠損を示唆します。射精液で測定される標準的な指標：

• 亜鉛（総量） - 2.4 mmol/l以上
• クエン酸 - 10.0 mmol/l以上
• フルクトース - 13.0 mmol/l 以上。

上記の検査パラメータに加えて、ACE活性の測定など、他の利用可能な方法も検討できます。酵素の精巣アイソフォームに関する研究はほとんど行われていません。チェルノブイリ原子力発電所事故の清浄化作業員の射精液中のACE活性は、精子提供者の10倍、慢性前立腺炎患者の3倍であることが分かっています。

様々な病因による生殖器系の機能障害の診断では、様々な機能を持つタンパク質を同定するための開発された方法が用いられます。射精液中には、トランスフェリン、ハプトグロビン、ラクトフェリン、受精能ミクログロブリン、唾液精子αグロブリン、補体成分C3およびC4、その他多くのタンパク質など、特異的および非特異的なタンパク質が含まれています。精子形成障害や生殖器疾患は、タンパク質濃度の変化を引き起こすことが確立されています。変動の程度は、病理学的過程の特定の段階の特徴を反映しています。

感染性病因を除外するために、尿道分泌物、前立腺および精嚢分泌物の細胞学的分析、精子および前立腺分泌物の細菌学的分析が行われます。クラミジア、マイコプラズマ、ウレアプラズマ、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルスのPCR診断。感染を示唆する間接的な兆候としては、精子量の変化、射精液の粘稠度の上昇、精子の運動性低下および凝集、精子の生化学的パラメータの異常、および生殖腺分泌物の異常などが挙げられます。

免疫学的不妊症の診断は、病性精子症、精子凝集塊の検出、あるいは生殖機能障害の兆候がない原因不明の不妊症の患者全員に対して行われます。この目的のために、精子凝集法および精子不動化法を用いて、精子および血清中のクラスG、A、Mの抗精子抗体を検出する免疫診断が行われます。しかし、これらの方法には多くの重大な欠点があり、非常に手間がかかります。

MAR テスト (置換凝集反応) は現在最も有望な診断方法であり、ヒト IgG でコーティングしたラテックス ビーズと、ヒト IgG の Fc フラグメントに対する単一特異性抗血清を使用します。

検体と抗血清を混合したラテックス懸濁液を1滴（5μL）スライドガラスに滴下する。ラテックス液滴をまず精子と混合し、次に抗血清と混合する。位相差顕微鏡を用いて400倍の倍率で精子数を計数する。運動精子の50%以上がラテックスビーズで覆われている場合、検査は陽性と判定する。

AR。原因不明の不妊症の5～10%は、自然発生的ARおよび／または誘発性ARの障害です。正常なプロセスでは、精子が卵子に結合すると、精子の頭部から酵素複合体が放出されます。その中でアクロシンが重要な役割を果たし、卵子膜の破壊と精子の卵子への侵入を確実にします。正常なAR値は、自然発生的AR（<20コンベンショナルユニット）、誘発性AR（>30コンベンショナルユニット）、誘導性AR（>20および<30コンベンショナルユニット）とされています。

射精液中のフリーラジカル生成レベルの評価（FRテスト）。FRテストは、精子の受胎能力を特徴づける重要な指標の一つです。フリーラジカルは、他のフリーラジカルや分子と相互作用して酸化還元反応に関与する不対電子を持つ化学元素です。過剰なFR形成は、精子の細胞膜の脂質過酸化の活性化や細胞損傷につながる可能性があります。生殖管におけるFRの発生源は、精子と精液です。病的精子症や正常精子症の男性では、高レベルのフリーラジカルが検出されることが知られています。FRテストの適応症は、正常精子症および病的精子症を背景とした不妊症、全身性およびホルモン性疾患のない正常な性発達、生殖器系の感染症です。正常なFRテスト値は0.2 mV未満です。

精子形成を調節する性ホルモンのレベルを測定することは、生殖能力を評価する上で重要な要素です。

健康な男性の性ホルモンレベル

ホルモン	集中
FSH	1～7 IU/L
LG	1～8 IU/L
テストステロン	10～40 nmol/l
プロラクチン	60～380 mIU/L
エストラジオール	0～250 pmol/l

精子形成は、視床下部-下垂体系によってLHRHとゴナドトロピンの合成を介して制御され、これらは性腺の標的細胞の受容体を介して性ホルモンの形成を制御します。これらのホルモンの産生は、精巣の特定の細胞、すなわちライディッヒ細胞とセルトリ細胞によって行われます。

セルトリ細胞の機能は、正常な精子形成を促すことです。セルトリ細胞は、精巣から精巣上体へテストステロンを輸送するアンドロゲン結合タンパク質を合成します。ライディッヒ細胞は、テストステロンの大部分（最大95%）と少量のエストロゲンを産生します。これらのホルモンの産生は、黄体形成ホルモン（LH）によってフィードバック制御されています。

精子形成は、一次生殖細胞が精子へと変化する一連の段階です。有糸分裂が活発な細胞（精原細胞）には、A と B の 2 つの集団があります。集団 A は、発生と分化のすべての段階を経て精子になりますが、集団 B は予備段階のままです。精原細胞は一次精母細胞に分裂し、一次精母細胞は減数分裂段階に入り、半数体の染色体セットを持つ二次精母細胞を形成します。これらの細胞から精子細胞が成熟します。この段階で、形態学的な細胞内構造が形成され、分化の最終結果である精子が形成されます。ただし、これらの精子は卵子を受精させることができません。精子は、精巣上体を 14 日間通過する際にこの特性を獲得します。精巣上体頭部から採取した精子は、卵子膜を貫通するために必要な運動性がないことが判明しました。精巣上体尾部から採取された精子は、十分な運動能力と受精能力を備えた成熟した配偶子です。成熟した精子は、女性生殖器官内を0.2～31μm/秒の速度で移動できるエネルギーを蓄えており、数時間から数日間、女性生殖器系内で移動能力を維持します。

精子は細胞質が少なく、抗酸化物質の濃度が低いため、さまざまな酸化物質に敏感です。

精子膜に損傷があると、精子の運動性が阻害され、受精能力が損なわれます。

男性不妊：医学的遺伝子研究

医療遺伝子検査には体細胞の核型の研究が含まれ、これにより末梢血リンパ球および射精液や精巣生検中の生殖細胞の有糸分裂染色体の数的および構造的異常を判定できます。生殖細胞の定量的麻痺学的および細胞学的分析は情報量が多く、通常、精子形成のあらゆる段階で異常が明らかになるため、不妊カップルの対応策を大きく決定し、遺伝性疾患を持つ子供を持つリスクを軽減できます。不妊男性では、染色体異常は妊娠可能な男性よりも桁違いに多く見られます。染色体の構造異常は正常な精子形成の過程を妨げ、さまざまな段階で精子形成の部分的な阻害につながります。無精子症では染色体の数的異常が優勢であり、乏精子症には構造異常が伴うことが知られています。

男性不妊：性感染症の診断

現在、クラミジア、マイコプラズマ、ウレアプラズマといった病原体、そしてサイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスといった様々なウイルスによる感染が、精子の受精能力を阻害する要因となっているかどうかが広く議論されています。男女の生殖器官におけるこれらの病原体の存在については多くの研究が行われていますが、不妊症の発生におけるそれらの役割については矛盾した結論が出ています。まず第一に、これらの感染は妊娠可能なカップルと不妊のカップルの両方で検出されるという事実によって説明がつきます。

性感染症（STI）の免疫学的影響が生殖能力に及ぼす影響は、現代研究の新たな分野です。副性腺の分泌物には、抗体の形成を刺激する抗原物質が含まれています。この場合、抗体はこれらの腺内で局所的に形成されるか、血液を介して侵入し、前立腺または精嚢からの分泌物として現れます。生殖管内では、抗体は精子の運動性や機能状態に影響を及ぼす可能性があります。現在知られている抗原のほとんどは、前立腺および精嚢の特異的な組織基質です。

男性不妊症の臨床検査：

• 精子分析（スペルモグラム）
• 抗精子抗体の測定;
• 先体反応（AR）の評価
• フリーラジカル生成レベルの決定：
• 前立腺および精嚢の分泌物の細胞学的検査。
• クラミジア、尿素プラズマ症、マイコプラズマ症、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルスの検査。
• 精子の細菌学的分析;
• ホルモン検査（FSH、LH、テストステロン、プロラクチン、エストラジオール、甲状腺刺激ホルモン、トリヨードチロニン、チロキシン、甲状腺細胞ペルオキシダーゼおよびチログロブリンに対する抗体）。

男性不妊症の機器診断

機器診断には、サーモグラフィーとエコーグラフィーがあります。陰嚢器官のサーモグラフィー分析により、静脈瘤の無症状段階を検出し、外科的治療の有効性を制御することができます。これは、特殊なサーモグラフィープレートまたはリモートサーモグラフィーを使用して実行されます。静脈瘤の患者では、サーモグラフィーにより、静脈瘤側の陰嚢の右半分と左半分の温度非対称が0.5℃～3.0℃以内で明らかになります。この方法では、陰嚢水腫、鼠径ヘルニア、陰嚢器官の炎症性疾患の温度比を確立することもできます。前立腺と精嚢の解剖学的および機能的状態を評価するために、できれば経直腸センサーを使用して超音波検査が行われます。3次元エコーグラフィー（3D）を備えたデバイスを使用する必要があります。ドップラー測定法とカラードップラーマッピングは、独立した方法として、またはより正確な診断のための追加方法として使用できます。

結節性中毒性甲状腺腫またはそのびまん性肥大、およびその他の疾患が疑われる患者に対して、甲状腺の超音波検査およびその機能の判定（血液中のトリヨードチロニン、チロキシン、甲状腺刺激ホルモンの含有量に基づく）が行われます。

X線検査。高プロラクチン血症または視床下部下垂体機能不全における視床下部および/または下垂体の原発性疾患を除外するために、頭蓋骨X線、MRI、またはCTなどのX線検査を実施します。

CT は、視床下部-下垂体領域の病理学的変化の診断においてますます重要になってきており、従来の放射線検査に比べて明らかに優れていることから、患者を検査する際に選択される方法になりつつあります。

精巣生検は最終検査法であり、特発性無精子症において、精巣容積が正常で血漿中のFSH濃度も正常な場合に行われます。生検には、閉鎖生検（穿刺、経皮）と開腹生検があります。開腹生検は、より多くの組織を採取できるため、より有用な情報が得られると考えられており、より頻繁に実施されています。組織学的データは以下のように分類されます。

• 正常精子形成 - 精細管内に精子形成細胞の完全なセットが存在すること。
• 低精子形成症 - 精細管内に不完全な生殖細胞群が存在する状態。
• 無精子形成 - 精細管内に生殖細胞が存在しない状態。

場合によっては、治療戦略の選択や卵細胞質内精子注入法の使用について最終決定を下すために、血中ホルモン濃度が不十分で性腺機能低下症であっても精巣生検が行われることに注意する必要があります。

男性不妊症の機器診断：

• 骨盤内臓器の超音波検査
• 甲状腺超音波検査;
• 陰嚢器官のサーモグラフィー（遠隔または接触）
• X線検査（頭蓋骨検査、腎臓静脈造影、CT）
• 精巣生検。

免疫学的男性不妊症

現在、さまざまな集団における免疫学的不妊症の頻度は 5 ～ 10 % であることがわかっており、精子受精の過程および初期胚発生の免疫障害は配偶子、特に精子に対する特異的抗体の存在に関連しています。

自己免疫、同種免疫、同種免疫による体内の免疫調節の変化は、抗精子抗体（Gクラス、Aクラス、Mクラスの免疫グロブリン）の形成につながります。抗精子抗体は、性交渉相手の一方、または双方に存在する可能性があり、血清、生殖器系の様々な分泌物（頸管粘液、射精液など）中に存在します。抗精子抗体には、精子固定抗体、精子凝集抗体、精子溶解抗体が区別されます。男性と女性で抗精子抗体が出現する理由はいくつかあります。男性の生殖器系では、精子は体自身の組織に対する免疫寛容が形成された後に出現します。そのため、精巣には尿細管基底膜とセルトリ細胞のレベルで形成される血液精巣関門があり、精子と免疫担当細胞との相互作用を防いでいます。この関門を破壊する様々な要因が免疫反応を引き起こします。これらには、精巣および副性腺の炎症性疾患（精巣炎、精巣上体炎、前立腺炎、膀胱炎）、外傷および外科的介入（ヘルニア切開術、精管固定術、精管切除術）、性器の血行障害（静脈瘤）、陰嚢臓器の高温および低温への曝露、解剖学的変化（精管閉塞、精管無形成症、鼠径ヘルニア）が含まれます。配偶者の一方または両方が抗精子抗体を持っている場合でも、妊娠の可能性を否定できないことに留意する必要があります。

男性不妊症の免疫診断には以下の方法があります。

一般的な免疫の研究

• 実験室診断方法。
  • 免疫状態の判定。
  • 男女の血清中の抗精子抗体の測定

局所免疫の研究

• 実験室診断方法。
  • 微小精子凝集反応。
  • マクロ精子凝集反応。
  • 精子の固定化。
  • 間接蛍光。
  • フローサイトメトリー：抗精子抗体の評価および先体反応の評価。
• 生物学的方法。精子の適合性と浸透能を検査します。
  • シュヴァルスキー・グナー試験（性交後試験）。検査した頸管粘液中の精子の運動性を調べます。
  • クレマーテスト。毛細血管における精子の浸透能力の測定。
  • クルズロック・ミラー試験。精子の頸管粘液への浸透能力を評価します。
  • Buvo-Palmer試験。ドナー精子と子宮頸管粘液を用いた交差浸透試験。
  • MARテスト。
  • ゴールデンハムスター卵子の透明帯における精子の脳室侵入試験。膜のないハムスター卵母細胞の膜への精子の結合能力は、先体反応と侵入能力によって特徴付けられると考えられています。
  • ハムゾナ分析は先体反応を評価する方法の 1 つです。
  • 卵母細胞の体外受精。ドナー精子と成熟卵子を用いた交配受精試験。
• 月経周期に応じた膣粘液の生化学の研究（pH、グルコース含有量、各種イオンなどの測定）